水，接著加入液體制造 在所有方面都符合注射要求的溶液。用于懸浮注射劑的凍干粉是供非胃腸道使用的液體制 劑，它含有懸浮在合適的流體介質中的固體，它在所有方面都符合注射劑要求，所以用于懸 浮液的藥劑通過凍干法制備。溶液注射劑涉及液體制劑，它含有一種或多種藥物，所述藥物 溶于適合注射的合適溶劑或相互混溶的溶劑的混合物中。溶液濃縮物注射劑涉及非胃腸道 給藥的無菌制劑，在加入合適的溶劑時得到在各方面都符合注射要求的溶液。懸浮液注射 劑涉及固體顆粒分散于液相中的液體制劑（適合于注射），其中顆粒是不溶的，油相分散于 整個水相，或者相反。懸浮脂質體注射劑是（適合于注射的）液體制劑，其中油相以形成脂 質體（通常含有磷脂將活性藥物包封在類脂雙層里或水性空間里的類脂雙層泡囊）的方式 分散于整個水相中。聲波處理的懸浮液注射劑是（適合注射的）液體制劑，它含有分散于 整個液相的固體顆粒，其中顆粒是不溶的。另外，產(chǎn)品可用聲波處理，同時將氣體吹入懸浮 液，使固體顆粒形成微球。
[0099] 非胃腸道載體體系包括一種或多種合適的賦形劑，如溶劑和助溶劑、增溶劑、濕潤 劑、懸浮劑、增稠劑、乳化劑、螯合劑、緩沖劑、PH調節(jié)劑、抗氧化劑、還原劑、抗微生物防腐 劑、增量劑、防護劑、張力調節(jié)劑和特殊的添加劑。
[0100] 本發(fā)明化合物，如該技術領域公知的標準協(xié)議顯示的那樣，預期可用作炎癥，特別 是動脈粥樣硬化斑塊的治療劑。因此，本發(fā)明的另一方面提供了對對象的動脈粥樣硬化斑 塊進行治療的方法，包括給對象給予有效劑量的本發(fā)明化合物，從而對對象的動脈粥樣硬 化斑塊進行治療。在治療動脈粥樣硬化斑塊時，合適的劑量水平（即，有效量）為每天約 0. 001mg/kg到約500mg/kg,優(yōu)選的是每天約lmg/kg?；衔锟擅刻旖o藥1到4次或以連 續(xù)給藥的方式給予。
[0101] 本發(fā)明化合物，如該技術領域公知的標準協(xié)議顯示的那樣，預期可作為阿爾茨海 默病的治療劑。因此，本發(fā)明另一方面提供了對對象阿爾茨海默病進行治療的方法，包括給 對象給予有效劑量的本發(fā)明化合物，從而對對象的阿爾茨海默病進行治療。在治療阿爾茨 海默病時，合適的劑量水平（即有效量）為每天約〇.〇〇lmg/kg到約500mg/kg，優(yōu)選的是每 天約lmg/kg?；衔锟擅刻旖o藥1到4次或以連續(xù)給藥的方式給予。
[0102] 下列實施例僅供闡述用，并非以任何方式用來限定本發(fā)明的范圍。實際上，除了本 文所顯示和描述的內容外，對于所屬技術領域的技術人員來說，對本發(fā)明的各種改進可從 前面的描述和下面的實施例中明顯看出，這些改進落在在本發(fā)明的范圍內。
[0103] III.實施例
[0104] 實施例1
[0105] 合成F-18標記的色甘酸
[0106] 放射氟化
[0107]
[0108] acetonitrile =乙腈，aq. HCl =鹽酸水溶液
[0109] 5, 5' -(2_ [18F]氣丙烷_1，3_二基）雙（氧基）雙（4_氧基-4H-色稀_2_駿酸）
[0110] 5ml的Wheaton反應瓶中裝有在ImL富含18O的水中的50mCi氟-18、穴狀化合物 (Kryptofix-2. 2. 2.) (6mg)和碳酸鉀（2mg)，將其在120°C下加熱，在氮氣的幫助下蒸發(fā)溶 劑。通過加入1毫升乙腈然后用氮氣流蒸發(fā)溶劑，在120°C下使K lsF/Krypt〇fiX絡合物干 燥三次。向管形瓶中加入1，3_雙[甲苯磺?；┭趸鵠-2-[(三氟甲基）磺?；鵠氧基丙 烷（4mg)在乙腈中的溶液，在80°C下氟化10分鐘。用二氯甲烷使所得的1，3-二甲苯磺酸 2_ [18F]氟丙酯溶液（90% rxn，radioTLC)通過硅膠S印Pak進入裝有K2CO3(IOmg)和5-羥 基-4-氧基-4H-色烯-2-羧酸乙酯（IOmg)的管形瓶中。除去溶劑后，加入N-甲基-2-吡 咯烷酮（NMP)，并將混合物在140°C下加熱20分鐘。一旦冷卻，加入IM NaOH(IOOuL)并將混 合物在80°C下加熱10分鐘?；旌衔镉肐M HCl(3mL)稀釋，并通過C-18S印Pak。用IM HCl 洗脫出極性物質，F(xiàn)-18色甘酸用20:80乙腈/PBS (ImL)洗脫出來。通過HPLC (Phenomenex Luna C18, 250x IOmm,梯度：0到40%乙腈在20mM磷酸鹽緩沖液中，pH 6. 5)純化F-18色 甘酸。蒸發(fā)溶劑，將活性物質（5mCi，20%E0B)溶于鹽水，過濾（0. 22yMilleX-GV)。在2 小時里完成合成，化學純度大于95%。
