專利名稱:血脂異常癥的改善或治療藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明提供血脂異常癥,特別是高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高低密度脂蛋白 膽固醇血癥、高非高密度脂蛋白膽固醇血癥和低高密度脂蛋白膽固醇血癥的改善或治療藥 及其使用方法。
背景技術(shù):
近年,由于日本人的生活方式的變化,例如飲食生活的變化、運(yùn)動不足等,表現(xiàn)為 肥胖、血脂異常癥、糖尿病、高血壓癥等的代謝綜合征激增。代謝綜合征誘發(fā)末梢血液循環(huán) 障礙、缺血性心臟病、腦梗塞等血管并發(fā)癥,顯著損害生活品質(zhì)。末梢血液循環(huán)障礙為由于 某些原因例如閉塞性動脈硬化癥(以下稱為AS0)、伯格氏病、雷諾氏病或雷諾氏綜合征等, 由于動脈硬化、炎癥而血管狹窄或閉塞,或由于血管強(qiáng)烈收縮而通向末梢皮膚、肌肉的血流 減少所產(chǎn)生的障礙。ASO為動脈由于動脈硬化而引起狹窄或閉塞,呈現(xiàn)出阻血癥狀的疾病, 伴隨有間歇性跛行、步行痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉疲勞、眼睛疲勞、麻木、發(fā)冷和發(fā)紺等,有時(shí)發(fā)展為 肌萎縮、缺血性潰瘍和壞死。對于輕癥例,通過血管擴(kuò)張藥、抗凝血劑藥、抗血小板聚集藥等 進(jìn)行治療,而對于重癥例,有必要進(jìn)行分流術(shù)等血管再造術(shù),進(jìn)而在末端壞死、安靜時(shí)疼痛 強(qiáng)烈,得不到治療效果時(shí),進(jìn)行患肢切除術(shù)(參照非專利文獻(xiàn)1)。以往,代謝綜合征之一的“高脂血癥”,在2007年、動脈硬化性疾患預(yù)防指南
非專利文獻(xiàn)力中,改為“血脂異常癥”,此外,作為其診
斷基準(zhǔn),刪除了總膽固醇(以下稱為Cho),取而代之以高低密度脂蛋白(以下稱為LDL)Cho 血癥、低高密度脂蛋白(以下稱為HDL)Cho血癥、高中性脂肪(甘油三酯以下稱為TG)血癥 的3種作為準(zhǔn)則。在該指南中,作為血脂異常癥治療藥,報(bào)告了主要降低Cho的HMG-CoA還 原酶抑制劑(以下稱為他汀)、吸附膽汁酸的陰離子交換樹脂(樹脂)、進(jìn)行LDL的分解代謝 過度的丙丁酚、抑制激素敏感性脂肪酶活性的煙酸衍生物、主要降低TG的貝特類藥和二十 碳五烯酸(以下稱為EPA)、抑制Cho吸收的依澤替米貝(ezetimibe)等。有報(bào)告指出上述煙酸衍生物,通過抑制激素敏感性脂肪酶的活化,抑制末梢脂肪 組織中的脂肪分解,減少游離脂肪酸流入到肝臟,從而抑制肝臟中的脂蛋白的合成,抑制脫 輔基蛋白AI的異化,由此表現(xiàn)出HDLCho升高作用。另一方面已知作為主要副作用,存在搔 癢感和由于末梢血管擴(kuò)張所導(dǎo)致的面部紅潮,此外有可能使胰島素抵抗性惡化,對于糖尿 病患者,有必要加以注意來給藥(參照非專利文獻(xiàn)2)。已知生育酚煙酸酯為煙酸與生育酚(維生素E)鍵合而成的煙酸衍生物,表現(xiàn)出兩 者各自的生理作用的同時(shí),與分別并用時(shí)相比更穩(wěn)定地具有持續(xù)性的脂質(zhì)代謝改善、微循 環(huán)系統(tǒng)活化、血管強(qiáng)化、抑制血小板聚集、血氧分壓升高等藥理作用(參照非專利文獻(xiàn)3)。 生育酚煙酸酯作為高血壓癥伴隨的副癥狀、高脂血癥和ASO伴隨的末梢血液循環(huán)障礙的治 療藥在日本銷售(^《,N (注冊商標(biāo))、- 一廿4 )。EPA的乙酯(以下稱為EPA-E)作為與ASO伴隨的潰瘍、疼痛和發(fā)冷的改善以及高 脂血癥的治療藥在日本銷售(商品名-〃〒一>、持田制藥)。有報(bào)告指出EPA-E具有降低TG的作用、升高HDLCho的作用等,對于血脂異常癥是有效的。此外,EPA-E通過進(jìn)入到血小 板膜磷脂,提高膜構(gòu)成成分的EPA含量,競爭性地抑制血小板膜的花生四烯酸代謝,抑制血 栓素A2產(chǎn)生,表現(xiàn)出血小板聚集抑制作用。進(jìn)一步地,本藥也進(jìn)入到血管壁,通過動脈的彈 力性保持作用等,抑制動脈硬化病變的發(fā)展。已知通過這些血小板聚集抑制作用、動脈的彈 力性保持作用等,本藥進(jìn)入到動脈硬化斑并影響巨噬細(xì)胞的數(shù)目或機(jī)能而使斑穩(wěn)定的作用 等,表現(xiàn)出血流改善作用(參照非專利文獻(xiàn)4)。利用單獨(dú)的血脂異常治療藥,各脂質(zhì)水平未達(dá)到管理目標(biāo)值時(shí),考慮到單藥的增 量或并用療法。特別是在二次預(yù)防中,存在不能利用單藥來實(shí)現(xiàn)LDLCho值小于100mg/dL 的癥例,此時(shí)有必要考慮各種藥的有效的并用療法。并用療法中,選擇靈活利用各藥具有的 各自的特征,且安全性得到確認(rèn)的方法。在日本作為對于血清脂質(zhì)的有效性得到公布的并用療法,存在(1)他汀與樹脂、 (2)他汀與貝特、(3)他汀與丙丁酚、(4)他汀與煙酸衍生物、(5)丙丁酚與煙酸衍生物、 (6)他汀、丙丁酚和樹脂等。