一種高度氧化的二萜化合物及其制備方法和醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及從構(gòu)樹的干燥根中分離得到的一種高度氧化的二 萜化合物及其制備方法和醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 構(gòu)樹Broussonetiapapyrifera(L. ) Vent.為?？茦?gòu)樹屬植物，分布于中國黃河、 長江和珠江流域，日本、越南、印度等國亦有分布，資源十分豐富。構(gòu)樹的根、葉、果實(shí)和樹皮 在中醫(yī)里皆有使用。構(gòu)樹皮能利尿消腫，祛風(fēng)濕，還可以用于治療神經(jīng)性皮炎及癬癥；樹液 可以利水解毒，治水腫癬疾和蛇、蟲、蜂、蝎、狗咬；構(gòu)樹葉具有清熱涼血、利濕和殺蟲作用， 可用于鼻衄，腸炎，痢疾。構(gòu)樹果實(shí)也是中東地區(qū)重要的民間藥材。
[0003] 構(gòu)樹在我國分布廣泛，是一種藥用價值很高的植物，其葉、樹皮、根皮和果實(shí)在臨 床均有實(shí)際應(yīng)用價值。構(gòu)樹的化學(xué)成分復(fù)雜，國內(nèi)外研究者主要關(guān)注的化學(xué)成分包括黃酮 類、木脂素類和萜類。其中萜類又以二萜研究較多。二萜廣泛分布于植物界，植物分泌的乳 汁、樹脂等均以二萜類衍生物為主，尤以松柏科植物最為普遍，是一類由4個異戊二烯單位 構(gòu)成、含20個碳原子的化合物類群。結(jié)構(gòu)顯示多樣性，主要類型有貝殼杉烷、克羅烷、松香 烷、烏頭烷等。許多二萜的含氧衍生物具有多方面的生物活性，如紫杉醇、穿心蓮內(nèi)酯、關(guān)附 甲素、雷公藤內(nèi)酯、甜菊苷等都具有較強(qiáng)的生物活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種從構(gòu)樹的干燥根中分離得到的一種高度氧化的二萜 化合物；
[0005] 本發(fā)明的另一目的在于提供該新化合物的制備方法；
[0006] 本發(fā)明的再一目的在于提供該化合物用于制備抗病毒藥物的醫(yī)藥用途。
[0007] 本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的：
[0008] 具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物（I )，
[0009]
[0010] 所述的化合物（I )的制備方法，包含以下操作步驟：(a)將構(gòu)樹的干燥根粉碎， 用80 %乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水飽和的 正丁醇萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步驟（a)中乙 酸乙酯萃取物用大孔樹脂除雜，依次用10%乙醇和75%乙醇洗脫，收集75%乙醇洗脫液， 減壓濃縮得75%乙醇洗脫物浸膏；（c)步驟（b)中75%乙醇洗脫浸膏用正相硅膠分離，依 次用體積比為85:1、45:1、20:1、10:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到5個組分；（d) 步驟（c)中組分3用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為25:1、20:1和10:1的二氯甲 烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分；(e)步驟（d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠 分離，用體積百分濃度為60 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集9-12個柱體積洗脫液，洗脫液 減壓濃縮得到純的化合物（I )。
[0011] 進(jìn)一步地，所述大孔樹脂為AB-8型大孔吸附樹脂。
[0012] 藥物組合物，其中含有治療有效量的所述的化合物（I )和藥學(xué)上可接受的載體。
[0013] 所述的化合物（I )在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用。
[0014] 所述的藥物組合物在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用。
[0015] 本發(fā)明化合物用作藥物時，可以直接使用，或者以藥物組合物的形式使用。
[0016] 該藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明化合物（I )，其余為藥物學(xué)上可接受的、 對人和動物無毒和惰性的可藥用載體和/或賦形劑。
[0017] 所述的可藥用載體或賦形劑是一種或多種選自固體、半固體和液體稀釋劑、填料 以及藥物制品輔劑。將本發(fā)明的藥物組合物以單位體重服用量的形式使用。本發(fā)明藥物可 通過口服或注射的形式施用于需要治療的患者。用于口服時，可將其制成片劑、緩釋片、控 釋片、膠囊、滴丸、微丸、混懸劑、乳劑、散劑或顆粒劑、口服液等；用于注射時，可制成滅菌的 水性或油性溶液、無菌粉針、脂質(zhì)體或乳劑等。
