一種降血脂藥物中間體的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種降血脂藥物中間體的合成方法，合成路線為：包含下列步驟：步驟(1)：在帶有分水器的反應(yīng)瓶中，2-氨基-4’-氟二苯甲酮與3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸乙酯在濃硫酸催化下反應(yīng)，制備化合物b；步驟(2)：化合物b被LiAlH4還原得到降血脂藥物中間體化合物c。本發(fā)明提供的降血脂藥物中間體的合成方法，合成路線短，總收率高。合成化合物b時(shí)，在帶有分水器的反應(yīng)瓶中反應(yīng)，反應(yīng)期間不斷分離反應(yīng)過程中生成的水，收率較高；化合物b采用LiAlH4直接還原得化合物c，無需先還原化合物b得到相應(yīng)醇再進(jìn)行氧化，簡(jiǎn)化了操作步驟。
【專利說明】一種降血脂藥物中間體的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種降血脂藥物中間體的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 降血脂藥就其主要降血脂功能可分為降總膽固醇、主要降總膽固醇兼降甘油三 酯、降甘油三酯、主要降甘油三酯兼降總膽固醇四大類。概括講它能阻止膽酸或膽固醇從腸 道吸收，促進(jìn)膽酸或膽固醇隨糞便排出；激活脂蛋白代謝酶類，促進(jìn)甘油三酯的水解。阻止 其他脂質(zhì)的體內(nèi)合成，或促進(jìn)其他脂質(zhì)的代謝。
[0003] 這類藥共同的降血脂機(jī)制是阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進(jìn)膽酸或膽固醇隨 糞便排出，促進(jìn)膽固醇的降解。這類藥有樹脂類、新霉素類、谷固醇及活性炭等。新霉素類 及谷固醇因毒副作用大或療效欠理想，實(shí)際上已被淘汰?；钚蕴拷陙碓囉糜谂R床，其確 切療效與安全性尚待進(jìn)一步證實(shí)。文獻(xiàn)報(bào)道臨床應(yīng)用較多的有陰離子堿性樹脂。本類藥適 合于除純合子家族性高膽固醇血癥以外的任何類型的高膽固醇血癥。對(duì)任何類型的高甘油 三酯血癥無效。對(duì)血清總膽固（TC)與甘油三酯（TG)都升高的混合型高脂血癥，須與其他 類型的降血脂藥合用才能奏效。主要的膽酸整合劑有考來稀胺（Cholestyramine)又名消 膽胺；考來替泊（Colestipol)又名降膽寧；地維稀胺（Divistyramine)，都是樹脂類。
[0004] 膽酸整合劑降總膽固醇作用是公認(rèn)的，但因副作用較多，患者難以長期堅(jiān)持服用。 近年來，膽酸整合劑的味道雖有改善，某些副作用也可設(shè)法克服，但它們僅能阻止膽酸及膽 固醇從腸道吸收，對(duì)膽固醇的體內(nèi)合成無抑制作用，而大部分高膽固醇血癥患者，血中TC 主要來自體內(nèi)合成。由此，單用膽酸整合劑，尚不能達(dá)到理想療效。近年來發(fā)現(xiàn)的3-羥基一 3-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑，能阻抑膽固醇的生物合成。單用HMG-CoA 還原酶抑制劑，或與膽酸整合劑聯(lián)用，對(duì)高膽固醇血癥有更明顯的療效。HMG - CoA還原酶 抑制劑是一類新穎的有希望的降血脂藥。他汀類藥物多為甲基羥戊二酰輔酶A(HMG - CoA) 還原酶抑制劑，現(xiàn)有制劑有洛伐他汀、普伐他汀、執(zhí)伐他汀及阿伐他汀等。
[0005] 匹伐他汀是新一代他汀類藥物.該藥不僅具有較強(qiáng)的HMG-CoA還原酶抑制作用， 而且呈肝細(xì)胞選擇性，藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)優(yōu)異，安全性好，已被制藥界譽(yù)為是"超級(jí)他汀"。2-環(huán) 丙基-4-(4' -氟苯基）-3-喹啉甲醛是合成匹伐他汀的中間體，現(xiàn)有技術(shù)中的合成方法是 2-氨基-4 ' -氟二苯甲酮與3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸乙酯縮合得到2-環(huán)丙基-4- (4 ' -氟苯 基）-3-喹啉甲酸乙酯，再用二異丙基氫化鋁還原得2-環(huán)丙基-4- (4' -氟苯基）-3-喹啉甲 醇，然后選擇性氧化醇羥基為醛基得到2-環(huán)丙基-4-(4' -氟苯基）-3-喹啉甲醛。這種合 成方法步驟較多，收率低。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供一種降血脂藥物中間體的合成方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述缺 陷。
[0007] 為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種降血脂藥物中間體的合成方法，合 成路線為：

【權(quán)利要求】
1. 一種降血脂藥物中間體的合成方法，其特征在于，合成路線為：
包含下列步驟： 步驟（1):在帶有分水器的反應(yīng)瓶中，2-氨基-4'-氟二苯甲酮與3-環(huán)丙基-3-氧代 丙酸乙酯在濃硫酸催化下反應(yīng)，制備化合物b ; 步驟（2):化合物b被LiAlH4還原得到降血脂藥物中間體化合物c。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的降血脂藥物中間體的合成方法，其特征在于，步驟（1)反應(yīng)溶 劑是無水甲苯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的降血脂藥物中間體的合成方法，其特征在于，步驟（1)反應(yīng)時(shí) 間是24小時(shí)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的降血脂藥物中間體的合成方法，其特征在于，步驟（2)反應(yīng)溶 劑是無水四氫呋喃。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的降血脂藥物中間體的合成方法，其特征在于，步驟（2)反應(yīng)溫 度是_78°C。
【文檔編號(hào)】C07D215/14GK104496898SQ201410682560
【公開日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2014年11月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月24日
【發(fā)明者】李卓才, 李蘇楊 申請(qǐng)人:蘇州喬納森新材料科技有限公司