他汀與煙酸衍生物的并用(4)除了降低Cho之外,還發(fā)現(xiàn)升高 HDLCho值的效果。在并用療法中最應(yīng)該注意的是,他汀與貝特的并用O)中很少發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致 橫紋肌溶解癥等副作用(參照非專利文獻(xiàn)2)。作為藥并用體系,報(bào)告了在對并發(fā)ASO和高TG血癥的患者給予鹽酸沙格雷酯時(shí), 同時(shí)給予含有EPA-E和生育酚煙酸酯的多種藥,但是對于EPA-E和生育酚煙酸酯的作用未 有記載(參照非專利文獻(xiàn)5)。有報(bào)告指出對實(shí)施經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)的患者給予辛伐他汀、EPA-E和生育 酚煙酸酯,對3個月后的血清總Cho無影響,但是最小血管徑顯著增大,再狹窄率顯著低 (參照非專利文獻(xiàn)6),對由于高脂蛋白血癥引起的急性胰腺炎住院患者給予苯扎貝特、生 育酚煙酸酯和EPA-E,降低血中TG(參照非專利文獻(xiàn)7)。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn)1 南山堂《醫(yī)學(xué)大辭典》19版、南山堂、2006年3月2沈5 非專利文獻(xiàn)2 日本動脈硬化學(xué)會編《動脈硬化性疾患預(yù)防力'^ F 7 2007年版》協(xié) 和企畫、2007年4月25日
非專利文獻(xiàn)3 : 二《,N醫(yī)藥品4 >夕匕-一7才一Λ、工一廿4 ,2008年2月 非專利文獻(xiàn)4S醫(yī)藥品4 >夕if - —7才一Α、持田制藥、2007年3月
非專利文獻(xiàn) 5 =Angiology Frontier, 2007 年,6:171-175
非專利文獻(xiàn) 6 Japanese Circulation Journal, 2000 年,64,Supp 1. 309、演題 0496 非專利文獻(xiàn)7 第40回日本腹部救急醫(yī)學(xué)會總會抄錄,2004年,532,演題示-233。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于,提供用于血脂異常癥,特別是高Cho血癥、高TG血癥、高 LDLCho血癥、高非HDLCho血癥和低HDLCho血癥的改善或治療以及抑制代謝綜合征、向 心·腦血管事件的惡化,安全性高,有效性優(yōu)異,易使用的血脂異常癥的改善或治療藥及其 使用方法。此外,本發(fā)明的目的在于,提供用于與血脂異常癥伴隨的末梢血液循環(huán)障礙,特別是AS0、伯格氏病、雷諾氏病和雷諾氏綜合征的改善或治療以及抑制向四肢末梢潰瘍或壞 疽的惡化,安全性高,有效性優(yōu)異,易使用的末梢血液循環(huán)障礙的改善或治療藥及其使用方 法。本發(fā)明人為了解決上述課題而進(jìn)行深入研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),若將選自EPA、其可藥用的 鹽和酯中的至少一種,和煙酸或其可藥用的衍生物并用,則發(fā)現(xiàn)分別單獨(dú)給藥時(shí)未發(fā)現(xiàn)的 安全性、特別顯著的效果,從而完成本發(fā)明。即,本發(fā)明中提供的血脂異常癥的改善或治療 藥、或者與血脂異常癥伴隨的末梢血液循環(huán)障礙的改善或治療藥,含有將選自EPA、其可藥 用的鹽和酯中的至少一種,和煙酸或其可藥用的衍生物組合來用作有效成分的組合藥、組 合組合物。這種本發(fā)明的方式例子如下所示。(1)血脂異常癥的改善或治療藥,并用選自EPA、其可藥用的鹽和酯中的至少一 種,以及煙酸或其可藥用的衍生物作為有效成分。(2)上述(1)記載的改善或治療藥,其中,血脂異常癥為選自高Cho血癥、高TG血 癥、高LDLCho血癥、高超低密度脂蛋白(以下稱為VLDL)Cho血癥、高非HDLCho血癥、高中 密度脂蛋白(以下稱為IDL) Cho血癥、高游離脂肪酸血癥、高磷脂血癥、高乳糜微粒血癥、高 ApoB血癥、高脂蛋白(a)(以下稱為Lp (a))血癥、高殘粒樣脂蛋白(以下稱為RLP)Cho血 癥、高小型高密度(以下稱為sd) LDLCho血癥、低HDLCho血癥、低超高密度脂蛋白(以下稱 為VHDDCho血癥以及與血脂異常癥伴隨的末梢血液循環(huán)障礙中的至少一種。(3)上述(1)或(2)記載的改善或治療藥,其中,EPA、其可藥用的鹽和酯為EPA-E。(4)上述(1) C3)中任意一項(xiàng)記載的改善或治療藥,其中,煙酸或其可藥用的衍 生物為選自煙酸、煙酸酰胺、生育酚煙酸酯、煙酸戊四醇酯、煙酸環(huán)己醇酯和肌醇六煙酸酯 中的至少一種化合物。(5)上述(1) (4)中任意一項(xiàng)記載的改善或治療藥,其中,煙酸或其可藥用的衍 生物為煙酸或生育酚煙酸酯。(6)上述(1) (5)中任意一項(xiàng)記載的改善或治療藥,其中,EPA、其可藥用的鹽和 酯為EPA-E,且煙酸或其可藥用的衍生物為煙酸或生育酚煙酸酯。