MHz)或13C-NMR(100MHz)(Bruker;化學位移S是相對所用溶劑而以ppm表示； 多重性：s=單峰、d=雙峰、t=三重峰；p=五重峰、hex=六重峰、hept=七重峰、m=多 重峰、br.=寬，偶合常數(shù)是以Hz表示）；LC_MS(配有Agilent1200BinaryPump及DAD的 AgilentMS偵測器G1956B)。
[0156] LC-MS法的參數(shù)：
[0157] 注射體積:： 2 pL 柱： Kinetex Cl8, 2/6 fxm, 2.1 x SO mm 枉流率： 1 mL/mi in 洗脫劑：洗脫劑A:水+ Q:，M% TFA 洗脫劑 B: MeCN + 0.012% TFA梯度： 2.0 min 95% B 2.8 min 95% B 3.0 min 5% B 溫度.： 40 B 偵測器波長 ：210 nm
[0158] 制備A:N-(5-(4-溴苯基）-6-氯嘧啶-4-基）丙-1-磺酰二胺：
[0159] A.i?丙-1-磺醯二胺：
[0160] 歷時30min將氯磺酰異氰酸酯（12. 3mL;0? 14mol;1.Oeq.)緩慢地添加至含于 DCM(130mL)的苯甲醇冷（_35°C)溶液（14. 7mL;0? 14mol;1.Oeq.)中。在-50°C緩慢地滴 加含于DCM(35mL)的正丙胺（14mL，0. 17mol;1. 2eq.)及三乙胺（29. 5mL;0? 21mol;1. 5eq.) 溶液。歷時2h將混合物升溫至20°C。利用水，接著通過33%HC1水溶液及水洗滌。將混合 物升溫至30°C及將層分離。利用Et3N(20mL;0. 14mol;leq.)及水（50mL)的混合物洗滌有 機相從而pH>5。添加THF(85mL)，然后添加10%Pd/C(lg)。在6巴氫氣壓下，在25°C氫化 反應混合物6h。在硅藻土上過濾。除去揮發(fā)物。添加DMS0(120mL)。如此獲得的丙-1-磺 酰二胺（100%理論產(chǎn)率）含于DMS0中的溶液可原樣用于下一步中。
[0161] A.ii.N-(5-(4-溴苯基）-6_氯嘧啶-4-基）丙-1-磺酰二胺：
[0162] 將tBu0K(16. 0g;0? 14mol;leq.)添加至以上制備的中間物A.i含于DMS0的冷 (5°C)溶液。將所得懸浮液加熱至20°C且攪拌30min。分批加入5-(4_溴苯基）-4, 6-二 氯嘧啶（10. 7g;0? 035mol;0? 25eq.)及歷時lh將混合物加熱至50°C。添加水。利用33% HC1水溶液將溶液的pH調(diào)節(jié)至4-5。將懸浮液冷卻至0°C且攪拌30min。過濾，利用水及 MeOH的溶液沖洗及減壓干燥以產(chǎn)生呈白色固體的標題化合物（12. 6g，相對于5-(4_溴苯 基）-4, 6-二氯嘧啶為89%的產(chǎn)率）。
[0163] 制備B:N-[5-(4-溴苯基）-6-[2-[(5_溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶 基]-N' -丙基磺酰二胺（馬西替坦）：
