基）-5-(4-硝基苯基）喔吩-2-基]氨基甲酸己醋或其鹽進行環(huán)化反應(yīng)， 使所獲得的1-化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基化 嗦-3-基）-6- (4-硝基苯基）喔吩并巧，3-d]嚼巧-2, 4 (1H，3H)-二麗或其鹽進行還原反 應(yīng)，和 使所獲得的6- (4-氨基苯基）-1-化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲基-3- (6-甲氧基 化嗦-3-基）喔吩并巧，3-d]嚼巧-2, 4 (1H，3H)-二麗或其鹽、1，1'-撰基二咪哇或其鹽W 及甲氧基胺或其鹽進行反應(yīng)；
[引式（I)所代表的化合物或其鹽（在本說明書中，還稱為化合物（I)):
【主權(quán)項】
1. 制備1-{4-[1-(2,6_二氟芐基）-5_二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基噠 嗪-3-基）_2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氫噻吩并[2, 3-d]嘧啶-6-基]苯基} -3-甲氧基脲 或其鹽的方法，所述方法包括：將6- (4-氨基苯基）-1- (2, 6-二氟芐基）-5-二甲基氨基甲 基-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2, 4 (1H，3H)-二酮或其鹽、1，1'-羰基 二咪唑或其鹽和甲氧基胺或其鹽反應(yīng)。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中，相對于6-(4-氨基苯基）-1_(2, 6-二氟芐基）-5-二甲 基氨基甲基-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2, 4 (1H，3H)_二酮或其鹽， 1，1' _羰基二咪唑或其鹽的使用量為1. 6至2. 5當(dāng)量，相對于1，1' -羰基二咪唑或其鹽，甲 氧基胺或其鹽的使用量為1. 〇至1. 5當(dāng)量。
3. 制備1-{4-[1-(2,6_二氟芐基）-5_二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基噠 嗪-3-基）_2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氫噻吩并[2, 3-d]嘧啶-6-基]苯基} -3-甲氧基脲 或其鹽的晶體的方法，所述方法包括：使用烷基醇和一種選自二甲亞砜、二甲基甲酰胺和二 甲基乙酰胺中的溶劑，將1- {4-[1- (2, 6-二氟芐基）-5-二甲基氨基甲基-3- (6-甲氧基噠 嗪-3-基）_2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氫噻吩并[2, 3-d]嘧啶-6-基]苯基} -3-甲氧基脲 或其鹽的四氫呋喃溶劑化物的晶體進行重結(jié)晶。
4. 制備（2, 6-二氟芐基）-[4_二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基氨基甲 ?；?5_(4_硝基苯基）噻吩-2-基]氨基甲酸乙酯或其鹽的方法，所述方法包括：在 丙基膦酸酐和堿的存在下，將2-[ (2, 6-二氟芐基）乙氧基羰基氨基]-4-二甲基氨基甲 基-5-(4-硝基苯基）噻吩-3-羧酸或其鹽與3-氨基-6-甲氧基噠嗪或其鹽反應(yīng)。
5. 制備1-{4-[1-(2,6_二氟芐基）-5_二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基噠 嗪-3-基）_2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氫噻吩并[2, 3-d]嘧啶-6-基]苯基} -3-甲氧基脲 或其鹽的方法，所述方法包括： 在丙基膦酸酐和堿的存在下，將2-[(2, 6-二氟芐基）乙氧基羰基氨基]-4-二甲基氨 基甲基-5-(4-硝基苯基）噻吩-3-羧酸或其鹽與3-氨基-6-甲氧基噠嗪或其鹽反應(yīng)， 使所獲得的（2, 6-二氟芐基）-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基氨基甲 ?