(7)上述⑴ (6)中任意一項(xiàng)記載的改善或治療藥,其中,并用選自EPA、其可藥 用的鹽和酯中的至少一種化合物,和煙酸或其可藥用的衍生物的治療效果,比單獨(dú)使用與 并用時(shí)相同用量的選自EPA、其可藥用的鹽和酯中的至少一種化合物,或煙酸或其可藥用的 衍生物得到的治療效果的和大。(8)上述(1) (7)中任意一項(xiàng)記載的改善或治療藥,其為選自EPA、其可藥用的 鹽和酯中的至少一種化合物,和煙酸或其可藥用的衍生物的配合劑。(9)給予煙酸或其可藥用的衍生物的患者的血脂異常癥的改善或治療藥,為含有 選自EPA、其可藥用的鹽和酯中的至少一種化合物作為有效成分的上述(1) (7)中任意一 項(xiàng)記載的改善或治療藥。(10)給予選自EPA、其可藥用的鹽和酯中的至少一種的患者的血脂異常癥的改善 或治療藥,為含有煙酸或其可藥用的衍生物作為有效成分的上述(1) (7)中任意一項(xiàng)記 載的改善或治療藥。(11)上述(1) (9)中任意一項(xiàng)記載的改善或治療藥,其中,通過向給予煙酸或 其可藥用的衍生物的患者給予選自EPA、其可藥用的鹽和酯中的至少一種化合物,并用選自EPA、其可藥用的鹽和酯中的至少一種,和煙酸或其可藥用的衍生物。(12)上述⑴ ⑶以及(10)中任意一項(xiàng)記載的改善或治療藥,其中,通過向給 予選自EPA、其可藥用的鹽和酯中的至少一種化合物的患者給予煙酸或其可藥用的衍生物, 并用選自EPA、其可藥用的鹽和酯中的至少一種,和煙酸或其可藥用的衍生物。(13)上述⑴ (7)中任意一項(xiàng)記載的改善或治療藥,其為包含選自EPA、其可藥 用的鹽和酯中的至少一種化合物,和煙酸或其可藥用的衍生物的各自的制劑的試劑盒。(14)上述(1) (13)中任意一項(xiàng)記載的改善或治療藥,其中,作為第三有效成 分,進(jìn)一步并用選自高脂血癥治療藥、抗氧化劑、血流改善劑、膽汁酸衍生物、特定保健用食 品、營養(yǎng)機(jī)能食品的成分中的至少一種化合物。(15)上述(1) (14)中任意一項(xiàng)記載的改善或治療藥,其中,作為第三有效 成分,進(jìn)一步并用選自多烯磷脂酰膽堿、大豆油不皂化物(大豆固醇(V< A亍=-▲))、 Y谷維素、丁酸核黃素酯、葡聚糖硫酸鈉硫18 (寧年A卜,/硫酸〗h'J^ii^r^l 8)、 潘特生(pantethine)、彈性蛋白酶、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、 M ft iX tT (atorvastatin)、it @ tT (f luvastatin)、!ZS @ tT (pitavastatin)、 羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、雙貝特(simfibrate)、 氯貝丁酯(clofibrate)、克利貝特(clinofibrate)、苯扎貝特(bezafibrate)、非 諾貝特(fenofibrate)、奧利司他(orlistat)、西替利司他(cetilistat)、消膽胺 (cholestyramine)、考來替蘭(colestimide)、依澤替米貝(ezetimibe)、維生素C、維生素 E、N乙?;腚装彼?、丙丁酚、西洛他唑(cilostazol)、噻氯匹定(ticlopidine)鹽酸鹽、前 列地爾(alprostadil)、利馬前列素(Iimaprost)、^、鹽酸異舒普林(isoxsuprine)、巴曲 霉、甲磺酸二氫麥角堿、鹽酸卜,口 7卜鈉(塩酸卜,口 7卜f卜U々A)、沙格雷酯鹽 酸鹽、阿加曲班(argatroban)、f 7 F π 7 >j 7、f 'J >、癸煙酯(h印ronicate)、四物 湯提取物、熊脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、膽汁粉末、脫氧膽酸、膽酸、膽汁提取物、熊膽、牛黃、脫 氫膽酸、生物素、氰鈷胺、泛酸、葉酸、硫胺素、維生素K、酪氨酸、吡哆醇、亮氨酸、異亮氨酸、 纈氨酸中的至少一種。16.上述(1 記載的改善或治療藥,其中,上述有效成分為選自多烯磷脂酰膽 堿、大豆油不皂化物(大豆固醇)、Y谷維素、丁酸核黃素酯、葡聚糖硫酸鈉硫18、潘特生 (pantethine)、彈性蛋白酶、熊脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、膽汁粉末、脫氫膽酸、生物素、氰鈷 胺、泛酸、葉酸、硫胺素、維生素K、酪氨酸中的至少一種。(17)上述(1) (16)中任意一項(xiàng)記載的改善或治療藥,為乳劑的形態(tài)。該方式中,上述有效成分分別為制劑時(shí),可以為至少一方為乳劑的方式、僅一方為 乳劑的方式、或兩方都為乳劑的方式。(18)上述(17)記載的改善或治療藥,含有選自下述(a)、(b)和(c)中的至少一 種乳化劑,
(a)卵磷脂和任意的聚氧亞乙基聚氧亞丙基二醇
(b)聚氧亞乙基氫化蓖麻油
(c)蔗糖脂肪酸酯
(19)上述(18)記載的改善或治療藥,其中,上述(a)的卵磷脂為選自大豆卵磷脂、酶 分解大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂和蛋黃卵磷脂中的至少一種。
