本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種潘多拉唑中間體4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物的合成方法。

背景技術(shù)：

潘多拉唑近年在國(guó)際廣泛用于由幽門螺旋桿菌引起的胃腸道疾病，也是效果較好的一種質(zhì)子泵抑制劑類藥物，由德國(guó)bykgulden公司研發(fā)；2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽是合成種潘多拉唑二個(gè)中間體之一，4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物是合成2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽的重要中間體基；2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽的合成方法是以麥芽酚為起始原料，在堿性條件下先甲基化反應(yīng)，再經(jīng)氨化、氯化得4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶，再經(jīng)雙氧水氧化得到4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物，然后再通過(guò)甲醇鈉甲氧化、乙酸酐異構(gòu)化、再二次氯化成鹽得到產(chǎn)品2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽。可以看出，4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物是關(guān)鍵中間體，分子式如圖1所示，其合成具有重要的價(jià)值。

現(xiàn)有技術(shù)1(申請(qǐng)?zhí)枺?01110172014.8，名稱：一種2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備方法，公開(kāi)日：2012.1.4)具體公開(kāi)了以麥芽酚為原料，依次經(jīng)甲基化、氨化、氯代、氧化、甲氧基取代、羥甲基化和二次氯代反應(yīng)生成得2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽。氧化反應(yīng)中采用雙氧水與冰乙酸先反應(yīng)生成過(guò)氧乙酸，然后用強(qiáng)氧化性的過(guò)氧乙酸氧化4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶，蒸去乙酸，加堿中和，萃取分離。

現(xiàn)有技術(shù)2(2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備，劉德龍等，徐州師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2003,21(1))具體公開(kāi)了雙氧水與冰乙酸氧化得到4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶，反應(yīng)結(jié)束后，蒸去乙酸，中和，萃取分離。

現(xiàn)有技術(shù)3(2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備，李榮東，徐燕，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2000,31(10):475-476)具體公開(kāi)了氧化反應(yīng)中采用了雙氧水與冰乙酸氧化4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶，反應(yīng)結(jié)束后，蒸去乙酸，中和，萃取分離。

綜上所述，合成4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物的方法，如圖2所示，均采用雙氧水與冰乙酸先反應(yīng)生成過(guò)氧乙酸，然后用強(qiáng)氧化性的過(guò)氧乙酸氧化4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶制備得到。由于在制備過(guò)氧乙酸時(shí)反應(yīng)劇烈、易爆炸、難以控制，工業(yè)化操作困難，收率低；反應(yīng)產(chǎn)生的廢酸水含有過(guò)氧乙酸，污染嚴(yán)重，污水處理難度大，成為工業(yè)化生產(chǎn)的瓶頸，增加企業(yè)成本，從而影響潘多拉唑的工業(yè)化生產(chǎn)。

雖然現(xiàn)有技術(shù)4(申請(qǐng)?zhí)枺?00510122306.5，名稱：吡啶-n-氧化物的合成工藝，公開(kāi)日：2007.6.20)具體公開(kāi)了一種吡啶-n-氧化物的合成工藝：固體磷鎢酸同吡啶一起放入燒瓶中，用雙氧水氧化反應(yīng)后濾掉催化劑，濾液經(jīng)過(guò)減壓蒸餾得到吡啶-n-氧化物。催化劑為固體磷鎢酸，催化效果差，吡啶-n-氧化物的產(chǎn)率低。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種潘多拉唑中間體4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物的合成方法，反應(yīng)條件溫和，安全性高，收率高，操作方便，無(wú)廢酸排放，綠色環(huán)保，成本低廉，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是，一種潘多拉唑中間體4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物的合成方法，具體按照以下步驟進(jìn)行：

步驟1，將10～13重量份的磷鎢酸用中性水或者弱酸性水溶解制得質(zhì)量濃度20％～30％磷鎢酸溶液；

步驟2，稱取200～250重量份的4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶，在攪拌下緩慢加入步驟1配好的磷鎢酸溶液，攪拌至完全混勻，水浴加熱溫度升至85～90℃，滴加300～380重量份的雙氧水，雙氧水的滴加速率為50～65重量份/小時(shí)；然后在83～88℃下保溫5～10小時(shí)，得到反應(yīng)液；

步驟3，將反應(yīng)液冷卻至25～40℃后加稀堿溶液調(diào)節(jié)ph為7-9，然后以二氯甲烷萃取，水洗萃取液至中性，加無(wú)水na2so4干燥，減壓蒸去二氯甲烷，得到4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物。

