本發(fā)明涉及一種合成條件優(yōu)化的依澤替米貝(式i)的制備方法，以及關(guān)鍵中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

ezetimibe是由默克(merck)和先靈葆雅(schering-plough)公司共同開(kāi)發(fā)的一種新型的抑制膽固醇吸收的降血脂藥物。其化學(xué)名為1-(4-氟苯基)-3(r)-[3-(4-氟苯基)-3(s)-羥丙基]-4(s)-(4-羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮。依澤替米貝屬于β-內(nèi)酰胺族化合物，是成功開(kāi)發(fā)的第一個(gè)單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)膽固醇吸收抑制劑。

依澤替米貝為白色結(jié)晶性粉末，極易溶于乙醇、甲醇和丙酮，不溶于水，熔點(diǎn)約為163℃，在常溫下穩(wěn)定。依澤替米貝能夠通過(guò)抑制小腸刷狀緣tc吸收而降低血tc，它本身也具有微弱的調(diào)血脂作用?？诜蘸?，與葡萄糖醛酸相結(jié)合生成活性物質(zhì)-依澤替米貝-葡萄糖醛酸，經(jīng)膽汁和腎排泄?？诜笤?~12h內(nèi)達(dá)血藥峰濃度，cmax為3.4~5.8mg/ml，生物利用度在35%~60%之間，tl/2約為22h。依澤替米貝及依澤替米貝-葡萄糖醛酸與血漿蛋白結(jié)合率高于90%。

依澤替米貝于2002年11月在德國(guó)首次上市，同期在美國(guó)、瑞士、英國(guó)、瑞典上市。2003年世界市場(chǎng)主要降脂(降膽固醇)產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模報(bào)告顯示依澤替米貝/辛伐他汀2003年的全球銷(xiāo)售額為4.71億美元。inegy(依澤替米貝/辛伐他汀)已于2004年獲德國(guó)政府批準(zhǔn)用于高脂血癥的治療。inegy也是全球首個(gè)獲批的具有阻斷肝臟膽固醇合成和抑制小腸膽固醇吸收雙重機(jī)制的降脂藥物。依澤替米貝由于良好的藥效和較低的副作用，越來(lái)越受人們的關(guān)注，市場(chǎng)前景廣闊。

研究證實(shí)，依澤替米貝是有效的膽固醇吸收抑制劑，尤其是和他汀類(lèi)降脂藥物聯(lián)用效果更佳。依澤替米貝與他汀類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用是單用他汀類(lèi)藥物產(chǎn)生降膽固醇作用的8倍。依澤替米貝與他汀類(lèi)及其他常用口服藥物沒(méi)有潛在的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)方面的相互作用，依澤替米貝單獨(dú)給藥或與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合給藥耐受性均良好，不良事件發(fā)生率與安慰劑相似。依澤替米貝與他汀類(lèi)藥物合用的優(yōu)勢(shì)在于顯著增強(qiáng)調(diào)血脂作用，合用安全性更高，并可減少高劑量用藥所致橫紋肌溶解以及肝臟毒性和肌肉疼痛的風(fēng)險(xiǎn)。這給很多由于不能耐受高劑量他汀類(lèi)而不能達(dá)到預(yù)期血脂目標(biāo)的脂質(zhì)失調(diào)病人提供了希望。

依澤替米貝的制備方法首先公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利us5767115，其路線(xiàn)如下：

該公開(kāi)的制備方法包括：戊二酸在甲醇作用下發(fā)生開(kāi)環(huán)酯化反應(yīng)制得戊二酸單甲酯，戊二酸單甲酯與(4s)-4-苯基-惡唑烷酮發(fā)生酸胺化反應(yīng)，制得(4s)-3-(4-甲酸甲?；?1-氧代丁基)-4-苯基-2-惡唑烷酮，其在四氯化鈦、四異丙醇鈦和dipea共同作用下和n-(4-氟苯基)-4-芐氧基苯亞甲胺反發(fā)生縮合反應(yīng)生成(6)，，再由bsa/tbaf(四丁基氟化胺)作用閉環(huán)得到(7)，再由lioh水解得到(8)，(8)經(jīng)草酰氯酰氯化生成(9)，(9)經(jīng)氟苯基溴化鎂在znc12和pd(pph3)4作用下得到(10)，再經(jīng)cbs/bh3不對(duì)稱(chēng)還原羰基，pd/c脫除芐基得到依澤替米貝，該專(zhuān)利公開(kāi)的方法中多個(gè)關(guān)鍵中間體均需要使用柱層析純化，增加了工業(yè)化生產(chǎn)的難度和成本，并且最后一步采用鈀碳脫去芐基時(shí)，苯環(huán)上的氟容易被脫去，從而產(chǎn)生雜質(zhì)。采用鈀碳還原最后產(chǎn)品中有殘留重金屬鈀的風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述缺點(diǎn)，因此此路線(xiàn)不適合工業(yè)化生產(chǎn).