(20)上述(18)或(19)記載的改善或治療藥,其中,上述(a)的聚氧亞乙基聚氧 亞丙基二醇為選自聚氧亞乙基(3)聚氧亞丙基(17) 二醇、聚氧亞乙基00)聚氧亞丙基 (20) 二醇、聚氧亞乙基0 聚氧亞丙基(67) 二醇、聚氧亞乙基(54)聚氧亞丙基(39) 二 醇、聚氧亞乙基(10 聚氧亞丙基( 二醇、聚氧亞乙基(120)聚氧亞丙基00) 二醇、聚氧 亞乙基(160)聚氧亞丙基(30) 二醇、聚氧亞乙基(196)聚氧亞丙基(67) 二醇和聚氧亞乙 基(200)聚氧亞丙基(70) 二醇中的至少一種。(21)上述(18) O0)中任意一項(xiàng)記載的乳化組合物,其中,上述(a)的卵磷脂 為大豆卵磷脂或酶分解大豆卵磷脂,聚氧亞乙基聚氧亞丙基二醇為聚氧亞乙基(10 聚氧 亞丙基(5) 二醇。(22)上述(18)記載的改善或治療藥,其中,上述(b)的聚氧亞乙基氫化蓖麻油為 選自聚氧亞乙基O0)氫化蓖麻油、聚氧亞乙基GO)氫化蓖麻油、聚氧亞乙基(50)氫化蓖 麻油、聚氧亞乙基(60)氫化蓖麻油和聚氧亞乙基(100)氫化蓖麻油中的至少一種。(23)上述(18)或02)記載的改善或治療藥,其中,上述(b)的聚氧亞乙基氫化 蓖麻油為聚氧亞乙基(60)氫化蓖麻油。(24)上述(18)記載的改善或治療藥,其中,上述(c)的蔗糖脂肪酸酯為選自蔗糖 月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯和蔗糖硬脂酸酯中的至少一種。(25)上述(17) 04)中任意一項(xiàng)記載的改善或治療藥,其中,上述乳化劑的親 水性親油性平衡(以下稱為HLB)為10 18。(26)上述(17) 05)中任意一項(xiàng)記載的改善或治療藥,其中,上述乳化劑的HLB 為12 16。(27)上述(17) 06)中任意一項(xiàng)記載的改善或治療藥,其中,EPA、其可藥用的 鹽和酯的含量為0. 01 50質(zhì)量%。(28)上述(17) 、2 )中任意一項(xiàng)記載的改善或治療藥,其中,ΕΡΑ、其可藥用的 鹽和酯的含量為0. 1 30質(zhì)量%。(29)上述(17) 08)中任意一項(xiàng)記載的改善或治療藥,其中,ΕΡΑ、其可藥用的 鹽和酯的含量為9質(zhì)量%以下。(30)上述(17) 09)中任意一項(xiàng)記載的改善或治療藥,其中,相對于ΕΡΑ、其可 藥用的鹽和酯100質(zhì)量份的乳化劑的含量為5 100質(zhì)量份。(31)上述(17) (30)中任意一項(xiàng)記載的改善或治療藥,其中,相對于ΕΡΑ、其可 藥用的鹽和酯100質(zhì)量份的乳化劑的含量為10 50質(zhì)量份。(32)上述(17) (31)記載的乳化組合物,其中,上述乳化劑的含量為2質(zhì)量% 以下。(33)上述(17) (3 中任意一項(xiàng)記載的改善或治療藥,其中,上述平均乳化滴 直徑為2μπι以下。(34)上述(17) (33)中任意一項(xiàng)記載的改善或治療藥,其中,改善或治療藥中 的平均乳化滴直徑為0. 3 μ m以下。(35)用于改善或治療血脂異常癥的方法,含有給予選自EPA、其可藥用的鹽和酯 中的至少一種的步驟,和給予煙酸或其可藥用的衍生物的步驟。(36)上述(35)記載的方法,其中,同時(shí)進(jìn)行上述2個給藥步驟。
(37)上述(3 記載的方法,其中,在不同時(shí)期進(jìn)行上述2個給藥步驟。(38)上述(35)記載的方法,其中,測定或算出選自血清總Cho、TG、LDLCho, HDLCho, VLDLCho、非 HDLCho, IDLCho, VHDLCho、游離脂肪酸、磷脂、乳糜微粒、ApoB、Lp (a)、 RLPCho和sdLDLCho中的至少一個值,繼續(xù)給藥直至該值達(dá)到正常范圍。(39)用于減輕由于煙酸或其可藥用的衍生物所導(dǎo)致的副作用的方法,含有給予 選自EPA、其可藥用的鹽和酯中的至少一種的步驟,和給予煙酸或其可藥用的衍生物的步 馬聚ο(40)上述(39)記載的方法,其中,同時(shí)進(jìn)行上述2個給藥步驟。(41)上述(39)記載的方法,其中,在不同時(shí)期進(jìn)行上述2個給藥步驟。(42)上述(39)記載的方法,其中,在發(fā)現(xiàn)觀察到面部紅潮,測定血清肌酸磷酸激 酶(以下稱為CPK)、胰島素抵抗性發(fā)現(xiàn)它們的副作用時(shí),進(jìn)行選自減少煙酸或其可藥用的 衍生物的給藥量、停止給予煙酸或其可藥用的衍生物、和增加EPA的給藥量中的至少一種 直至這些副作用消失或測定值達(dá)到正常范圍內(nèi)。(43)血脂升高的人用或末梢血液循環(huán)不調(diào)的人用保健機(jī)能食品,并用選自EPA、 其可藥用的鹽和酯中的至少一種,和煙酸或其可藥用的衍生物作為有效成分。通過并用選自EPA、其可藥用的鹽和酯中的至少一種,和煙酸或其可藥用的衍生 物,可以提供安全且高效的血脂異常癥的改善或治療藥及其使用方法。具體地說,期待與分別單獨(dú)使用時(shí)相比表現(xiàn)出協(xié)同性的血脂異常癥的改善或治療 效果。