本發(fā)明的特征還在于，進(jìn)一步的，所述步驟2中雙氧水的質(zhì)量濃度為35％。

進(jìn)一步的，所述步驟3中稀堿溶液為質(zhì)量濃度8％～15％的氫氧化鈉水溶液。

進(jìn)一步的，所述步驟3中減壓蒸去二氯甲烷的溫度為35～45℃、壓強(qiáng)為0.06～0.08mpa。

本發(fā)明的有益效果是：以4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶為原料，磷鎢酸溶液為催化劑，與雙氧水進(jìn)行氧化反應(yīng)，氧化反應(yīng)后用氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph為7-9，分解過(guò)量雙氧水，以二氯甲烷萃取4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物，水洗萃取液至中性，加無(wú)水na2so4干燥，減壓蒸去二氯甲烷，得到4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物；以磷鎢酸溶液為催化劑，增大了4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶、雙氧水與催化劑磷鎢酸的接觸面積，提高催化效果；同時(shí)，磷鎢酸溶液呈酸性抑制了雙氧水的水解反應(yīng)，提高雙氧水的氧化性能；水浴加熱溫度升至85～90℃之后滴加雙氧水，保證發(fā)生氧化反應(yīng)的合適溫度，有效提高了催化劑的催化性能及氧化反應(yīng)效果；在83～88℃下保溫反應(yīng)5～10小時(shí)，雙氧水分解緩慢，氧化速率遠(yuǎn)大于分解速率，在該時(shí)間進(jìn)一步提高雙氧水的氧化作用。本發(fā)明提供的制備方法提高了雙氧水的利用率，降低原料使用量，收率高，成本低廉；反應(yīng)溫和，安全性高，操作方便，無(wú)廢酸排放，綠色環(huán)保，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說(shuō)明

為了更清楚地說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對(duì)實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡(jiǎn)單地介紹，顯而易見(jiàn)地，下面描述中的附圖僅僅是本發(fā)明的一些實(shí)施例，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)講，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。

圖1是4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物的分子式。

圖2是目前合成4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物工藝流程圖。

圖3是本發(fā)明合成4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物工藝流圖。

圖4是4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物的紅外譜圖。

圖5是4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物的核磁譜圖。

圖6是實(shí)施例1制得產(chǎn)物的高效液相色譜圖。

圖7是實(shí)施例2制得產(chǎn)物的高效液相色譜圖。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例中，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例1，

本發(fā)明一種潘多拉唑中間體4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物的合成方法，如圖3所示，具體按照以下步驟進(jìn)行：

步驟1，將10重量份的磷鎢酸用中性水溶解制得質(zhì)量濃度為20％磷鎢酸溶液；

步驟2，稱取250重量份的4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶，在攪拌下緩慢加入步驟1配好的磷鎢酸溶液，攪拌至完全混勻，水浴加熱溫度升至90℃，滴加300重量份質(zhì)量濃度為35％的雙氧水，雙氧水的滴加速率為50重量份/小時(shí)；然后在83℃下保溫5小時(shí)，得到反應(yīng)液；

步驟3，將反應(yīng)液冷卻至25℃后加稀堿溶液(質(zhì)量濃度15％的氫氧化鈉水溶液)調(diào)節(jié)ph為7-9，然后以二氯甲烷萃取，水洗萃取液至中性，加無(wú)水na2so4干燥，在溫度35～45℃、壓強(qiáng)0.06～0.08mpa下減壓蒸去二氯甲烷，得到258.1重量份的4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物；產(chǎn)物的高效液相色譜圖，如圖6所示，產(chǎn)品出峰時(shí)間是3.743min，根據(jù)出峰時(shí)間可以定性驗(yàn)證產(chǎn)品；產(chǎn)物4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物的純度高，根據(jù)面積歸一法計(jì)算產(chǎn)物的產(chǎn)率為93.72％。

實(shí)施例2，

本發(fā)明一種潘多拉唑中間體4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物的合成方法，具體按照以下步驟進(jìn)行：

步驟1，將12重量份的磷鎢酸用弱酸性水溶解制得質(zhì)量濃度25％磷鎢酸溶液；

步驟2，稱取220重量份的4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶，在攪拌下緩慢加入步驟1配好的磷鎢酸溶液，攪拌至完全混勻，水浴加熱溫度升至87℃，滴加350重量份質(zhì)量濃度為35％的雙氧水，雙氧水的滴加速率為60重量份/小時(shí)；然后在85℃下保溫5小時(shí)，得到反應(yīng)液；

步驟3，將反應(yīng)液冷卻至30℃后加稀堿溶液(質(zhì)量濃度12％的氫氧化鈉水溶液)調(diào)節(jié)ph為7-9，然后以二氯甲烷萃取，水洗萃取液至中性，加無(wú)水na2so4干燥，在溫度35～45℃、壓強(qiáng)0.06～0.08mpa下減壓蒸去二氯甲烷，得到230.2重量份的得到4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物；產(chǎn)物的高效液相色譜圖，如圖7所示，產(chǎn)品出峰時(shí)間是3.740min，根據(jù)出峰時(shí)間可以定性驗(yàn)證產(chǎn)品；產(chǎn)物4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物的純度高，根據(jù)面積歸一法計(jì)算產(chǎn)物的產(chǎn)率為95％。

