0054] 術(shù)語"雜環(huán)"包括含有至少一個環(huán)內(nèi)雜原子（如，0、S、N)的環(huán)烷基或環(huán)烯基的非 芳族環(huán)或環(huán)體系。
[0055] 除非特別指出，"亞烷基"和"亞烯基"是上述定義的"烷基〃"和"烯基"基團的二 價形式。當(dāng)"亞烷基"和"亞烯基"各自被取代時，本文使用術(shù)語"次烷基"和"次烯基"。例 如，芳基次烷基包括連接了芳基的亞烷基部分。
[0056] 術(shù)語"鹵代烷基"包括被一個或多個鹵原子取代的基團，包括全氟代基團。這對于 包括前綴是"鹵代的其它基團也是同樣的情況。合適的鹵代烷基的例子是二氟甲基、三 氟甲基等。"鹵素"是包括氯、氟和碘的元素。
[0057] 本文使用的術(shù)語"芳基"包括單環(huán)或多環(huán)芳族烴或環(huán)體系。芳基的例子包括苯基、 萘基、聯(lián)苯基、芴基和茚基。芳基可被取代或未取代。芳基基團包括芳族環(huán)輪烯類、稠合芳 基和雜芳基。芳基在本文中也稱為芳環(huán)。
[0058] 除非特別指出，術(shù)語"雜原子"指原子0、S或N。
[0059] 術(shù)語"雜芳基"包括含有至少一個環(huán)中雜原子（如，0、S、N)的芳環(huán)或環(huán)體系。在 某些實施方式中，術(shù)語"雜芳基"包括含有2到12個碳原子、1到3個環(huán)、1到4個雜原子且 0、S和/或N作為雜原子的環(huán)或環(huán)體系。合適的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉 基、異喹啉基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、吡咯基、四唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、 苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并噁唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹喔啉基、苯并噻唑 基、1，5_二氮雜萘基、異噁唑基、異噻唑基、嘌呤基、喹唑啉基、吡嗪基、1-氧化吡啶基、噠嗪 基、三嗪基、四嗪基、噁二唑基、噻二唑基等。
[0060] 術(shù)語"亞芳基"和"雜亞芳基"是上述定義的"芳基"和"雜芳基"的二價形式。當(dāng) "亞芳基"和"雜亞芳基"各自被取代時，使用術(shù)語"次芳基"和"雜次芳基"。例如，烷基次芳 基包括連接到烷基上的亞芳基部分。
[0061] 術(shù)語"稠合芳環(huán)"包括稠合的碳環(huán)芳環(huán)或碳環(huán)芳環(huán)體系。稠合芳環(huán)的例子包括苯 并、萘并、荷并（fluoreno)和諱并。
[0062] 術(shù)語"環(huán)輪烯"指完全與單環(huán)烴共輒的芳基基團。環(huán)輪烯的例子包括環(huán)丁二烯、苯 和環(huán)辛四烯。在芳基中存在的環(huán)輪烯典型地有一個或多個氫原子被其它原子如碳所取代。 [0063]當(dāng)一個基團在本文所述任何化學(xué)式或流程中存在的次數(shù)大于一次，不論是否明 示，每個基團（或取代基）都獨立地選擇。例如，對于式-C(O)NR 2，兩個R基團中的每個都 獨立地選擇。
[0064] 為了簡化對本申請所用術(shù)語的討論和引用，術(shù)語"基團"和"部分"用來區(qū)分允許 取代或可能被取代的化學(xué)物和在本發(fā)明的特定實施方式中不允許這樣取代或可能沒有這 樣被取代的化學(xué)物。因此，使用術(shù)語"基團"來描述化學(xué)取代基時，所描述的化學(xué)物質(zhì)包括 未取代的基團和在例如鏈中含非過氧化的〇、N、S、Si或F原子的基團，以及羰基或其它常 規(guī)取代基。而術(shù)語"部分"用來描述化學(xué)化合物或取代基，只有未取代的化學(xué)物質(zhì)被涵蓋其 中。例如，短語"烷基基團"不僅包括純開放鏈的飽和烴烷基取代基，如甲基、乙基、丙基、叔 丁基等，而且包括還帶有現(xiàn)有技術(shù)已知的取代基的烷基取代基，所述的取代基是如羥基、 烷氧基、烷基橫醜基、齒原子、氛基、硝基、氣基、駿基等。因此，"烷基基團"包括釀基團、鹵代 烷基、硝基烷基、駿烷基、羥基烷基、硫烷基等。另一方面，短語"烷基部分"僅限于包括純的 開放鏈的飽和烴基團取代基，如甲基、乙基、丙基、叔丁基等。