[0164] 將N-(5-(4-溴苯基）-6-(2-羥基乙氧基）嘧啶-4-基）丙-1-磺酰二胺（200g; 0? 46mol;參見實例2或3)及5-溴-2-氯嘧啶（117g;0? 60mol;1. 3eq)溶于甲苯（3L)及 DMF(400mL)中。將反應混合物升溫至50°C及減壓蒸餾甲苯（approx. 400mL)。將混合物冷卻 至〇°C及分批加入tBu0K(156g，3eq，1. 38mol)。在20°C攪拌lh。添加水（1L)及利用33% HC1水溶液將溶液的pH調(diào)節(jié)至3-5。將混合物加熱至50°C及將層分離。在50°C利用活性 炭處理有機相及在硅藻土上過濾。利用甲苯?jīng)_洗濾餅。在50°C，將水（1L)添加至有機層。 將層分離。減壓濃縮有機層至1L的總體積且冷卻至0°C。過濾獲得的固體。利用甲苯及 MeOH沖洗。將粗物質(zhì)懸浮于EA(1L)中及加熱至50°C。蒸餾300mLEA及添加Me0H(400mL)。 將懸浮液冷卻至〇°C。濾出固體，利用MeOH沖洗及減壓干燥以提供呈白色固體的標題化合 物（225g;83%產(chǎn)率）。
[0165] 實例1 :N-(5-(4-溴苯基）-6-(2-(第三丁氧基）乙氧基）嘧啶-4-基）丙-1-磺 酰二胺：
[0166] 變式 1:
[0167] 將 2-(第三丁氧基）乙醇（38. 9mL，296mol，6.Oeq.)及粉末NaOH(7. 9g，197mmol， 4.Oeq.)添加至N-(5-(4-溴苯基）-6-氯嘧啶-4-基）丙-1-磺酰二胺（20g，1.Oeq.;參見 制備A)含于甲苯（200mL)的懸浮液中。歷時5h將混合物加熱至回流。冷卻至rt及添加 水（200mL)。在添加25%HC1水溶液以達到pH2-4之后，將有機層分離，利用水（200mL) 洗滌兩次及濃縮至干。獲得呈棕色油的預料的粗產(chǎn)物，其經(jīng)靜置隔夜固化（20. 6g;86%產(chǎn) 率；純度：85%a/aLC)。該物質(zhì)原樣使用而無需進一步純化。藉由從iPrOAc/Hept再結(jié)晶 制備分析上純的樣本。
[0168] 'H-NMRCde-DMSO) 8：9. 82 (s, 1H)；8. 48 (s, 1H)；7.62 (d,J= 8. 4Hz, 2H)；7.24 (d,J =8. 4Hz,3H)；4. 33-4. 30(m, 2H)；3. 51-3. 48 (m, 2H)；2. 82-2.77(m, 2H)；1.42(hept,J= 7.4Hz, 2H) ; 1. 03 (s, 9H) ;0? 80 (t,J=7.4Hz, 3H)。
[0169] LC-MS:tR= 1. 77min; [M+l] += 487 及 489。
[0170] 變式 2:
[0171] 將N-(5-(4-溴苯基）-6-氯嘧啶-4-基）丙-1-磺酰二胺（1000g，2.30mol;參見 制備厶）及粉末恥011(3948,9.9111〇1，4.069.)裝入301811(*1反應器中。添加甲苯（101)。 在20°C攪拌所得懸浮液5min。滴加2-(第三丁氧基）乙醇（1.95L，14. 8mol，6.Oeq.)。在 完成添加之后，歷時16h將反應混合物加熱至85°C。將混合物冷卻至20°C。添加水（10L)， 然后添加25%aq.HC1 (1. 5L，12. 3mol，5eq.)。將層分離。利用水（10L)洗滌有機相。重復 該操作兩次。在減壓（50°C，100毫巴）下濃縮該有機相至干以提供呈粗棕色油的預料的產(chǎn) 物，其經(jīng)靜置隔夜固化（l〇38g;86%產(chǎn)率；純度（LC-MS) :90%a/a)。該物質(zhì)原樣用于下一 步中而無需進一步純化。該產(chǎn)物具有等于針對變式1的產(chǎn)物所獲得的那些NMR資料。
[0172] 變式 3:
[0173] 將N-(5-(4-溴苯基）-6_氯嘧啶-4-基）丙-1-磺酰二胺（35g，86mmol;參見制 備八）及1((^811(38.78,0.35111〇1，4.069.)裝入圓底燒瓶中。添加甲苯（3501^)。在20°(：攪 拌所得懸浮液5min。滴加2-(第三丁氧基）乙醇（34. 0mL，0. 26mol，3.Oeq.)。在完成添加 之后，歷時2h將反應混合物加熱至85°C。將混合物冷卻至20°C。添加水（0. 5L)，然后添 加10%檸檬酸水溶液（0. 5L)。將層分離。利用鹽水洗滌有機相3次（每次0. 5L)及濃縮 至干以提供呈棕色油的預料的粗產(chǎn)物（37. 8g，90%產(chǎn)率）。
[0174] 該產(chǎn)物具有等于針對變式1的產(chǎn)物所獲得的那些NMR資料。
[0175] 實例2 :N_ (5-(4-溴苯基）-6-(2-羥基乙氧基）嘧啶-4-基）丙-1-磺酰二胺：
[0176] 變式 1:
[0177] 將實例1的粗化合物（100g;0? 20mol;根據(jù)實例1、變式2獲得）含于DCM(IL)的 溶液冷卻至〇°C。滴加TiCl4含于DCM的1M溶液（309mL;309mmol;1. 5eq.)。在完成添加 之后，在20°C攪拌反應混合物15h。添加水（1L)。將層分離。將有機層濃縮至約500mL。 添加水（400mL)及藉由蒸餾除去余量的DCM。添加Me0H(200mL)及激烈地攪拌所得懸浮液 lh。濾出固體及利用冷水及冷甲醇沖洗。將其在真空下干燥以提供呈灰棕色固體的標題化 合物（86g;97%產(chǎn)率）。
[0178] 該產(chǎn)物具有等于Bolli等人，J.Med.Chem. (2012)，55, 7849-7861中所記錄的那些 NMR數(shù)據(jù)。
[0179] LC-MS:tR= 1. 46min; [M+1] += 431 及 433。
[0180] 變式 2:
[0181] 將實例1的粗化合物（2g，4.lmmol;根據(jù)實例1、變式1獲得）含于甲苯（20mL)的 溶液冷卻至〇°C。滴加TiCl4含于甲苯的1M溶液（6. 15mL，6. 15mmol，1. 5eq.)。在完成添加 之后，在20°C攪拌反應混合物15h。此時，滴加TiCl4含于甲苯的1M溶液（1.OmL，1.Ommol， 0.25eq.)。4h之后，添加水。激烈地攪拌所得懸浮液4h。濾出及利用iPrOH沖洗以提供呈 白色固體的標題化合物（1. 5g;85%產(chǎn)率）。
[0182] 該產(chǎn)物具有等于Bolli等人，J.Med.Chem. (2012)，55, 7849-7861中所記錄的那些 NMR數(shù)據(jù)。
[0183] 實例3 :N-(5-(4-溴苯基）-6_(2-羥基乙氧基）嘧啶-4-基）丙-1-磺酰二胺（一 鍋式制備）：
[0184] 將N-(5-(4-溴苯基）-6_氯嘧啶-4-基）丙-1-磺酰二胺（100g;0.246mol;參見 制備六）及1((^811(11(^;0.99111〇1;4.〇69.)裝入21反應器中。添加甲苯（11)。在20°(：攪 拌所得懸浮液5min。滴加2-(第三丁氧基）乙醇（97mL74mol;3.Oeq.)。在完成添加 之后，歷時2h將反應混合物加熱至85°C。在反應完成之后，將混合物冷卻至20°C。添加水 (0. 5L)，然后添加10%檸檬酸水溶液（0. 5L)。將層分離。利用鹽水洗滌有機相3次（每次 0.5L)及利用甲苯（1L)共沸干燥至約1L的體積。將反應混合物加熱至50°C。在激烈地攪 拌下滴加TiCl4含于甲苯的1M溶液（420mL，0. 42mol;1. 7eq.)。在完成添加之后，在35°C 攪拌其20h。添加水（0. 75L)及攪拌所得灰棕色懸浮液15h。將其過濾，利用甲苯（300mL) 沖洗及干燥以提供呈白色固體的標題化合物（91g;86%產(chǎn)率；純度（LC-MS) :100%a/a)。
