本發(fā)明涉及阿扎那韋的一種合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

阿扎那韋是一個開鏈的氮雜擬肽化合物，是一種新型hiv-1蛋白酶抑制劑。相對于其它蛋白酶抑制劑，阿扎那韋具有兩個顯著優(yōu)點：首先它是唯一準許一天服用一次的蛋白酶抑制劑，這將大大簡化劑量療程；其次，阿扎那韋還沒有顯示會增加病人的膽固醇和甘油三脂含量，而這是其他所有蛋白酶抑制劑不同程度都會遇到的難題。阿扎那韋的結(jié)構(gòu)如下：

現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于阿扎那韋的合成路線主要有以下3條：

路線1：以對溴苯甲醛為原料，經(jīng)過成縮醛、格氏試劑偶聯(lián)、還原氨化形成苯腙、氫化還原得到中間體n-1-(叔丁氧羰基)-n-2-[4-(2-吡啶基)苯亞甲基]-肼，(s)-1-甲酸基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯經(jīng)wittig反應(yīng)、環(huán)氧化反應(yīng)得到(s)-1-((r)-2-環(huán)氧乙烷)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯，該中間體被前面得到肼中間體進行開環(huán)氧反應(yīng)，得到的氨基乙醇產(chǎn)物再脫除保護基、在縮合劑的作用下與甲氧羰基叔亮氨酸片段縮合得到最終產(chǎn)物阿扎那韋(j.med.chem.1998,41,3387~3401)。該制備方法中，環(huán)氧中間體由叔丁氧羰基保護的苯丙氨醛經(jīng)wittig反應(yīng)生成，但即使在-78℃下底物仍有部分消旋化，導(dǎo)致環(huán)氧產(chǎn)物對映選擇性較低，分離純化困難，以致收率不高。

路線2：以對溴苯基硼酸為原料，經(jīng)過suzuki偶聯(lián)、還原氨化形成苯腙、氫化還原得到中間體n-1-(叔丁氧羰基)-n-2-[4-(2-吡啶基)苯亞甲基]-肼，另一合成片段從光學(xué)純的(2s,3s)-3,4-二羥基-1-苯基丁烷-2-氨基甲酸叔丁酯出發(fā)，經(jīng)伯羥基用叔丁基二甲基硅醚保護、仲羥基引入甲烷磺?；?、脫除伯羥基保護基以及強堿作用下形成環(huán)氧等步驟，得到(s)-1-((r)-2-環(huán)氧乙烷)-2一苯乙基氨基甲酸叔丁酯，該中間體與上述制備的肼中間體進行開環(huán)氧反應(yīng)、脫除保護基，同樣在縮合劑的作用下與甲氧羰基叔亮氨酸縮合得到最終產(chǎn)物阿扎那韋(organicprocessresearch&development,2002,6,323~328)。該制備方法在構(gòu)建化合物基本骨架時與路線1相同，但手性環(huán)氧中間體由價格較高的手性二醇出發(fā)經(jīng)保護基策略通過4步反應(yīng)制備，該路線與路線1相比雖提高了中間體的光學(xué)純度，但是合成步驟較多，生產(chǎn)成本較高。

路線3：中國專利文獻cn101391978a中，采用高度匯聚型策略并以高度非對映選擇性的氨基酮還原為含(s)-羥基的氨基醇作為關(guān)鍵步驟，即以n-甲氧羰基-l-叔亮氨酸作為n-原子的保護基的兩個關(guān)鍵片段經(jīng)sn2反應(yīng)連接成酮亞甲基氮雜-二肽電子等排物，然后經(jīng)不對稱還原反應(yīng)得到(s)-羥基氮雜-二肽電子等排物阿扎那韋。即：首先，以單叔丁氧羰基水合肼為原料，與一分子甲氧羰基叔亮氨酸縮合，脫除保護基后與聯(lián)吡啶苯甲醛iv反應(yīng)形成苯腙，氫化還原得到關(guān)鍵中間體n-1-[n-(甲氧羰基)-l-叔亮氨酸基]-n-2-[4-(2-吡啶基)-芐基]肼v。另一反應(yīng)中間體以(s)-4-氯-3-羰基-1-苯基丁烷-2-氨基甲酸叔丁酯為原料，脫除保護基后與一分子甲氧羰基叔亮氨酸縮合，生成(s)-1-((s)-4-氯-3-羰基-1-苯基丁烷-2-基-2-氨基)-3,3-二甲基-1-羰基丁烷基-2-氨基甲酸甲酯vi，vi再與如前所述制備的中間體v進行親核取代，該反應(yīng)產(chǎn)物再用還原劑非對映選擇性還原為終產(chǎn)物阿扎那韋viii。

該路線雖較路線1和2的反應(yīng)條件溫和，但合成步驟仍然較多，且要得到高純度的終產(chǎn)物需經(jīng)硅膠柱層析純化，收率較低，以致總成本仍然很高，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)需求。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明針對上述現(xiàn)有技術(shù)所存在的缺陷和問題，提供一種合成阿扎那韋的新方法，以滿足工業(yè)化生產(chǎn)需求。

