抗腫瘤化合物、其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切地說，是涉及一類具有抗腫瘤作用的化合物及 其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥目前已成為嚴(yán)重危害人類健康的一大頑癥。胃癌在我國各種惡性腫瘤中居首 位，胃癌發(fā)病有明顯的地域性差別，在我國的西北與東部沿海地區(qū)胃癌發(fā)病率比南方地區(qū) 明顯為高。好發(fā)年齡在50歲以上，男女發(fā)病率之比為2:1。有下列情況者應(yīng)行輔助化療： 病理類型惡性程度高；癌灶面積大于5厘米；多發(fā)癌灶；年齡低于40歲。進(jìn)展期胃癌根治術(shù) 后、姑息手術(shù)后、根治術(shù)后復(fù)發(fā)者需要化療。常用的胃癌化療給藥途徑有口服給藥、靜脈、腹 膜腔給藥、動(dòng)脈插管區(qū)域灌注給藥等。常用的口服化療藥有替加氟、優(yōu)福定、氟鐵龍等。常 用的靜脈化療藥有氟尿嘧啶、絲裂霉素、順鉑、阿霉、依托泊苷、甲酰四氫葉酸鈣等。近年來 紫杉醇、草酸鉑、拓?fù)涿敢种苿⑾Ａ_達(dá)等新的化療藥物用于胃癌，其他治療，包括放療、熱 療、免疫治療、中醫(yī)中藥治療等。胃癌的免疫治療包括非特異生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑如卡介苗、香 菇多糖等；細(xì)胞因子如白介素、干擾素等；以及過繼性免疫治療如淋巴細(xì)胞激活后殺傷細(xì) 胞（IAK)、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL)等的臨床應(yīng)用?？寡苄纬苫蚴茄芯枯^多的基因治療 方法，可能在胃癌的治療中發(fā)揮作用。
[0003] 肺癌是發(fā)病率和死亡率增長(zhǎng)最快，對(duì)人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。 近50年來許多國家都報(bào)道肺癌的發(fā)病率和死亡率均明顯增高，男性肺癌發(fā)病率和死亡率 均占所有惡性腫瘤的第一位，女性發(fā)病率占第二位，死亡率占第二位。肺癌的病因至今尚 不完全明確，大量資料表明，長(zhǎng)期大量吸煙與肺癌的發(fā)生有非常密切的關(guān)系。已有的研究證 明：長(zhǎng)期大量吸煙者患肺癌的概率是不吸煙者的10~20倍，開始吸煙的年齡越小，患肺癌 的幾率越高。此外，吸煙不僅直接影響本人的身體健康，還對(duì)周圍人群的健康產(chǎn)生不良影 響，導(dǎo)致被動(dòng)吸煙者肺癌患病率明顯增加。城市居民肺癌的發(fā)病率比農(nóng)村高，這可能與城市 大氣污染和煙塵中含有致癌物質(zhì)有關(guān)。因此應(yīng)該提倡不吸煙，并加強(qiáng)城市環(huán)境衛(wèi)生工作?；?療是肺癌的主要治療方法，90%以上的肺癌需要接受化療治療?；煂?duì)小細(xì)胞肺癌的療效 無論早期或晚期均較肯定，甚至有約1 %的早期小細(xì)胞肺癌通過化療治愈?；熞彩侵委煼?小細(xì)胞肺癌的主要手段，化療治療非小細(xì)胞肺癌的腫瘤緩解率為40 %~50%。化療一般不 能治愈非小細(xì)胞肺癌，只能延長(zhǎng)患者生存和改善生活質(zhì)量?；煼譃橹委熜曰熀洼o助性 化療?；熜韪鶕?jù)肺癌組織學(xué)類型不同選用不同的化療藥物和不同的化療方案?；煶?能殺死腫瘤細(xì)胞外，對(duì)人體正常細(xì)胞也有損害，因此化療需要在腫瘤?？漆t(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。 近年化療在肺癌中的作用已不再限于不能手術(shù)的晚期肺癌患者，而常作為全身治療列入肺 癌的綜合治療方案?；煏?huì)抑制骨髓造血系統(tǒng)，主要是白細(xì)胞和血小板的下降，可以應(yīng)用 粒細(xì)胞集落刺激因子和血小板刺激因子治療。
[0004] 化療方法雖較為快捷，但治愈率很低。同時(shí)臨床發(fā)現(xiàn)許多抗癌藥物存在明顯的對(duì) 正常機(jī)體的損傷和毒副作用，例如致突變和遺傳毒性。因此，尋找有效且具有較小機(jī)體損傷 和毒副作用的抗癌藥物已成為新藥研究的熱點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于，公開一類具有抗腫瘤作用的化合物其藥用鹽。
[0006] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，公開一類具有抗腫瘤作用的化合物及其藥用鹽的制備 方法。
[0007] 本發(fā)明的再一個(gè)目的在于，公開以一類具有抗腫瘤作用的其藥用鹽為主要活性成 分的藥物組合物。
[0008] 本發(fā)明還有一個(gè)目的在于，公開一類具有抗腫瘤作用的化合物及其藥用鹽作為抗 惡性腫瘤藥物方面的應(yīng)用，特別是在用于制備治療肺癌、胃癌藥物方面的用途。
[0009] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明目的，對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行詳細(xì)闡述。
[0010] 本發(fā)明具體涉及式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0011]
[0012] 其中：
[0013] X，Y*0，S，N;
[0014] Rl，R2同時(shí)或分別為：氫，C「C4烷基；
[0015] R3為：同時(shí)或分別被Q-C；烷基，鹵素取代的Ci-C4烷基，C^匕燒氧羰基，硝基， 苯基，三氟甲基，（；-(：4烷氧基單或二或三取代的呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻 吩 _3_基。
[0016] 優(yōu)選以下化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0017] 其中：
[0018] X為S;
[0019] Y為N:
[0020] Rl，R2同時(shí)或分別為：氫，甲基，乙基；
[0021] R3為：同時(shí)或分別被甲基，氯，溴，硝基，三氟甲基，甲氧羰基呋喃-2-基、呋 喃_3_基、嚷吩_2 -基、嚷吩基。
[0022] 更優(yōu)選以下化合物其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0023] 1-1.