[0065] 本發(fā)明包括本文所述的化合物（包括中間體），它們以藥學(xué)上可接受的形式存在， 包括異構(gòu)體（如非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體）、互變體、鹽、溶劑化物、多晶形物、藥物前體 等。具體來說，若化合物是光學(xué)活性的，本發(fā)明具體包括化合物的每個對映異構(gòu)體以及對映 異構(gòu)體的外消旋混合物。應(yīng)當(dāng)明白，術(shù)語"化合物"包括這類形式中的任何或所有形式，不 論其明示與否（盡管有時會明確說到"鹽"）。
[0066] 本文使用的"藥學(xué)上可接受的"表示化合物或組合物或載體適合對對象施用，能得 到本文所述的治療效果，且在考慮到治療的必要性時，不會產(chǎn)生過分有害的副作用。
[0067] II.本發(fā)明
[0068] 本發(fā)明的特定方面涉及用于對炎癥位點，如對象的心、腦或頸動脈中的動脈粥樣 硬化斑塊進(jìn)行醫(yī)學(xué)成像的帶放射標(biāo)記的色甘酸類似物。另一方面，帶放射標(biāo)記或不帶標(biāo)記 形式的本發(fā)明化合物是各種疾病，包括如動脈粥樣硬化斑塊和阿爾茨海默病的治療劑。 [0069] 色甘酸二鈉有時稱為色甘酸，是抗炎藥物。色甘酸被認(rèn)為是肥大細(xì)胞的穩(wěn)定劑，能 明顯有效地預(yù)防肥大細(xì)胞釋放諸如血管活性和前致心律失?；瘜W(xué)組胺和細(xì)胞因子這樣的 介質(zhì)，從而穩(wěn)定了炎癥細(xì)胞。預(yù)防介質(zhì)釋放被認(rèn)為是間接阻斷鈣離子進(jìn)入敏化肥大細(xì)胞膜 的結(jié)果。色甘酸也顯示可抑制其它炎癥細(xì)胞，如中性白細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的運 動。本發(fā)明描述了色甘酸新的類似物和新的帶放射標(biāo)記類似物的制備和應(yīng)用，所述的色甘 酸類似物和帶放射標(biāo)記類似物可用作治療、成像的潛在試劑，并可作為跟蹤進(jìn)程、治療效果 和預(yù)防動脈粥樣硬化及β-淀粉狀蛋白斑塊形成的生物標(biāo)記物。在某些實施方式中，色甘 酸類似物用允許進(jìn)行PET和MRI成像的核素進(jìn)行放射標(biāo)記。本發(fā)明還提供了制備和使用所 述化合物的方法，用來定向和治療主動侵染及其它發(fā)炎過程，如動脈粥樣硬化或阿爾茨海 默病。
[0070] 可以理解，本發(fā)明化合物可用于數(shù)個目的。例如，本發(fā)明化合物是動物研究的潛在 工具；臨床醫(yī)生的診斷劑；生物研究的生物標(biāo)記物；治療動脈粥樣硬化或阿爾茨海默病的 一類有效的藥物；針對動脈粥樣硬化或阿爾茨海默病的MRI成像探測物（如，含有至少一 個為19F同位素的氟原子的化合物）；以及動脈粥樣硬化或阿爾茨海默病診斷的PET探測物 (如，含有至少一個為 19F同位素的氟原子或至少一個為13C同位素的碳原子的化合物）。 [0071 ] 色甘酸衍生物預(yù)期能有利地用于本發(fā)明的成像方法。本文使用的術(shù)語"色甘酸衍 生物"與"色甘酸類似物"可替換使用（不同寫法）。
[0072] 顯示出改善的成像質(zhì)量的色甘酸衍生物是優(yōu)選的。本發(fā)明的色甘酸衍生物一般包 括下式化合物：
[0073]
[0074] 或式⑴或（II)化合物的鹽或酯；