特別是期待在血中總Cho、TG、LDLCho、非HDLCho和HDLCho等血漿中脂質(zhì)標(biāo)志物的改 善,或由于末梢血液循環(huán)障礙所導(dǎo)致的四肢末梢皮膚溫度升高、步行距離延長或關(guān)節(jié)痛、肌 肉疲勞、眼睛疲勞、麻木、發(fā)冷、疼痛和發(fā)癢等各種癥狀的改善中,表現(xiàn)出協(xié)同性的血脂異常 癥的改善或治療效果。此外,在Lp(a)高值的血脂異常癥的患者中,期待表現(xiàn)出含有Lp (a) 降低的改善或治療效果。煙酸或其可藥用的衍生物,作為主要副作用的搔癢感、面部紅潮和熱感的發(fā)現(xiàn)頻 率高,成為服藥依從性降低的主要原因,此外報(bào)告了胰島素抵抗性惡化、肝損傷惡化、消化 性潰瘍惡化、眼壓升高,對于肝功能衰竭、消化性潰瘍、青光眼、糖尿病等的患者慎重給藥, 進(jìn)一步有報(bào)告指出與他汀并用時(shí),易出現(xiàn)血清CPK升高、肌肉痛、橫紋肌溶解癥。通過本發(fā) 明,可以減少各藥,特別是煙酸或其可藥用的衍生物的服藥量,可以減輕搔癢感、面部紅潮 和熱感等副作用,可以提高服藥依從性。此外,特別是在上述具有既往癥的患者、他汀給藥 期間的患者中,可以減輕血清CPK升高、肌肉痛、橫紋肌溶解癥等副作用,在由于副作用而 未進(jìn)行煙酸或其可藥用的衍生物給藥的患者、不得不中斷給藥的患者中,可以繼續(xù)治療。此外,通過制成配合劑、試劑盒,可以減輕患者的服藥負(fù)擔(dān),可以進(jìn)一步提高服藥 依從性,由此可以進(jìn)一步提高改善或治療效果。此外,通過制成乳劑,吸收性提高,因此,在進(jìn)食中、進(jìn)食后或剛進(jìn)食后以外的時(shí) 間,例如進(jìn)食前、即將進(jìn)食前、就寢前給藥的情況下,對腸道的吸收機(jī)能降低的患者(高齡 者、腸疾病患者、腸手術(shù)后、末期癌癥患者、服用脂肪酶抑制劑時(shí))給藥時(shí),或減少給藥量 時(shí),都可以表現(xiàn)出本發(fā)明的效果。在日美歐等先進(jìn)各國中,補(bǔ)充和代替醫(yī)療增加,利用特別用途食品、保健機(jī)能食 品(特定保健用食品和營養(yǎng)機(jī)能食品)、健康食品(增補(bǔ)品)等。通過并用選自EPA、其可藥用的鹽和酯中的至少一種,和煙酸或其可藥用的衍生物,可以提供安全且高效,血脂(總 Cho、TG、LDLCho、VLDLCho、非 HDLCho、IDLCho、游離脂肪酸、磷脂、乳糜微粒、ApoB 和 Lp (a)、 RLPCho、sdLDLCho)升高的人用,HDLCho和VHDLCho降低的人用或末梢血液循環(huán)異常的人用 的保健機(jī)能食品。可以抑制代謝綜合征或其預(yù)備人群的人進(jìn)一步向心·腦血管事件、四肢 末梢潰瘍、壞疽的惡化,可以保持生活品質(zhì)。
具體實(shí)施例方式以下對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。本發(fā)明為并用選自EPA、其可藥用的鹽和酯中的至少一種,和煙酸或其可藥用的衍 生物作為有效成分的血脂異常癥的改善或治療藥及其使用方法。本發(fā)明的改善或治療藥為 將有效成分的選自EPA、其可藥用的鹽和酯中的至少一種,和煙酸或其可藥用的衍生物組合 來使用的組合藥、組合組合物及其使用方法。本發(fā)明中,“血脂異常癥”為血中脂質(zhì)成分的至少一種脫離正常范圍的病狀。作為 血中脂質(zhì)成分,可以舉出總 Cho、TG、LDLCho、HDLCho、VLDLCho、非 HDLCho、IDLCho、VHDLCho、 游離脂肪酸、磷脂、乳糜微粒、ApoB, Lp (a)、RLPCho, sdLDLCho等。特別是舉出總Cho、TG、 LDLCho、非HDLCho和HDLCho作為臨床上重要的脂質(zhì)成分,進(jìn)而舉出TG作為優(yōu)選例。此外, 與血脂異常癥伴隨的末梢血液循環(huán)障礙也包含在本發(fā)明中使用的“血脂異常癥”的范圍。只 要不特別說明,本發(fā)明中的“血脂異常癥”的用語以含有上述血中脂質(zhì)成分異常和與血脂異 常癥伴隨的末梢血液循環(huán)障礙全部的意思使用。本發(fā)明中,“末梢血液循環(huán)障礙”指的是由于某些原因而產(chǎn)生末梢的血流障礙的病 狀。作為原因,可以舉出例如AS0、伯格氏病、雷諾氏病、雷諾氏綜合征、間歇性跛行癥、四肢 動脈栓塞癥、靜脈血栓癥、四肢發(fā)冷癥、血栓性靜脈炎、振動病、高安病、糖尿病性視網(wǎng)膜癥、 四十肩/五十肩、空調(diào)病(由于空調(diào)所導(dǎo)致的發(fā)冷、上火等身體不適)、脫發(fā)、凍瘡和凍傷等, 作為其癥狀,伴隨有間歇性跛行、步行痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉疲勞、眼睛疲勞、麻木、發(fā)冷、疼痛、安 靜時(shí)疼痛、發(fā)紺、發(fā)紅、凍瘡、肩膀酸痛、貧血、血色不好、搔癢和蟻?zhàn)吒械龋l(fā)展為四肢末梢 的肌萎縮、缺血性潰瘍和壞死。本發(fā)明中使用的“末梢血液循環(huán)障礙”的用語,只要不特別 說明,則以含有上述疾病、它們的癥狀以及惡化時(shí)的癥狀全部的意思使用。