[0018] 說明書附圖
[0019] 圖1為化合物（I )結(jié)構(gòu)式；
[0020] 圖2為化合物（I )理論E⑶值與實(shí)驗(yàn)E⑶值比較；
[0021 ] 圖3為空白對照曲線及SAH水解酶活性測定結(jié)果；
[0022] 圖4為化合物（I )對SAH水解酶的抑制作用。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本發(fā)明保護(hù)范 圍。盡管參照較佳實(shí)施例對本發(fā)明作了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對 本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和范圍。
[0024] 實(shí)施例1 :化合物（I )分離制備及結(jié)構(gòu)確證
[0025] 藥材和試劑來源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷為分析純，購自上海 凌峰化學(xué)試劑有限公司，甲醇，分析純，購自江蘇漢邦化學(xué)試劑有限公司。構(gòu)樹的干燥根購 自安徽亳州中藥材市場，產(chǎn)地湖北。
[0026] 制備方法：（a)將構(gòu)樹的干燥根（8kg)粉碎，用80%乙醇熱回流提?。?5LX3次）， 合并提取液，濃縮至無醇味（6L)，依次用石油醚（6LX 3次）、乙酸乙酯（6LX 3次）和水飽和 的正丁醇（6LX3次）萃取，濃縮，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物（288g)和正丁 醇萃取物；(b)步驟（a)中乙酸乙酯萃取物用純凈水溶解至1.5L，醫(yī)用脫脂棉過濾，濾液用 AB-8型大孔樹脂（1.5kg)分離，依次用10%乙醇（12L)和75% (15L)乙醇洗脫，收集75% 乙醇洗脫液，減壓濃縮得75%乙醇洗脫物浸膏（126g) ; (c)步驟（b)中75%乙醇洗脫浸膏 用200-300目正相硅膠分離，依次用體積比為85:1 (10個柱體積）、45:1 (10個柱體積）、 20:1 (8個柱體積）、10:1 (9個柱體積）和1:1 (4個柱體積）的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得 到5個組分；（d)步驟（c)中組分3 (28g)用200-300目正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比 為25:1 (5個柱體積）、20:1 (8個柱體積）和10:1 (5個柱體積）的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫 得到3個組分；（e)步驟（d)中組分2 (Sg)用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠0DS-C18分離， 用體積百分濃度為60%的甲醇水溶液等度洗脫，收集9-12個柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃 縮得到純的化合物（I ) (22mg)。
[0027] 結(jié)構(gòu)確證：HR-ES頂S顯示[M+Na]+為m/z 383. 1512,結(jié)合核磁特征可得分子式 為 C2qH24O6,不飽和度為 9。核磁共振氫譜數(shù)據(jù) δ H(ppm，DMS0-d6, 500MHz) :H-1 (2. 11，m)， H-I (I. 86, dd，J = 15. 6, 7· 2)，H-2 (2· 40, m)，H-2 (2· 62, m)，H-3 (6· 95, br，s)，H-6 (4· 60， dd，J = 11. 4,7· 8)，Η-7(2· 30，dd，J = 12. 5,7· 8)，H-7(L 78, t，J = 12. 0)，Η-10(2· 00，m)， 00, dd，J = 13. 2,7. 8)，98, m)，H-12(5. 32, t，J = 8. 4)，H-14(6. 50, br， s)，H-15 (7. 37, br，s)，H-16 (7. 44, br，s)，H-17 (I. 18, s)，H-19 (I. 34, s)，H-20 (5. 49, s); 核磁共振碳譜數(shù)據(jù) S c (ppm，DMS0-d6,125Hz) : 19. 4 (CH2,1-C)，23. 8 (CH2, 2-C)，138. I (CH， 3-C)，132. 7 (C，4-C)，39. 5 (C，5-C)，84. 9 (CH，6-C)，42. I (CH2, 7-C)，72. 8 (C，8-C)，60. 3 (C， 9-C)，46. 2 (CH，10-C)，37. 8 (CH2,11-C)，74. 5 (CH，12-C)，128. 7 (C，13-C)，109. 5 (CH，14-C)， 143. 8 (CH，15-C)，140.1 (CH，16-C)，24. 4 (CH3, 17-C)，169. 5 (C，18-C)，30. 4 (CH3,19-C)， 100. 7(CH，20-C);碳原子標(biāo)記參見圖1。NMR譜數(shù)據(jù)表明該化合物含有一個三取代雙鍵 [5冊.