物，其中彈頭是選自由以下組成的組 中：
其中X是鹵基或三氟甲磺酸酯基；且Ra、Rb及Re各自獨(dú)立地是Η、被取代或未被取代的 CV4烷基、被取代或未被取代的C η環(huán)烷基、或氰基。
33. 根據(jù)權(quán)利要求1至32其中任一項(xiàng)所述的化合物，其中彈頭指的J
34. -種化合物，所述化合物選自由以下化合物所組成的組中：
35. -種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載劑及根據(jù)權(quán)利要求1至34其中任一所 述的化合物。
36. 根據(jù)權(quán)利要求1至34其中任一項(xiàng)所述的化合物，其中當(dāng)在生物化學(xué)分析中量測時， 該化合物抑制FGFR-4活性比其抑制FGFR-I活性更有效。
37. -種抑制劑，其是FGFR-4的共價抑制劑。
38. 根據(jù)權(quán)利要求37所述的抑制劑，其中該抑制劑含有彈頭。
39. -種當(dāng)在生物化學(xué)分析中量測時，比其抑制FGFR-I活性更有效抑制FGFR-4活性的 化合物，其中該化合物的分子量小于1500道爾頓。
40. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物，其中當(dāng)在生物化學(xué)分析中量測時，該化合物抑制 FGFR-4活性比其抑制FGFR-I活性更有效至少10倍。
41. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物，其中當(dāng)在生物化學(xué)分析中量測時，該化合物抑制 FGFR-4活性比其抑制FGFR-I活性更有效至少50倍。
42. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物，其中當(dāng)在生物化學(xué)分析中量測時，該化合物抑制 FGFR-4活性比其抑制FGFR-I活性更有效至少100倍。
43. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物，其中當(dāng)在生物化學(xué)分析中量測時，該化合物抑制 FGFR-4活性比其抑制FGFR-I活性更有效至少200倍。
44. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物，其中當(dāng)在生物化學(xué)分析中量測時，該化合物抑制 FGFR-4活性比其抑制FGFR-I活性更有效至少500倍。
45. 根據(jù)權(quán)利要求39至44其中任一項(xiàng)所述的化合物，其中該化合物具有彈頭。
46. 根據(jù)權(quán)利要求45所述的化合物，其中該化合物能夠與FGFR-4形成共價鍵。
47. -種受抑制FGFR-4蛋白質(zhì)，其包含與FGFR-4的半胱胺酸殘基具有共價鍵的抑制 劑。
48. 根據(jù)權(quán)利要求47所述的受抑制蛋白質(zhì)，其中該共價鍵在該抑制劑上的彈頭部分的 一部分與FGFR-4的半胱胺酸殘基的一部分之間。
49. 根據(jù)權(quán)利要求48所述的受抑制蛋白質(zhì)，其中該彈頭指的是
50. 根據(jù)權(quán)利要求47至49其中任一項(xiàng)所述的受抑制蛋白質(zhì)，其中該抑制劑具有連接到 FGFR-4的半胱胺酸殘基552的共價鍵。
51. -種治療由FGFR-4介導(dǎo)的病狀的方法，其包含向個體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利 要求1至34或權(quán)利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物。
52. -種治療特征在于FGFR-4過度表現(xiàn)的病狀的方法，其包含向個體施用治療有效量 的根據(jù)權(quán)利要求1至34或權(quán)利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物。
53. -種治療特征在于FGF-19擴(kuò)增的病狀的方法，其包含向個體施用治療有效量的根 據(jù)權(quán)利要求1至34或權(quán)利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物。
54. -種治療肝細(xì)胞癌的方法，該方法包含向個體施用治療有效量的權(quán)利要求1至34 或權(quán)利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物。
55. -種治療乳癌的方法，該方法包含向個體施用治療有效量的權(quán)利要求1至34或權(quán) 利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物。
56. -種治療卵巢癌的方法，該方法包含向個體施用治療有效量的權(quán)利要求1至34或 權(quán)利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物。
57. -種治療肺癌的方法，該方法包含向個體施用治療有效量的權(quán)利要求1至34或權(quán) 利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物。
58. -種治療肝癌的方法，該方法包含向個體施用治療有效量的權(quán)利要求1至34或權(quán) 利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物。
59. -種治療肉瘤的方法，該方法包含向個體施用治療有效量的權(quán)利要求1至34或權(quán) 利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物。
60. -種治療高脂血癥的方法，該方法包含向個體施用治療有效量的權(quán)利要求1至34 或權(quán)利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物。