[0111] 實施例2
[0112] 前體的合成
[0113]
[0114] 2-乙酯基-5-羥基-γ-色酮
[0115] 將在醚（IOml)中的2, 6-二羥基苯乙酮（I. 0g，6. 6毫摩爾）和草酸乙酯 (0· 15g，6. 6毫摩爾）的混合物加到乙醇鈉（0· 4g Na, 20毫摩爾）在乙醇（15mL)中的溶 液內。使混合物在25°C下攪拌30分鐘，回流加熱1. 5小時，冷卻并過濾。析出的鈉鹽 用醚洗滌，并干燥。然后將其溶于水，用10% HCl酸化形成膠粘狀固體。使固體在含有 催化量的36 % HCL的乙醇（20mL)中回流1小時。將混合物倒入50mL水中，用二氯甲 烷（50mL)萃取兩次。合并萃取液并干燥。除去溶劑后，粗制品經(jīng)硅膠上的色譜層析（乙 酸乙酯/己烷20:80)得到0· 57g(40% )黃色產(chǎn)物；熔點146-148°C (文獻值148°C ); 1H NMR(CDCl3)，d 1. 42 (t，3H，J = 7. 14Hz，CH3)，4. 47 (q，2H，J = 7. 14Hz)，6. 82 (d，2H，J = 8. 24Hz, Aro-H)，7. 02 (d, 2H, J = 4. 0Hz，Aro-H)，7. 02 (s, IH,乙烯基-H)，7. 58 (t, IH, J = 8. 24Hz, Aro-H)，12. I (s, IH,苯酚-H)。
[0116]
[0117] pyridine =P 比啶
[0118] 丙三醇1，3-雙（4-甲基苯磺酸酯）
[0119] 在0-5°C下用對-甲苯磺酰氯（54. 6g，239毫摩爾）處理甘油（llg，120毫摩爾） 的二氯甲烷（80mL)溶液、DMAP(30mg)和吡啶（20mL)達30分鐘?；旌衔镌?5°C下攪拌16 小時，用水（IOOmL)稀釋，分層。二氯甲烷層用IN HCl洗滌，直至溶液呈酸性，然后干燥 (硫酸鈉）。除去溶劑后，粗制品經(jīng)硅膠上的色譜層析（甲醇/二氯甲烷〇: 100到5:95)，得 至Ij 14. 5g(30% )油；1H NMR(CDCl3)，δ 2. 5 (s，6H，CH3)，4. 25 (m，4H，CH2)，5. 09 (m，1H，CH)，7. 4 (d，4H，J = 8. 1Hz，Aro-H)，7· 78 (d，4H，J = 8. 4Hz，Aro-H)。
[0120]
[0121] 丙三醇1，3-雙（4-甲基苯磺酸酯）-2-三氟甲基磺酸酯
[0122] 將丙三醇1，3-雙（4-甲基苯磺酸酯）IOOmg (0· 25毫摩爾）在二氯甲烷（20mL)和 吡啶（ImL)中形成的混合物于0-5°C下用三氟甲磺酸酐（141mg，0· 50毫摩爾）處理。混合 物在0-5°C下攪拌1小時，然后溫熱到25°C，再攪拌4小時?；旌衔镉盟?0mL)稀釋，分 層。二氯甲烷層用IN HCl洗滌，直至洗滌的溶液成酸性，然后干燥（硫酸鈉）。除去溶劑 后，粗制品經(jīng)硅膠上的色譜層析（二氯甲烷）得到66mg(50% )固體；熔點145-147Γ NMR(CDCl3)，δ 2. 5 (s，6H，CH3)，4. 25 (d，4H，J = 4. 6Hz，CH2, 5. 09 (m，1H，CH)，7. 4 (d，4H，J = 8. 1Hz，Aro-H)，7. 78 (d，4H，J = 8. 4Hz，Aro-H) 〇
[0123]
[0124] 2-氟丙二醇3-雙（4-甲基苯磺酸酯）