本發(fā)明基于專(zhuān)利us5767115的工藝路線(xiàn)基礎(chǔ)之上，對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)，優(yōu)化得到了一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法，具有操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，中間體不對(duì)稱(chēng)還原構(gòu)型的選擇性較高，反應(yīng)步驟短，中間體質(zhì)量高，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品質(zhì)量符合ich指南中對(duì)原料藥的質(zhì)量要求等優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種合成條件優(yōu)化的依澤替米貝的制備方法，本發(fā)明的方法中，提供了一種通過(guò)準(zhǔn)確控ph值制備高純度中間體化合物2的簡(jiǎn)便方法，提供了一種關(guān)鍵中間體化合物4在合適溶劑中通過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)的制備方法；通過(guò)采用雙三苯基膦二氯化鈀作為偶聯(lián)催化劑，并且采用活性炭吸附殘留的鈀，使成品依澤替米貝鈀含量控制在5ppm以下；在不對(duì)稱(chēng)還原制備中間體化合物5的過(guò)程中，我們?cè)谑中源呋瘎┖团鹜槎琢蛎堰€原劑配合的基礎(chǔ)上，通過(guò)添加催化量的三氟乙酸酐，明顯減少了其非對(duì)映體的含量。本發(fā)明的合成路線(xiàn)如下所示：

1．本發(fā)明提供一種優(yōu)化的制備高純度中間體(化合物2)的簡(jiǎn)便方法：

通過(guò)精確控制溶液ph值，逐次酸化，由于化合物2和化合物2’的堿性存在差異，化合物2酸化過(guò)程中優(yōu)先游離出來(lái)，雜質(zhì)化合物2’仍以單鈉鹽或雙鈉鹽殘留在水中，從而達(dá)到去除雜質(zhì)、純化中間體化合物2的目的；水解用的堿可以為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或幾種的混合物，最優(yōu)選為氫氧化鈉；中和母液選用的酸可以使用無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸；無(wú)機(jī)酸包括鹽酸，硫酸，磷酸，有機(jī)酸包括對(duì)甲基苯磺酸、乙酸，丙酸.

2．本發(fā)明提供一種化合物化合物4的制備方法：

化合物2溶解于惰性溶劑中，在催化量的dmf作用下與氯代試劑反應(yīng)得到酰氯化合物，氯代試劑可以選用草酰氯，氯化亞砜等；惰性溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、甲苯或二甲苯；酰氯化合物再與格氏試劑溴化對(duì)氟苯基鎂在惰性溶劑中在氯化鋅、催化劑存在下偶聯(lián)得到中間體化合物4；惰性溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯中一種或幾種混合物；催化劑為氯化鈀、醋酸鈀、四三苯基膦鈀、雙三苯基膦二氯化鈀，優(yōu)選雙三苯基膦二氯化鈀；選用的催化劑為雙三苯基膦二氯化鈀時(shí)，催化劑用量為化合物2重量的0.5%-2%.

3．本發(fā)明提供一種化合物5（依澤替米貝）的制備方法：

化合物4與還原劑硼烷二甲硫醚在催化量的三氟乙酸酐存在下于惰性溶劑中對(duì)化合物4中羰基進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)還原，高選擇性地得到高純度化合物依澤替米貝；其特征在于反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、二氯乙烷，氯仿，二氯甲烷、甲苯或二甲苯中一種或幾種混合物，優(yōu)選為二氯甲烷或四氫呋喃。

具體實(shí)施方式

1.化合物2的制備：

a法：向1000ml反應(yīng)瓶中加入100ml二氯甲烷，投入100.0g(0.259mol)化合物1，攪拌，保持反應(yīng)溫度0～5℃，滴加氫氧化鈉溶液(21.79g(0.545mol)氫氧化鈉-300ml水)，控制滴加速度保持反應(yīng)液溫度在0-5℃，約3小時(shí)滴完，滴加結(jié)束，保持反應(yīng)溫度0～5℃計(jì)時(shí)反應(yīng)4小時(shí)，tlc檢測(cè)顯化合物1轉(zhuǎn)化完全。向反應(yīng)液中加入250ml水、500ml乙酸乙酯，攪拌10～15分鐘，靜置分層，水層用250ml乙酸乙酯萃取，靜置分層，分取水層，有機(jī)相棄去，向水層中緩慢滴加1nhcl溶液，控制ph值7～8，攪拌30分鐘，依次用1000ml、250ml乙酸乙酯提取，靜置分層，分取有機(jī)相，有機(jī)相tlc檢測(cè)顯示無(wú)雜質(zhì)化合物2’的顯色斑點(diǎn)，水層棄去。有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，母液減壓濃縮至干，得類(lèi)白色固體81.2g，收率：95.0％.