61. 根據(jù)權(quán)利要求1至34或權(quán)利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物，其應(yīng)用于治 療由FGFR-4介導(dǎo)的病狀的方法中。
62. 根據(jù)權(quán)利要求1至34或權(quán)利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物，其應(yīng)用于治 療特征在于FGFR-4過度表現(xiàn)的病狀的方法中。
63. 根據(jù)權(quán)利要求1至34或權(quán)利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物，其應(yīng)用于治 療特征在于FGF-19擴(kuò)增的病狀的方法中。
64. 根據(jù)權(quán)利要求1至34或權(quán)利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物，其應(yīng)用于治 療肝細(xì)胞癌的方法中。
65. 根據(jù)權(quán)利要求1至34或權(quán)利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物，其應(yīng)用于治 療乳癌的方法中。
66. 根據(jù)權(quán)利要求1至34或權(quán)利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物，其應(yīng)用于治 療卵巢癌的方法中。
67. -種根據(jù)權(quán)利要求1至34或權(quán)利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物，其應(yīng)用 于治療肺癌的方法中。
68. -種根據(jù)權(quán)利要求1至34或權(quán)利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物，其應(yīng)用 于治療肝癌的方法中。
69. -種根據(jù)權(quán)利要求1至34或權(quán)利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物，其應(yīng)用 于治療肉瘤的方法中。
70. -種根據(jù)權(quán)利要求1至34或權(quán)利要求36至46中任一項(xiàng)所述的化合物，其應(yīng)用于 治療高脂血癥的方法中。
71. -種根據(jù)權(quán)利要求1至34或權(quán)利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用 于治療由FGFR-4介導(dǎo)的病狀的藥物中的用途。
72. -種根據(jù)權(quán)利要求1至34或權(quán)利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用 于治療特征在于FGFR-4過度表現(xiàn)的病狀的藥物中的用途。
73. -種根據(jù)權(quán)利要求1至34或權(quán)利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用 于治療特征在于FGF-19擴(kuò)增的病狀的藥物中的用途。
74. -種根據(jù)權(quán)利要求1至34或權(quán)利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用 于治療肝細(xì)胞癌的藥物中的用途。
75. -種根據(jù)權(quán)利要求1至34或權(quán)利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用 于治療乳癌的藥物中的用途。
76. -種根據(jù)權(quán)利要求1至34或權(quán)利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用 于治療卵巢癌的藥物中的用途。
77. -種根據(jù)權(quán)利要求1至34或權(quán)利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用 于治療肺癌的藥物中的用途。
78. -種根據(jù)權(quán)利要求1至34或權(quán)利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用 于治療肉瘤的藥物中的用途。
79. -種根據(jù)權(quán)利要求1至34或權(quán)利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用 于治療肝癌的藥物中的用途。
80. -種根據(jù)權(quán)利要求1至34或權(quán)利要求36至46其中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用 于治療高脂血癥的藥物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明描述的是FGFR抑制劑、包含這些化合物的藥物組合物、以及使用這些化合物及組合物用于抑制酪氨酸激酶活性的方法。
【IPC分類】A61K31-505, C07D471-04, C07D487-04, C07D475-00, C07D239-42, A61K31-517, A61K31-519, A61K31-506, A61K31-437, A61P35-00, C07D239-84
【公開號】CN104540809
【申請?zhí)枴緾N201380042618
【發(fā)明人】小尼爾·比富爾科, 娜塔莎·布魯杰孟, 布賴恩·L·霍道什, 約瑟夫·L·基姆, 昌德拉塞卡·V·曼德拉, 史蒂文·M·翁勞斯基
【申請人】藍(lán)印藥品公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2013年7月11日
【公告號】CA2878412A1, EP2872491A2, US8802697, US9126951, US20140088100, US20140378481, US20150210694, WO2014011900A2, WO2014011900A3