EPA是碳原子數(shù)為20,分子內(nèi)具有5個碳-碳雙鍵,從甲基側(cè)數(shù)在第3個位置具有 最初的雙鍵的ω 3多元不飽和脂肪酸的全部順式5,8,11,14,17 二十碳五烯酸(all cis-5 ,8,11,14,17-Icosapentaenoic acid)。本發(fā)明中的“EPA”的用語,只要不特別說明,則以 不僅含有EPA,還含有其可藥用的鹽、酯、酰胺、磷脂、甘油酯等EPA衍生物的意思使用。本發(fā)明中使用的EPA可以為合成品、半合成品或天然品中的任意一種,也可以為 含有它們的天然油的方式。其中,天然品指的是由含有EPA的天然油通過公知的方法提取 得到的制品,粗純化得到的制品,或?qū)⑺鼈冞M(jìn)一步高度純化得到的制品。半合成品含有通過 微生物等產(chǎn)生的多元不飽和脂肪酸,此外也含有對該多元不飽和脂肪酸或天然的多元不飽 和脂肪酸實(shí)施酯化、酯交換等化學(xué)處理而得到的制品。本發(fā)明中,作為EPA,可以單獨(dú)使用這 些中的1種或?qū)?種以上組合來使用。本發(fā)明中,作為EPA,具體地說,可以舉出EPA,作為其可藥用的鹽的鈉鹽、鉀鹽等 無機(jī)鹽,芐基胺鹽、二乙基胺鹽等有機(jī)鹽,精氨酸鹽、賴氨酸鹽等與堿性氨基酸的鹽,以及作為酯的乙酯等烷基酯,單、二以及TG等的酯。優(yōu)選為乙酯,即EPA-E。對EPA的純度不特別限定,但是通常作為本藥物組合物的全部脂肪酸中的EPA的 含量,優(yōu)選為25質(zhì)量%以上,更優(yōu)選為45質(zhì)量%以上,進(jìn)一步優(yōu)選為70質(zhì)量%以上,更進(jìn) 一步優(yōu)選為85質(zhì)量%以上,特別優(yōu)選為96. 5質(zhì)量%以上。此外,本藥物組合物可以含有二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、α亞麻酸等EPA 以外的ω3多元不飽和脂肪酸,它們的可藥用的鹽或酯,作為優(yōu)選例子,可以舉出EPA-E和 DHA-E的組合。例如使用EPA-E和DHA-E時(shí),若EPA的本藥物組合物的純度為上述,則對 EPA-E/DHA-E的組成比以及全部脂肪酸中的EPA-E + DHA-E的含量比不特別限定,但是作為 優(yōu)選的組成比,優(yōu)選EPA-E/DHA-E為0. 8以上,更優(yōu)選為1. 0以上,進(jìn)一步優(yōu)選為1. 2以上。 EPA-E + DHA-E優(yōu)選純度高,例如全部脂肪酸及其衍生物中的EPA-E + DHA-E含量比為40 質(zhì)量%以上,更優(yōu)選為55質(zhì)量%以上,進(jìn)一步優(yōu)選為84質(zhì)量%以上,進(jìn)一步更優(yōu)選為96. 5 質(zhì)量%以上。即,本藥物組合物優(yōu)選全部脂肪酸中的ω 3多元不飽和脂肪酸純度高,更優(yōu)選 作為ω 3多元不飽和脂肪酸的EPA + DHA純度高,進(jìn)一步優(yōu)選EPA的純度高。優(yōu)選ω 3多 元不飽和脂肪酸以外的脂肪酸含量少,期待長鏈不飽和脂肪酸中ω6多元不飽和脂肪酸, 特別是花生四烯酸含量少,優(yōu)選小于2質(zhì)量%,更優(yōu)選小于1質(zhì)量%,特別優(yōu)選實(shí)質(zhì)上不含有 花生四烯酸的方式。本發(fā)明的改善或治療藥中使用的ΕΡΑ-Ε,與魚油或魚油的濃縮物相比,飽和脂肪 酸、花生四烯酸等對于心血管事件不優(yōu)選的雜質(zhì)少,可以不存在營養(yǎng)過多、維生素A過量攝 取的問題地發(fā)揮作用效果。此外,由于為酯,與主要為TG體的魚油等相比,氧化穩(wěn)定性高, 通過添加通常的抗氧化劑,可以得到充分穩(wěn)定的組合物。該ΕΡΑ-Ε,可以使用在日本可以作為ASO和高脂血癥治療藥得到的含有高純度 EPA-E(96. 5質(zhì)量%以上)的軟膠囊劑(商品名工“〒一>,持田制藥社制)。此外,EPA-E 和DHA-E的混合物例如可以使用在美國作為高TG血癥治療藥市售的口 〃〒(Lovaza(注 冊商標(biāo)):Glaxo Smith Kline 含有EPA-E約46. 5質(zhì)量%、DHA-E約37. 5質(zhì)量%的軟膠囊 劑)。作為EPA,也可以使用純化魚油。此外,EPA的單甘油酯、二甘油酯、TG衍生物或 它們的組合等也為優(yōu)選方式之一。例如^ 口乂辦(Incromega) F2250、F2628、E2251、 F2573、TG2162、TG2779、TG2928、TG3525 和 E5015(Croda International PLC, Yorkshire, England),EPAX6000FA、EPAX5000TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、EPAX7010EE、K85TG、K85EE 和K80EE (Pronova Biopharma, Lysaker, Norway)等各種含有EPA、其鹽和酯的制品有市 售,可以獲得它們來使用。本發(fā)明中,煙酸或其可藥用的衍生物,可以舉出煙酸、煙酸戊四醇酯、煙酸環(huán)己醇 酯、生育酚煙酸酯、煙酸酰胺、肌醇六煙酸酯。優(yōu)選為煙酸或生育酚煙酸酯,進(jìn)一步優(yōu)選列舉 生育酚煙酸酯。