實(shí)施例3，

本發(fā)明一種潘多拉唑中間體4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物的合成方法，具體按照以下步驟進(jìn)行：

步驟1，將13重量份的磷鎢酸用弱酸性水溶解制得質(zhì)量濃度30％磷鎢酸溶液；

步驟2，稱取200重量份的4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶，在攪拌下緩慢加入步驟1配好的磷鎢酸溶液，攪拌至完全混勻，水浴加熱溫度升至85℃，滴加380重量份質(zhì)量濃度為35％的雙氧水，雙氧水的滴加速率為65重量份/小時(shí)；然后在88℃下保溫5小時(shí)，得到反應(yīng)液；

步驟3，將反應(yīng)液冷卻至40℃后加稀堿溶液(質(zhì)量濃度8％的氫氧化鈉水溶液)調(diào)節(jié)ph為7-9，然后以二氯甲烷萃取，水洗萃取液至中性，加無(wú)水na2so4干燥，在溫度35～45℃、壓強(qiáng)0.06～0.08mpa下減壓蒸去二氯甲烷，得到205重量份的4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物，產(chǎn)率93.05％。

實(shí)施例2合成的4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物的紅外譜圖，如圖4所示，3075cm^-1處是ch伸縮振動(dòng)，1472cm^-1處是c＝n雙鍵伸縮振動(dòng)，1284cm^-1、1085cm^-1處是coch3，725cm^-1處是c-cl的伸縮振動(dòng)。

實(shí)施例2合成的4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物的核磁譜圖，如圖5所示，

其核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.03(d,j＝7.0hz,1h),7.12(d,j＝7.0hz,1h),3.86(s,3h),2.49(s,3h)。

由圖4-5可知，實(shí)施例2制得的產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物的結(jié)構(gòu)相同。

本發(fā)明中重量份比，磷鎢酸：4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶：雙氧水為10～13：200～250：300～380，磷鎢酸的份數(shù)過(guò)多浪費(fèi)催化劑，份數(shù)過(guò)少催化效率不好，4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物的產(chǎn)率低。以4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶為原料進(jìn)行氧化反應(yīng)，與現(xiàn)有技術(shù)中的原料不同，取代基不同，反應(yīng)活性不同，對(duì)反應(yīng)條件的要求不同。

與固體狀態(tài)的磷鎢酸相比，磷鎢酸溶液做為催化劑，增大了4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶、雙氧水與催化劑磷鎢酸的接觸面積，提高催化效果；磷鎢酸溶于水中，顯示酸性，在堿性條件下，磷鎢酸失去其應(yīng)有的功能，磷鎢酸溶液呈酸性抑制了雙氧水的水解反應(yīng)，提高雙氧水的氧化性能；本發(fā)明采用水浴加熱，水浴加熱升溫緩慢，在反應(yīng)過(guò)程中容易控制反應(yīng)溫度，水浴加熱溫度升至85～90℃之后滴加雙氧水，保證發(fā)生氧化反應(yīng)的合適溫度，有效提高了催化劑的催化性能及氧化反應(yīng)效果；4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶的氧化過(guò)程是放熱反應(yīng)，雙氧水滴加過(guò)快或者濃度過(guò)高，在合成產(chǎn)物過(guò)程中溫度迅速升高，不易控制，容易爆炸；雙氧水滴加過(guò)慢或濃度過(guò)低，氧化反應(yīng)不充分，降低4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物的產(chǎn)率，本發(fā)明雙氧水的滴加速率為50～65重量份/小時(shí)，雙氧水的質(zhì)量濃度為35％，確保反應(yīng)過(guò)程溫和，氧化效率最好，提高產(chǎn)物的產(chǎn)率、純度；在83～88℃下保溫反應(yīng)5～10小時(shí)，雙氧水分解緩慢，氧化速率遠(yuǎn)大于分解速率，在該時(shí)間進(jìn)一步提高雙氧水的氧化作用。

反應(yīng)結(jié)束后加入的氫氧化鈉與磷鎢酸反應(yīng)生成鎢酸鈉，鎢酸鈉在鹽酸中調(diào)節(jié)ph值為3時(shí)就重新生成磷鎢酸，過(guò)濾回收。4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-n-氧化物在二氯甲烷中的溶解度很高，用二氯甲烷作萃取劑，可以減少產(chǎn)物損失，且二氯甲烷價(jià)格低廉，沸點(diǎn)較低，不溶于水，容易除去，減壓蒸餾時(shí)溫度過(guò)高、壓強(qiáng)過(guò)大會(huì)爆沸，降低安全系數(shù)；二氯甲烷的沸點(diǎn)為39.8℃，本發(fā)明選擇在溫度35～45℃、壓強(qiáng)0.06～0.08mpa下減壓蒸去二氯甲烷，效果最好；無(wú)水na2so4作為干燥劑，易得，成本低。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非用于限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。