；?5_(4_硝基苯基）噻吩-2-基]氨基甲酸乙酯或其鹽進行環(huán)化反應(yīng)， 使所獲得的1_(2,6_二氟芐基）-5_二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基噠 嗪-3-基）-6- (4-硝基苯基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2, 4 (1H，3H)-二酮或其鹽進行還原反 應(yīng)，和 使所獲得的6- (4-氨基苯基）-1- (2, 6-二氟芐基）-5-二甲基氨基甲基-3- (6-甲氧基 噠嗪-3-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2, 4 (1H，3H)-二酮或其鹽、1，1'-羰基二咪唑或其鹽以 及甲氧基胺或其鹽進行反應(yīng)。 6?制備4-溴甲基_2_[(2, 6-二氟芐基）乙氧基撰基氨基]_5_(4-硝基苯基）噻 吩-3-甲酸乙酯或其鹽的方法，所述方法包括：在2, 2' -偶氮二（2, 4-二甲基戊腈）和三 氟甲基苯的存在下，將2-[ (2, 6-二氟芐基）乙氧基撰基氨基]_4_甲基_5_ (4-硝基苯基） 噻吩-3-甲酸乙酯或其鹽與N-溴代琥珀酰亞胺反應(yīng)。
7.制備1-{4-[1-(2,6_二氟芐基）-5_二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基噠 嗪-3-基）_2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氫噻吩并[2, 3-d]嘧啶-6-基]苯基} -3-甲氧基脲 或其鹽的方法，所述方法包括： 在2,2'_偶氮二（2, 4-二甲基戊腈）和三氟甲基苯的存在下，2-[(2, 6-二氟芐基）乙 氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基）噻吩-3-甲酸乙酯或其鹽與N-溴代琥珀酰亞 胺反應(yīng)， 使所獲得的4-溴甲基_2_[(2, 6-二氟芐基）乙氧基撰基氨基]_5_ (4-硝基苯基）噻 吩-3-甲酸乙酯或其鹽與二甲胺或其鹽反應(yīng)， 使所獲得的2-[ (2, 6-二氟芐基）乙氧基撰基氨基]_4_二甲基氨基甲基_5_ (4-硝基 苯基）噻吩-3-甲酸乙酯水解， 在丙基膦酸酐和堿的存在下，使所獲得的2-[(2, 6-二氟芐基）乙氧基羰基氨 基]-4-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基苯基）噻吩-3-羧酸或其鹽與3-氨基-6-甲氧基噠 嗪或其鹽反應(yīng)， 使所獲得的（2, 6-二氟芐基）-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基氨基甲 酰基）-5_(4_硝基苯基）噻吩-2-基]氨基甲酸乙酯或其鹽進行環(huán)化反應(yīng)， 使所獲得的1_(2,6_二氟芐基）-5_二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基噠 嗪-3-基）-6- (4-硝基苯基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2, 4 (1H，3H)-二酮或其鹽進行還原反 應(yīng)，和 使所獲得的6- (4-氨基苯基）-1- (2, 6-二氟芐基）-5-二甲基氨基甲基-3- (6-甲氧基 噠嗪-3-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2, 4 (1H，3H)-二酮或其鹽、1，1'-羰基二咪唑或其鹽以 及甲氧基胺或其鹽進行反應(yīng)。
8. 式（I)所代表的化合物或其鹽：
其中，R1是羥基、Ch烷氧基或Ch烷氧基-噠嗪基氨基。
9. 式（II)所代表的化合物或其鹽：
其中，R2是硝基或氨基。
【專利摘要】本發(fā)明提供了高產(chǎn)率地制備高品質(zhì)的噻吩并吡啶衍生物或其鹽的方法，所述噻吩并吡啶衍生物或其鹽具有促性腺素釋放激素(GnRH)拮抗作用。本發(fā)明提供了制備噻吩并吡啶衍生物的方法，所述方法包括：將6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟芐基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其鹽、1,1'-羰基二咪唑或其鹽和甲氧基胺或其鹽進行反應(yīng)等等。
【IPC分類】C07D333-38, C07D495-04
【公開號】CN104703992
【申請?zhí)枴緾N201380051107
【發(fā)明人】福岡孝一郎, 三輪憲弘, 佐佐木毅, 小村文也
【申請人】武田藥品工業(yè)株式會社
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2013年9月27日
【公告號】CA2881132A1, EP2900675A2, US20150266891, WO2014051164A2, WO2014051164A3