[0185] 該產(chǎn)物具有等于Bolli等人，J.Med.Chem. (2012)，55, 7849-7861中所記錄的那些 NMR數(shù)據(jù)。
【主權(quán)項】
1. 一種式1-2的化合物或其鹽。2. -種制備如權(quán)利要求1中所述的式1-2的化合物的方法，所述方法包括式I-I的化 合物其中G1代表鹵素，或所述化合物的鹽，與2-(第三丁氧基）乙醇在堿存在下在25至 140°C的溫度下反應。3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中式I-I的所述化合物為G 1代表氯的化合物。4. 如權(quán)利要求2或3所述的方法，其中所述堿選自由NaOH、KOH及第三丁酸鉀組成的 群。5. 如權(quán)利要求2至4中任一項所述的方法，其在非質(zhì)子性溶劑或包括二氯甲烷、甲苯的 溶劑的混合物或二氯甲烷及甲苯的混合物中進行。6. -種如權(quán)利要求1中所述的式1-2的化合物在制備式1-3的化合物或其鹽的方法中的用途。7. -種制備式1-3的化合物或其鹽的方法，所述方法包括在非質(zhì)子性溶劑或非質(zhì)子性溶劑的混合物中如權(quán)利要求 1中所定義的式1-2的化合物或所述化合物的鹽與TiCl4反應。8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述非質(zhì)子性溶劑或非質(zhì)子性溶劑的混合物將包括 甲苯、二氯甲烷或甲苯及二氯甲烷的混合物。9. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中在甲苯中進行式1-2的所述化合物與TiCl 4的所述 反應。10. 如權(quán)利要求7至9中任一項所述的方法，其中在10至KKTC的溫度下進行式1-2 的所述化合物與TiCl4的所述反應。11. 如權(quán)利要求10所述的方法，其中在20至70°C的溫度下進行式1-2的所述化合物 與TiCl4的所述反應。12. -種制備式1-3的化合物或其鹽的方法，該方法包括： a) 式I-I的化合物其中G1代表鹵素，或所述化合物的鹽與2-(第三丁氧基）乙醇在堿存在下在25至 140°C的溫度下反應以獲得如權(quán)利要求1中所定義的式1-2的所述化合物或所述化合物的 鹽，以及 b) 在非質(zhì)子性溶劑或溶劑的混合物中步驟a)中獲得的化合物或鹽與TiCl4反應。13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中式I-I的所述化合物為G 1代表氯的化合物。14. 如權(quán)利要求12或13所述的方法，其中如權(quán)利要求12或13所述的方法中的步驟 a)和步驟b)中的反應均在甲苯中進行。15. 如權(quán)利要求12至14中任一項所述的方法，其中不分離在步驟a)之后獲得的產(chǎn)物 并且在相同的反應器中進行步驟a)和步驟b)。
【專利摘要】本發(fā)明關(guān)于一種新穎的合成中間物，即式I-2的化合物或其鹽。該式I-2的化合物或其鹽可用于制備式I-3的化合物其為一種用于制備馬西替坦(macitentan)的重要的合成中間物。
【IPC分類】C07D239/47
【公開號】CN105073716
【申請?zhí)枴緾N201480018828
【發(fā)明人】斯蒂芬·阿貝勒, 雅克-亞麗克西斯·富內(nèi)爾, 伊凡·申德爾霍爾茲
【申請人】埃科特萊茵藥品有限公司
【公開日】2015年11月18日
【申請日】2014年3月26日
【公告號】CA2900911A1, WO2014155304A1