本發(fā)明中,煙酸衍生物,只要不特別說明,則以含有上述煙酸及其衍生物全 部的意思使用。而且,煙酸以f ^ 1J > (注冊商標(biāo))(卜一 7工^ S —)在日本市售,煙酸戊 四醇酯以《U V卜(注冊商標(biāo))(三和化學(xué))在日本市售,煙酸環(huán)己醇酯以二 寸$ > (注冊商標(biāo))(杏林制藥)在日本市售,生育酚煙酸酯以- 乂 7 (注冊商標(biāo))N(工一f ^ )在日本市售,煙酸酰胺以二 二千 >酸7 $ K散’/>#、(鳥居藥品)在日本市售,肌醇六煙酸酯以二二 *寸★ > (注冊商標(biāo))(扶桑藥品工業(yè))在日本市售,可以獲得它們來使 用。此外,從減輕副作用的觀點(diǎn)考慮,優(yōu)選使用美國市售的煙酸的緩釋劑(NiasparuKos !Pharmaceuticals)。此外,作為與高脂血癥藥洛伐他汀(lovastatin)的配合劑,市售有 Advicor (注冊商標(biāo))(Kos Pharmaceuticals),作為與辛伐他汀(Simvastatin)的配合劑, 市售有Simcor (注冊商標(biāo))(Abbott),重癥的血脂異常癥患者的情況下,優(yōu)選獲得它們來使 用。上述并用EPA和煙酸衍生物的本發(fā)明藥物中,優(yōu)選的方式為EPA-E與煙酸或生育 酚煙酸酯的組合,特別優(yōu)選的方式為EPA-E與生育酚煙酸酯的組合。本發(fā)明中,有效成分的并用為將有效成分組合來使用,含有以同時(shí)含有EPA和煙 酸衍生物的配合劑的形式給藥,以及以各自的制劑同時(shí)或間隔時(shí)間差分別給予EPA和煙酸 衍生物?!耙愿髯缘闹苿┩瑫r(shí)或間隔時(shí)間差分別給藥”方式中,含有(1)對給予EPA的患者 給予含有煙酸衍生物作為有效成分的組合物的方式,以及( 對給予煙酸衍生物的患者給 予含有EPA作為有效成分的組合物的方式。此外,“并用”未必限于同時(shí)存在于患者的體內(nèi)、 例如血中的情況,本發(fā)明中,“并用”指的是在任意一方藥物的作用 效果在患者的體內(nèi)表現(xiàn) 的狀態(tài)下,給予另一方藥物的使用方式。為使用本發(fā)明的改善或治療藥得到血脂異常癥的 改善或治療效果的使用方式。優(yōu)選同時(shí)存在于患者的體內(nèi),例如血中的使用方式,此外,優(yōu) 選為對患者給予一方藥物后M小時(shí)以內(nèi)給予另一方藥物的使用方式。對本發(fā)明的改善或治療藥中的并用的方式不特別限定,將有效成分組合即可,含 有組合來使用的組合藥物、組合組合物等。作為這種藥物的方式,例如(1)同時(shí)將有效成分 進(jìn)行制劑化得到的單一制劑的給藥、( 分別將有效成分進(jìn)行制劑化得到2種制劑,將該2 種制劑組合制成試劑盒,或不組合而分別準(zhǔn)備,用于以同一給藥途徑的同時(shí)給藥。( 將有 效成分分別進(jìn)行制劑化得到2種制劑,將該2種制劑組合制成試劑盒,或不組合而分別準(zhǔn) 備,以同一給藥途徑間隔時(shí)間差來給藥。(4)將有效成分分別進(jìn)行制劑化得到2種制劑,將 該2種制劑組合制成試劑盒,或不組合而分別準(zhǔn)備,以不同的給藥途徑(由同一患者的不同 部位給藥)同時(shí)給藥。( 將有效成分分別進(jìn)行制劑化得到2種制劑,將該2種制劑組合制 成試劑盒,或不組合而分別準(zhǔn)備,以不同的給藥途徑(由同一患者的不同部位給藥)間隔時(shí) 間差來給藥。這些間隔時(shí)間差來給藥的情況例如存在以EPA和煙酸衍生物的順序給藥、或以相 反的順序給藥。同時(shí)給藥的情況,若給藥途徑相同則可以在即將給藥之前將兩藥物混合或 分別給藥,此外還可以以各種目的計(jì)劃性地錯開給藥時(shí)期來使用。作為具體的例子,存在給 予一方藥物,在其效果開始表現(xiàn)出來的時(shí)期或充分表現(xiàn)出來的期間,給予另一方藥物使其 發(fā)揮作用的方法。此外,可以1天1次給予一方藥物,特別是煙酸衍生物,1天多次例如2或 3次,同樣地也可以1天1次給予另一方藥物,特別是EPA。若兩種藥物都1天1次給藥,進(jìn) 而1天1次同時(shí)給藥或形成配合劑,則可以期待患者的服藥負(fù)擔(dān)減輕,服藥依從性提高,改 善·治療效果以及副作用減輕效果也增加,所以優(yōu)選。此外,例如存在給予兩種藥物,在其 效果開始表現(xiàn)出來的時(shí)期或充分表現(xiàn)出來的時(shí)期,中止一方藥物的給藥的方法。中止藥物 的給藥時(shí),可以階段性地減少藥物的用量。此外,可以舉出例如在一方藥物的停藥期間給予 另一方藥物的方法。本發(fā)明的血脂異常癥的改善或治療藥,若以得到并用至少EPA和煙酸衍生物各一種作為有效成分的治療效果的方式使用,則對其使用方式不加以限定。例如,除了以僅使用 EPA和煙酸衍生物為特征的情況,即EPA和煙酸衍生物組合而成的血脂異常癥的改善或治 療藥之外,進(jìn)而還含有組合其它有效成分來使用的血脂異常癥的改善或治療藥。優(yōu)選得到并用EPA和煙酸衍生物的治療效果比分別使用與并用時(shí)相同用量的EPA 和煙酸衍生物得到的治療效果之和大的效果的方式。