[0024]
[0033] I -6.
[0034]
[0035] 式I化合物藥學(xué)上可接受的鹽指：化合物與無機(jī)酸、有機(jī)酸成鹽。其中優(yōu)選：鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺 酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、?；?酸鹽、葡萄糖酸鹽、氨基酸鹽。
[0036] 式I化合物的制備路線如下：
[0037]
[0038] X、Y、R1、R2、R3定義如前所述。
[0039] 化合物（2)，在非質(zhì)子溶劑中，與化合物（3)在堿性縛酸劑的催化下，-10~30°C 反應(yīng)制得，
[0040] 化合物（2)和取代噻吩磺酰氯（3)類化合物可購買得到。
[0041] 非質(zhì)子溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈等。
[0042] 堿性縛酸劑為二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或叔丁醇鉀等。
[0043] 反應(yīng)制得各種化合物或?qū)⑺卯a(chǎn)物溶于DMF、DMS0中滴加無機(jī)酸、有機(jī)酸制成藥 學(xué)上可接受的鹽。
[0044] 具體是將各種化合物溶于DMF，DMS0中的一種，于冰水浴下滴加鹽酸乙醚至pH= 2, 制成鹽酸鹽；或?qū)⒏鞣N化合物溶于DMF或DMS0中的一種，加入等摩爾?；撬?，加熱攪拌得 其牛磺酸鹽；抑或?qū)⒏鞣N化合物溶于DMF或DMS0中的一種，于冰水浴下滴加濃硫酸至pH= 3, 制成硫酸鹽等等。
[0045] 此類化合物對(duì)于治療人類惡性腫瘤是有效的。盡管本發(fā)明的化合物可以不經(jīng)任何 配制直接給藥，但所述的各種化合物優(yōu)選以藥物制劑的形式使用，給藥途徑可以是非腸道 途徑（如靜脈、肌肉給藥）及口服給藥。
[0046] 本發(fā)明化合物的藥物組合物制備如下：使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物 與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和 賦形劑結(jié)合制備成微粒或微球。固體劑型包括片劑、分散顆粒、膠囊、緩釋片、緩釋微丸等 等。固體載體可以是至少一種物質(zhì)，其可以充當(dāng)稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、 粘合劑、崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括磷酸鎂、硬脂酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、丙 二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明膠、纖維素類物質(zhì)例如甲基纖維素、微晶纖維素、低熔點(diǎn)石 蠟、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液體劑型包括溶劑、懸浮液例如注射劑、粉劑等等。
[0047] 藥物組合物以及單元?jiǎng)┬椭泻械幕钚猿煞荩ū景l(fā)明化合物）的量可以根據(jù)患 者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定地加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個(gè)較寬的范圍 內(nèi)調(diào)節(jié)，通常，活性化合物的量范圍為組合物的0.5%~90% (重量）。另一優(yōu)選的范圍為 0? 5% _70%〇
[0048] 本發(fā)明的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在體外對(duì)腫瘤有明顯的 抑制作用。
[0049] 體外的抗腫瘤作用
[0050] (1)實(shí)驗(yàn)方法：
[0051] 采用經(jīng)典的細(xì)胞毒活性體外檢測(cè)法MTT法，檢測(cè)發(fā)明化合物對(duì)體外培養(yǎng)的人腫瘤 細(xì)胞的細(xì)胞增殖毒性。
[0052] ⑵實(shí)驗(yàn)材料：
[0053] 實(shí)驗(yàn)樣品：式I化合物由發(fā)明人自制提供。實(shí)驗(yàn)時(shí)樣品以DMS0助溶，無血清DMEM 培養(yǎng)基稀釋到所需濃度，部分樣品溶液呈懸浮狀。
[0054] 主要試劑：MTT，Amresco公司分裝，批號(hào)：04M0904;完全DMEM培養(yǎng)基，Gibco公司 產(chǎn)品，批號(hào)：1290007 ;小牛血清，蘭州民海生物，批號(hào)：20060509 ;胰蛋白酶，Amresco公司分 裝，批號(hào)：016B0604 ;氟尿嘧啶注射液，0. 25g/10ml(支），批號(hào)：0512022,天津金耀氨基酸有 限公司。
[0055] 實(shí)驗(yàn)儀器：超凈工作臺(tái)，蘇州凈化設(shè)備廠；0)2培養(yǎng)箱，Thermo公司，型號(hào)：HERA Celll50;倒置顯微鏡，CarlZeiss公司，型號(hào)：Axiovert200;酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀，TECAN公 司，型號(hào)：Sunrise;離心機(jī)，Kerdro