[0075] 其中X是0Η，C1-Cf^氧基，18F或 19F ;Y和Z獨立地選自C1-C6烷基、C「(：6烷氧基、 鹵素、未取代或C 1-C6取代的胺、1SF、19F或Η;η是1、2或3 ;對于結(jié)構(gòu)⑴來說，若η都是1， Y和Z都是Η，則X不是0Η。
[0076] 在特定的實施方案中，X是18F或19F,更優(yōu)選的是，Y和Z是氫。特別優(yōu)選的化合 物是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其鹽或其酯：
[0077]
[0078] 在另一個實施方案中，Y和Z中的至少一個是18F或19F,更優(yōu)選的是，X是0H。特 別優(yōu)選的化合物具有下式結(jié)構(gòu)：
[0079]
[0080] 或是其相應(yīng)的鹽或酯。
[0081] 在另外的實施方案中，該化合物缺少放射標(biāo)記，優(yōu)選的是，X是0Η，Υ和Z是氫，但 結(jié)構(gòu)式⑴中X是〇H，Y和Z是氫，η都不能是1的技術(shù)方案除外。
[0082] 本發(fā)明優(yōu)選的化合物，特別是用于成像目的的化合物，對對象的心、腦和/或頸動 脈中的動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)行定位。
[0083] 本發(fā)明化合物給予動物，包括人的優(yōu)選劑量范圍為約0. 001mg/kg到約500mg/kg。 特別是，對于PET和MRI成像，優(yōu)選的劑量范圍為約0. lmg/kg到約500mg/kg?；谶@些參 數(shù)，所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可進(jìn)行常規(guī)實驗，為特定應(yīng)用優(yōu)化劑量。
[0084] 缺少放射標(biāo)記的化合物當(dāng)然可用于本文述及并要求專利保護(hù)的治療方法。實施例 部分給出了合成例舉化合物的具體方法。一般來說，發(fā)明者使用新型合成放射氟化反應(yīng)來 得到本發(fā)明化合物。下列流程I和II是制備方法的優(yōu)選的實施方式。
[0085] 放射氟化反應(yīng)一流程I
[0086]
[0087]注：acetonitrile =乙腈 aq HCl =鹽酸水溶液
[0088] 芳族放射氟化反應(yīng)-流程II
[0089]
[0090] 注：aq. NaOH =氫氧化鈉水溶液
[0091] 在涉及用于治療疾病，包括如動脈粥樣硬化或阿爾茨海默病的制劑和藥物的一些 實施方式中，本發(fā)明化合物可以藥學(xué)上可接受的鹽的形式來提供。但是，其它鹽在制備本發(fā) 明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中是有用的。本發(fā)明化合物在藥學(xué)上可接受的合適的鹽包 括酸加成鹽，它可通過使本發(fā)明化合物溶液與藥學(xué)上可接受的酸溶液混合而形成，所述酸 是如鹽酸、硫酸、甲磺酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸 或磷酸。此外，當(dāng)本發(fā)明化合物帶有酸性部分時，其藥學(xué)上可接受的合適的鹽可包括堿金屬 鹽，如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽；以及與合適的有機配體形成的鹽，如季銨 鹽。
[0092] 本發(fā)明化合物還涵蓋所述化合物的酯，其中一個或多個酸性部分上的酸性氫被烷 基取代。
