專利名稱：一種血脂調(diào)節(jié)藥物——苯扎貝特的合成方法
一種血脂調(diào)節(jié)藥物——苯扎貝特的合成方法技術領域：
本發(fā)明涉及藥物化學領域，特別涉及苯氧乙酸類血脂調(diào)節(jié)藥物的制備方法，具體 地說是一種血脂調(diào)節(jié)藥物-苯扎貝特(I)的合成方法。二、背景技術
苯扎貝特(I) (Bezafibrate)是第二代苯氧乙酸類調(diào)制藥，可以降低血低密度脂 蛋白和膽固醇，主要用于lib、III、IV型高血脂癥的治療。
目前專利及文獻報道的苯扎貝特合成路線主要有以下幾種
1.在水相條件下操作，采用相轉移催化劑，降低操作成本(吳潔，等，專利公開號 CN 101353315A)。
2.使用對羥基苯甲醛和硝基甲烷為主要原料，經(jīng)過縮合、氫化、酰化等化學反應， 得到苯扎貝特(曾志榮，等，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1997，觀(12) :533-534;陳亞平，遼寧化工， 2007,36(11) :733-736)。
上述方法不足之處在于，使用對羥基苯甲醛和硝基甲烷為主要原料，在還原對羥 基-β-硝基苯乙烯生成對羥基苯乙胺反應中均采用了金屬僅11、!^等)和鹽酸條件，增加 了“三廢”的后處理難度；在?；涂s合步驟，采用相轉移催化劑及用水作溶劑，反應時間 長，工藝穩(wěn)定性差，副產(chǎn)物較多，且不易純化。
本發(fā)明人經(jīng)過反復實驗研究，找到一種從對羥基苯乙胺鹽酸鹽出發(fā)，先行進行鹽 酸化，使原料的穩(wěn)定性得到了保護，為提高后續(xù)步驟的產(chǎn)率提供了條件，同時，反應在無水 批啶中進行，并有效地利用乙醇替代甲醇進行水解反應，從而研發(fā)了一條制備苯扎貝特(I) 新方法，由此完成本發(fā)明。三、發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術問題旨在克服上述合成制備過程中的不足，提供一種苯扎貝 特的新型合成方法，并以此方法指導工業(yè)化生產(chǎn)，該方法在于研究設計以穩(wěn)定化的對羥基 苯乙胺鹽酸鹽為原料制備苯扎貝特的合成方法，該方法先提供了一種經(jīng)過鹽酸化的穩(wěn)定原 料，同時在反應過程中選擇了對氯苯乙酰鹵(X = Cl、Br、I)，擴大了反應的可選擇性和經(jīng)濟 性，提高了反應的收率，另外在水解反應過程中用乙醇替代甲醇，減少了“三廢”和后處理的 難度。
本發(fā)明提供了目標產(chǎn)物是
權利要求
1. 一種通式苯扎貝特(I)的合成方法，其特征在于該方法包括先米用鹽酸穩(wěn)定化的 對羥基苯乙胺鹽酸鹽(1)作為起始原料，和4-氯苯乙酰鹵進行取代反應；將C3)化合物在 堿性條件下與氯仿、丙酮混合進行重排反應，再在酸化條件下得到苯扎貝特(I)⑵(3)
2.根據(jù)權利要求1的方法，其特征在于原料Cl-C6H5-COX中的X分別為Cl、Br、I。
3.根據(jù)權利要求1的方法，其特征在于反應所述的溶劑是在質子性溶劑下進行，此質 子性溶劑選自甲醇、乙醇、異丁醇，或其中兩種或多種溶劑的混合物。
4.根據(jù)權利要求1的方法，其中水解反應的溶劑是在乙醇條件下進行的。
5.根據(jù)權利要求1的方法，其中取代反應在經(jīng)干燥過的吡啶下進行的。
6.根據(jù)權利要求1要求一種制備苯扎貝特(I)的方法，其特征在于所述制備方法包 括以下步驟步驟1 以鹽酸穩(wěn)定化的對羥基苯乙胺鹽酸鹽為起始原料，經(jīng)過取代反應，在無水吡啶 條件下進行，得N，0-二(4-氯苯甲?；?酪胺⑵；步驟2 將氫氧化鉀和乙醇溶液同⑵反應，再酸化制備N-氯苯甲酰氯)酪胺(3)； 步驟3:將C3)在堿性條件下，與氯仿、氫氧化鈉、丙酮進行縮合、重排反應制備得到式 (I)的化合物，即為目標化合物一苯扎貝特。
7.根據(jù)權利要求6所述的苯扎貝特制備方法，其特征在于酸化時鹽酸需要調(diào)至15% 濃度，洗滌用碳酸氫鈉調(diào)至10%濃度。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學領域，公開了血脂調(diào)節(jié)藥物—苯扎貝特的一種合成方法。本合成以穩(wěn)定化的對羥基苯乙胺鹽酸鹽和對氯苯甲酰鹵為起始原料，經(jīng)取代、水解、縮合得到目標化合物。本合成方法原料易得且較穩(wěn)定，成本低，反應條件溫和，工藝可控，質量穩(wěn)定，利于工業(yè)化生產(chǎn)，純度達到99.5％(HPLC)，總收率為48.1％。
文檔編號C07C233/73GK102030676SQ20091014506
公開日2011年4月27日 申請日期2009年9月25日 優(yōu)先權日2009年9月25日
發(fā)明者吳宗好, 廖結海, 朱仁發(fā) 申請人:合肥華方醫(yī)藥科技有限公司