b法：向1000ml反應(yīng)瓶中加入100甲醇二氯甲烷，投入100.0g(0.259mol)化合物1，攪拌，保持反應(yīng)溫度0～5℃，滴加氫氧化鉀溶液(30.57g(0.545mol)氫氧化鉀-300ml水)，控制滴加速度保持反應(yīng)液溫度在0-5℃，約3小時(shí)滴完，滴加結(jié)束，保持反應(yīng)溫度0～5℃計(jì)時(shí)反應(yīng)4小時(shí)，tlc檢測(cè)顯示化合物1轉(zhuǎn)化完全。向反應(yīng)液中加入250ml水、500ml乙酸乙酯，攪拌10～15分鐘，靜置分層，水層用250ml乙酸乙酯萃取，靜置分層，分取水層，有機(jī)相棄去，向水層中緩慢滴加1n硫酸溶液，控制ph值8～9，攪拌30分鐘，依次用1000ml、250ml乙酸乙酯提取，靜置分層，分取有機(jī)相，有機(jī)相tlc檢測(cè)顯示無(wú)雜質(zhì)化合物2’的顯色斑點(diǎn)，水層棄去。有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，母液減壓濃縮至干，得類(lèi)白色固體75g，收率：87.8％。

2.化合物4的制備：

a法：向500ml反應(yīng)瓶中加入100ml二氯甲烷，和20g(60.7mmol)化合物2和0.1ml的dmf，攪拌下滴加草酰氯-二氯甲烷溶液（11.5g(91.1mmol)草酰氯-50ml二氯甲烷)，控制滴加速度以維持反應(yīng)液溫度在0～5℃，滴加結(jié)束，室溫15～20℃反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮反應(yīng)液至干，得油狀物，向油狀物中加入100ml乙醚，攪拌溶解。向另一500ml反應(yīng)瓶中加入180ml二氯甲烷，2.2g(91.4mmol)鎂和0.1g碘，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌加熱至反應(yīng)液溫度30～40℃，滴加16g(91.4mmol)對(duì)氟溴苯，控制滴加速度保持反應(yīng)溫度20～25℃，滴加結(jié)束后保溫20～25℃反應(yīng)1小時(shí)至鎂消失。攪拌冷卻至0～5℃，投入25g氯化鋅，保持0～5℃反應(yīng)3小時(shí)；加入0.1g雙三苯基膦二氯化鈀，攪拌30分鐘，向反應(yīng)液中滴加上述的酰氯乙醚溶液，滴加結(jié)束后保溫0～5℃反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，抽濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾餅棄去，合并濾液，無(wú)水硫酸鈉和活性炭干燥，抽濾，母液減壓濃縮至干得油狀物，通過(guò)晶種誘導(dǎo)在異丙醇中精制，并真空干燥得到類(lèi)白色固體15.6g，收率：62％，鈀含量4ppm.

b法：向500ml反應(yīng)瓶中加入100ml四氫呋喃，和20g(60.7mmol)化合物2和0.1ml的dmf，攪拌下滴加草酰氯-四氫呋喃溶液（11.5g(91.1mmol)草酰氯-50ml四氫呋喃)，控制滴加速度以維持反應(yīng)液溫度在0～5℃，滴加結(jié)束，室溫15～20℃反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮反應(yīng)液至干，得油狀物，向油狀物中加入100ml四氫呋喃，攪拌溶解。向另一500ml反應(yīng)瓶中加入180ml四氫呋喃，2.2g(91.4mmol)鎂和0.1g碘，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌加熱至反應(yīng)液溫度30～40℃，滴加16g(91.4mmol)對(duì)氟溴苯，控制滴加速度保持反應(yīng)溫度20～25℃，滴加結(jié)束后保溫20～25℃反應(yīng)1小時(shí)至鎂消失。攪拌冷卻至0～5℃，投入25g氯化鋅，保持0～5℃反應(yīng)3小時(shí)；加入0.1g雙三苯基膦二氯化鈀，攪拌30分鐘，向反應(yīng)液中滴加上述的酰氯四氫呋喃溶液，滴加結(jié)束后保溫0～5℃反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，抽濾，濾餅用四氫呋喃洗滌，濾餅棄去，合并濾液，無(wú)水硫酸鈉和活性炭干燥，抽濾，母液減壓濃縮至干得油狀物，通過(guò)晶種誘導(dǎo)在異丙醇中精制，并真空干燥得到類(lèi)白色固體17.1g，收率：68％，鈀含量3ppm.