[0125] 將丙三醇1，3-雙（4-甲基苯磺酸酯）（2. 7g，6. 78毫摩爾）在二氯甲烷 (20mL)中的溶液在0-5°C下用DAST(2.18g，13.6毫摩爾）處理。混合物在0-5°C下攪 拌30，然后溫熱到25并攪拌16小時。將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉溶液（30mL)并 分層。干燥（硫酸鈉）二氯甲烷層。除去溶劑后，粗制品經(jīng)硅膠上的色譜層析（二 氯甲烷）得到 〇· 82g(30 % )固體；熔點 99-102 °C !1H NMR(CDCl3), δ 2. 5(s, 6H, CH3 ),4. 15(dd, 4H, J = 12. 3, 4. 6Hz, CH2, 4. 8 (dq, 1H, J = 47, 4. 6, CHF), 7. 45 (d, 4H, J = 8. 1Hz, Aro-H)，7. 75 (d, 4H, J = 8. 4Hz, Aro-H) 〇
[0126] 實施例3
[0127] 合成標準
[0128] 5, 5' - (2-氣丙烷_1，3_二基）雙（氧基）雙（4-氧基-4H-色稀-2-駿酸）
[0129]
[0130] 1，3_雙（2_乙醜基_3_羥基苯氧基）_2_氣丙烷
[0131] 2-氟丙二醇3-雙（4-甲基苯磺酸酯）（1.0, 2. 5毫摩爾）、2, 6-二羥基苯乙酮 (0. 76g，5. 0毫摩爾）和碳酸鉀（0. 69g)在乙腈（40mL)中的混合物回流加熱16小時。過濾 混合物，蒸發(fā)濾液。粗制品經(jīng)硅膠上的色譜層析（乙腈/二氯甲烷5:95)得到0. 57g(40% ) 產(chǎn)物；熔點 162-165°C JH NMR(d6-DMS0)，δ 2. 5 (s, 6H, 2CH3)，4. 38 (m, 4H, 2CH2)，5. 22 (br d IH，J = 49Hz，CHF)，6· 45 (m，4H，4Ar〇-H)，7· 28 (t，2H，J = 4. 55Hz，2Ar〇-H)。
[0132]
[0133] 1，3_雙（2-駿基色酮-5-基氧基）-2-氣丙烷二乙酯
[0134] 將1，3_雙（2_乙醜基_3_羥基苯氧基）_2_氣丙烷（200mg, 0· 52暈摩爾）和草酸乙 酯（2mL)的混合物加到乙醇鈉（87mg Na)在乙醇（IOmL)和苯（IOmL)中的溶液里。將混合 物加熱回流16小時，冷卻并用醚（50mL)稀釋。過濾析出的鈉鹽，用醚洗滌并干燥。然后 溶于水，并用10% HCl酸化得到膠粘狀固體。固體在含有催化量的36% HCl的乙醇（20mL) 中回流1小時。將混合物倒入50mL水中，用二氯甲烷（50mL)洗滌兩次。合并萃取物并干 燥。除去溶劑后，粗制品經(jīng)硅膠上的色譜層析（乙腈/二氯甲烷10:90)得到0.12g(45%) 白色產(chǎn)物；熔點 166-170°c 5? NMR(CDCl3), d I. 42(t, 6H, J = 7. 14Hz, 2CH3), 4. 58(q, 4H，J =7. 14Hz 2CH2), 4. 65 (m, 4H, 2CH2), 5. 35 (dq, 1H, J = 46Hz, J = 4. 4HZ, CHF), 6. 90 (s, 2H, 乙烯基-H), 6. 95 (d, 2H, J = 8. 24Hz, 2Ar〇-H), 7. 13 (d, 2H, J = 8. 24Hz, 2Ar〇-H) 7. 6 (t, 2H, J =8. 242Ar〇-H)。
[0135]
[0136] 5, 5' - (2-氣丙烷-I, 3_二基）雙（氧基）雙（4-氧基-4H-色稀-2-駿酸）
[0137] 將1，3_雙（2-羧基色酮-5-基氧基）-2_氟丙烷二乙酯（100mg，0. 19毫摩爾）在甲 醇（20mL)和IM氫氧化鈉（2mL)中的懸浮液在80°C下加熱1小時。溶液用10% HCl酸化并除 去揮發(fā)物。向固體中加入甲醇/二氯甲烷（50:50)溶液，過濾混合物。蒸發(fā)得到76mg(85%) 產(chǎn)物；1H NMR(d6-DMSO)，δ 4. 65 (m, 4H, 2CH2)，5. 32 (br d, 1H, J = 46Hz, CHF)，6. 80 (s, 2H，2 乙烯基-Η)，7· 2 (d, 2H, J = 8. 24Hz, 2Ar〇-H