[0093] 當(dāng)本發(fā)明化合物具有至少一個手性中心時，它們會存在對映異構(gòu)體。當(dāng)本發(fā)明化 合物具有兩個或多個手性中心時，它們另外會存在非對映異構(gòu)體。應(yīng)當(dāng)明白，這類異構(gòu)體和 以任何比例存在的其混合物落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0094] 本發(fā)明也提供了藥物組合物，它包含一種或多種本發(fā)明化合物及藥學(xué)上可接受的 載體。優(yōu)選的是，這些組合物為供口服、非胃腸道、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥，或通過吸入或吹 入給藥的單位劑型，如片劑、丸劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、無菌非胃腸道溶液或懸浮液、計量的 氣溶膠或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注射器裝置或栓劑。也可預(yù)想將本發(fā)明化合物摻入 透皮貼劑以連續(xù)方式輸遞合適量的藥物。
[0095] 為了制備固體組合物，如片劑，將主要的活性組分與藥學(xué)上可接受的載體，如常規(guī) 制片用的組分，諸如玉米淀粉、乳糖、鹿糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或 樹膠，以及其它的藥用稀釋劑，如水，進(jìn)行混合，形成含有本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽的均勻混合物的固體預(yù)配制組合物。在說這些預(yù)配制組合物是均勻的時，這表示活性 組分均勻分散在組合物中，結(jié)果組合物可容易地再分成同等有效的單位劑型，如片劑、丸劑 和膠囊。該固體預(yù)配制組合物然后再分成上述類型的單位劑型，它們包含〇. 1到約500mg 的本發(fā)明活性組分。典型的單位劑型含有1到IOOmg,例如，1，2, 5, 10, 25, 50或IOOmg活 性組分。新組合物的片劑或丸劑可被包衣或混合，得到的劑型具有作用延長的優(yōu)點。例如， 片劑或丸劑可包括內(nèi)劑組分和外劑組分，后者是前者的外殼形式。兩個部分可通過在胃內(nèi) 抵制崩解的腸包衣分開，這允許內(nèi)組分完整地進(jìn)入十二指腸或延緩釋放。各種材料可用作 腸層或包衣，這類材料包括許多聚合酸以及聚合物與諸如蟲膠、十六烷醇和乙酸纖維素這 樣的材料的混合物。
[0096] 可供口服或注射的摻入了本發(fā)明新組合物的液體形式包括水溶液、合適的調(diào)味糖 漿、水或油懸浮液以及用諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油這樣的可食用油調(diào)味的乳 劑，以及酏劑和類似的藥物賦形劑。用于水懸浮液的合適的分散劑或懸浮劑包括合成和天 然膠，如黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮 或明膠。
[0097] 本發(fā)明化合物在配制成藥用可注射劑型時特別有用，它包括本文和權(quán)利要求所述 的化合物和可注射載體體系。本文所用的可注射和輸液劑型（即非胃腸道劑型）包括，但 不限于，可注射脂質(zhì)體或脂質(zhì)雙層泡囊，其具有包封活性藥物物質(zhì)的磷脂。注射劑包括供 非胃腸道使用的無菌制劑。
[0098] 美國藥典限定了五種不同類型的注射劑：乳劑、類脂、粉末、溶液和懸浮液。乳 劑注射劑包括供非胃腸道給藥的無菌、無熱原制劑。用于溶液注射的類脂復(fù)合物（lipid complex)和粉末是供再構(gòu)建成溶液進(jìn)行非胃腸道給藥的無菌制劑。用于懸浮液注射的粉 末是供再構(gòu)建成懸浮液進(jìn)行非胃腸道使用的無菌制劑。用于脂質(zhì)體懸浮液注射劑的凍干粉 末是一種供再構(gòu)建后進(jìn)行非胃腸道給藥的無菌凍干制劑，它以允許摻入脂質(zhì)體（如，類脂 雙層泡囊，它具有磷脂，用來將活性藥物包封在類脂雙層或水性空間里）的方式配制，從而 在再構(gòu)建時形成制劑。用于溶液注射劑的凍干粉是通過凍干法（"冰凍干燥"）來制備的用 于溶液的劑型，該方法涉及在極低壓力下從冷凍狀態(tài)的產(chǎn)品中除去