c法：向500ml反應(yīng)瓶中加入100ml二氯甲烷，和20g(60.7mmol)化合物2和0.1ml的dmf，攪拌下滴加草酰氯-二氯甲烷溶液（11.5g(91.1mmol)草酰氯-50ml二氯甲烷)，控制滴加速度以維持反應(yīng)液溫度在0～5℃，滴加結(jié)束，室溫15～20℃反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮反應(yīng)液至干，得油狀物，向油狀物中加入100ml乙醚，攪拌溶解。向另一500ml反應(yīng)瓶中加入180ml二氯甲烷，2.2g(91.4mmol)鎂和0.1g碘，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌加熱至反應(yīng)液溫度30～40℃，滴加16g(91.4mmol)對(duì)氟溴苯，控制滴加速度保持反應(yīng)溫度20～25℃，滴加結(jié)束后保溫20～25℃反應(yīng)1小時(shí)至鎂消失。攪拌冷卻至0～5℃，投入25g氯化鋅，保持0～5℃反應(yīng)3小時(shí)；加入1g四三苯基膦鈀，攪拌30分鐘，向反應(yīng)液中滴加上述的酰氯乙醚溶液，滴加結(jié)束后保溫0～5℃反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，抽濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾餅棄去，合并濾液，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，母液減壓濃縮至干得油狀物，通過(guò)晶種誘導(dǎo)在異丙醇中精制，并真空干燥得到類(lèi)白色固體12.6g，收率：50％，鈀含量12ppm。

3.化合物5的制備

a法：向500ml反應(yīng)瓶中加入100ml二氯甲烷、10.0g(24.5mmol)化合物4，0.05g三氟乙酸酐，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌冷卻至-20～-25℃，加入6.6ml(r-methylcbs)甲苯溶液(6.8g(r-methylcbs)-35ml甲苯)。向反應(yīng)液中滴加4ml硼烷二甲硫醚，控制滴加速度保持反應(yīng)液溫度在-20～-25℃，滴加結(jié)束后保溫-20～-25℃反應(yīng)3小時(shí)，tlc檢測(cè)顯示反應(yīng)液中化合物4反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)液中滴加15ml乙醇，控制滴加速度保持反應(yīng)液溫度在-20～-25℃，滴加結(jié)束升溫至0～5℃攪拌1小時(shí)。繼續(xù)滴加18ml1nhcl溶液，保持溫度5～10℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液用60ml×2乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和氯化鈉溶液(80ml×2)、純化水(80ml×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，母液減壓濃縮至干得固體，真空干燥得白色固體9g，收率：90％.

b法：向500ml反應(yīng)瓶中加入100ml四氫呋喃、10.0g(24.5mmol)化合物4，0.05g三氟乙酸酐，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌冷卻至-20～-25℃，加入6.6ml(r-methylcbs)甲苯溶液(6.8g(r-methylcbs)-35ml甲苯)。向反應(yīng)液中滴加4ml硼烷二甲硫醚，控制滴加速度保持反應(yīng)液溫度在-20～-25℃，滴加結(jié)束后保溫-20～-25℃反應(yīng)3小時(shí)，tlc檢測(cè)顯示反應(yīng)液中化合物4反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)液中滴加15ml乙醇，控制滴加速度保持反應(yīng)液溫度在-20～-25℃，滴加結(jié)束升溫至0～5℃攪拌1小時(shí)。繼續(xù)滴加18ml1nhcl溶液，保持溫度5～10℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液用60ml×2乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和氯化鈉溶液(80ml×2)、純化水(80ml×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，母液減壓濃縮至干得固體，真空干燥得白色固體8.8g，收率：88％.

c法：向500ml反應(yīng)瓶中加入100ml甲苯、10.0g(24.5mmol)化合物4、0.05g三氟乙酸酐，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌冷卻至-20～-25℃，加入6.6ml(r-methylcbs)甲苯溶液(6.8g(r-methylcbs)-35ml甲苯)。向反應(yīng)液中滴加4ml硼烷二甲硫醚，控制滴加速度保持反應(yīng)液溫度在-20～-25℃，滴加結(jié)束后保溫-20～-25℃反應(yīng)3小時(shí)，tlc檢測(cè)顯示反應(yīng)液中化合物4反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)液中滴加15ml乙醇，控制滴加速度保持反應(yīng)液溫度在-20～-25℃，滴加結(jié)束升溫至0～5℃攪拌1小時(shí)。繼續(xù)滴加18ml1nhcl溶液，保持溫度5～10℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液用60ml×2乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和氯化鈉溶液(80ml×2)、純化水(80ml×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，母液減壓濃縮至干得固體，真空干燥得白色固體7g，收率：70％。