所述阿扎那韋的合成方法，包括：

（1）室溫下，將碘化物加入溶有1mol(3s)-3-(叔丁氧羰基)氨基-1-氯-4-苯基-2-丁酮（化合物ⅱ）的2-甲基四氫呋喃中，攪拌30min后加入溶有1.09moln-1-(叔丁氧羰基)-n-2-[4-(2-吡啶基)苯亞甲基]-肼（化合物?。┑?-甲基四氫呋喃溶液中，繼續(xù)攪拌30min；

（2）加入去酸劑，室溫下攪拌12h后減壓除去2-甲基四氫呋喃，體系用乙酸乙酯稀釋，分別用飽和硫酸氫鉀和飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮得粗產(chǎn)物，用乙醇/水=1:2回流至透明，降至室溫，減壓旋干乙醇，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相，干燥、濃縮，得到化合物ⅲ；

（3）將4mol脫除劑加入溶有化合物iii的2-甲基四氫呋喃中，室溫下攪拌4h，減壓除去2-甲基四氫呋喃，水相用乙酸乙酯萃取3次，濃縮；

（4）將三乙胺加入溶有n-甲氧羰基-l-叔亮氨酸、edci和hobt的無水乙酸乙酯中，室溫下攪拌0.5h后加入n-甲氧羰基-l-叔亮氨酸，攪拌16h；體系用乙酸乙酯稀釋，依次用1mol鹽酸、飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，濃縮有機相，得化合物iv；

（5）冰浴下，將還原劑緩慢加入溶有化合物iv的干燥2-甲基四氫呋喃溶液中，攪拌4h，反應(yīng)體系用水萃滅；減壓旋干2-甲基四氫呋喃，體系加入用二氯甲烷和水稀釋，劇烈攪拌至出現(xiàn)白色絮狀沉淀，過濾，萃取，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮得粗產(chǎn)物，加入異丙醚/乙醇=98:2回流至出現(xiàn)白色漿狀乳濁液，冷卻、過濾，用乙醇/水=7.5:5.5重結(jié)晶，得阿扎那韋。

所述碘化物為碘化鈉或碘化鉀。

所述去酸計為氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺。

所述脫除劑為鹽酸或三氟乙酸。

所述還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀。

具體反應(yīng)式如下：

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明：1)反應(yīng)條件溫和，安全性高，操作簡便；2)終產(chǎn)物的純化處理簡單，純度高，質(zhì)量穩(wěn)定；3)原料易得、價格低廉，總收率高；大大降低，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)需求。

具體實施方式

以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明。

實施例：

室溫下，將碘化鈉(12.4g,83mmol)加入溶有化合物ii（22.6g,76mmol）的2-甲基四氫呋喃中(250m1)，攪拌30分鐘后加入溶有化合物i（24.8g,83mmolmmol）的2-甲基四氫呋喃溶液(350m1)，繼續(xù)攪拌30min，加入氫氧化鈉(6.1g,152mmol)，室溫下攪拌12h后減壓除去2-甲基四氫呋喃，體系用乙酸乙酯(800m1)稀釋，飽和硫酸氫鉀(300m1)洗滌2次，飽和食鹽水(600m1)洗滌1次，干燥，濃縮得粗產(chǎn)物，用乙醇/水=1:2回流，體系逐漸變?yōu)橥该鳎抵潦覝?，減壓旋干乙醇，水相用乙酸乙酯(200m1)萃取3次，合并有機相，干燥、濃縮，得化合物iii。

將4mol鹽酸(100m1)加入溶有100mmol式iii化合物的2-甲基四氫呋喃中(100m1)，室溫下攪拌4小時，冷卻至室溫。減壓除去2-甲基四氫呋喃，水相用乙酸乙酯(40m1)萃取3次。濃縮水相得白色粉末狀固體。

將三乙胺(24.3g,240mmol)加入溶有n-甲氧羰基-l-叔亮氨酸(37.8g,200mmol),edci(42.2g,220mmol)和hobt(29.7g,220mmol)的無水乙酸乙酯中(500m1)，室溫下攪拌0.5h后加入n-甲氧羰基-l-叔亮氨酸(29.7g,220mmol)，攪拌16h。體系用乙酸乙酯(500m1)稀釋，依次用1n鹽酸(400m1)、飽和碳酸氫鈉(400m1)和飽和食鹽水(400m1)洗滌。濃縮有機相，得白色泡沫狀固體化合物iv，產(chǎn)物未經(jīng)純化，直接投入下一步反應(yīng)。

冰浴下，將硼氫化鈉(3.3g,87.5mmol)緩慢加入溶有化合物iv(24.6g,35.0mmol)的干燥2-甲基四氫呋喃溶液(400m1)中，攪拌4h，反應(yīng)體系用水(2m1)萃滅。減壓旋干2-甲基四氫呋喃，體系加入用二氯甲烷(500m1)和水(500m1)稀釋。劇烈攪拌至出現(xiàn)白色絮狀沉淀，過濾。萃取，水相用二氯甲烷(200m1)萃取2次，合并有機相，用飽和食鹽水(500m1)洗滌。干燥，濃縮得粗產(chǎn)物，加入異丙醚/乙醇=98:2(368m1)回流至出現(xiàn)白色漿狀乳濁液，冷卻、過濾，得粗品18克。選用1克粗產(chǎn)物，用乙醇/水=7.5:5.5(13m1)重結(jié)晶，得阿扎那韋，0.9g，收率70%，純度99.7%。