其中的治療效果,若為與血脂異常癥 相關(guān)的生化學(xué)上的標(biāo)志物、病狀的改善或治療效果,或抑制向代謝綜合征、心·腦血管事件、 四肢末梢潰瘍、壞疽等的惡化,則不特別限定,可以舉出例如血漿中的脂質(zhì)標(biāo)志物(總Cho、 TG、LDLCho, HDLCho, VLDLCho、非 HDLCho、IDLCho, VHDLCho、游離脂肪酸、磷脂、乳糜微粒、 ApoB.Lp(a)、RLPCho、sdLDLCho等)的濃度改善,可以用溫度記錄法等測定的四肢末梢的皮 膚溫度升高、步行距離的延長、血清CPK升高等檢查值,或關(guān)節(jié)痛、肌肉疲勞、眼睛疲勞、麻 木、發(fā)冷、疼痛、安靜時(shí)疼痛、發(fā)癢、發(fā)紺、發(fā)紅、凍瘡、肩膀酸痛、貧血、血色不好、搔癢和蟻?zhàn)?感等各種癥狀的改善??梢酝ㄟ^其它的與血脂異常癥、末梢血液循環(huán)障礙相關(guān)的生化學(xué)上、 病理學(xué)上或病狀參數(shù)來監(jiān)測改善或治療效果。本發(fā)明的改善或治療藥中使用的EPA和煙酸衍生物的給藥量和給藥時(shí)間為對于 表現(xiàn)出成為對象的作用來說充分的量和時(shí)間,可以根據(jù)其劑型、給藥方法、每一天的給藥次 數(shù)、癥狀的程度、體重、年齡等適當(dāng)增減。經(jīng)口給藥時(shí),例如作為EPA-E,分為1 3次給予0. 1 5g/天,優(yōu)選0. 2 3g/ 天,更優(yōu)選0. 4 1. Sg/天,進(jìn)一步優(yōu)選0. 6 0. 9g/天,根據(jù)需要也可以分為1次或數(shù)次 給予全部量。此外,也可以根據(jù)煙酸衍生物的給藥量減量。由于EPA-E的吸收受到進(jìn)食的 影響,給藥時(shí)間優(yōu)選為進(jìn)食中或進(jìn)食后,進(jìn)一步優(yōu)選為剛進(jìn)食后(30分鐘以內(nèi))給藥。為了 提高吸收率,優(yōu)選乳劑化,或并用熊脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、膽汁粉末、脫氧膽酸、膽酸、膽汁 提取物、熊膽、牛黃、脫氫膽酸等膽汁酸衍生物。若乳劑化,或并用膽汁酸衍生物則吸收率提 高,因此在進(jìn)食中、進(jìn)食后或剛進(jìn)食后以外的時(shí)間,例如進(jìn)食前、即將進(jìn)食前、就寢前給藥情 況下,對腸道的吸收機(jī)能降低的患者(高齡者、腸疾病患者、腸手術(shù)后、末期癌癥患者、服用 脂肪酶抑制劑時(shí))給藥時(shí),或減少給藥量時(shí),都可以表現(xiàn)出本發(fā)明的效果。經(jīng)口給予上述給藥量時(shí),給藥時(shí)間根據(jù)癥狀的程度和改善度適當(dāng)決定,不加以限 定,例如為1年以上,優(yōu)選為2年以上,更優(yōu)選為3. 5年以上,進(jìn)一步優(yōu)選為5年以上,但是在 與血脂異常癥、末梢血液循環(huán)障礙相關(guān)的病狀或生化學(xué)上的指標(biāo)的異常值等繼續(xù)的期間, 血脂異常癥或與其伴隨的末梢血液循環(huán)障礙的發(fā)病和/或復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)度高的狀態(tài)繼續(xù)期 間,優(yōu)選繼續(xù)給藥。此外,也可以設(shè)置隔1天給藥的1周給藥2 3天的方式,根據(jù)需要也 可以設(shè)置1天 3個月左右,優(yōu)選1周 1個月左右的停藥期。本發(fā)明的改善或治療藥中使用的煙酸衍生物的給藥量,優(yōu)選在該藥物單獨(dú)使用時(shí) 的用法、用量的范圍內(nèi)使用,但是其種類、劑型、給藥方法、每一天的給藥次數(shù)可以根據(jù)癥狀 的程度、體重、性別、年齡等適當(dāng)增減。經(jīng)口給藥時(shí),例如作為煙酸,分為1 2次給予20 2000mg/天,優(yōu)選50 IOOOmg/天,更優(yōu)選100 500mg/天,作為生育酚煙酸酯,分為1 2次給予6 600mg/天,優(yōu)選60 300mg/天,更優(yōu)選100 200mg/天,可以根據(jù)需要分為 數(shù)次給予全部量。此外,可以對易表現(xiàn)出面部紅潮的副作用的患者在就寢前給藥1次。生育酚煙酸酯的吸收由于受到進(jìn)食的影響,優(yōu)選進(jìn)食中、進(jìn)食后或剛進(jìn)食后給藥。 為了提高吸收率,優(yōu)選乳劑化,或并用熊脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、膽汁粉末、脫氧膽酸、膽酸、膽汁提取物、熊膽、牛黃、脫氫膽酸等膽汁酸衍生物。若乳劑化,或并用膽汁酸衍生物則吸收 率提高,因此在進(jìn)食中、進(jìn)食后或剛進(jìn)食后以外的時(shí)間,例如進(jìn)食前、即將進(jìn)食前、就寢前給 藥情況下,對腸道的吸收機(jī)能降低的患者(高齡者、腸疾病患者、腸手術(shù)后、末期癌癥患者、 服用脂肪酶抑制劑時(shí))給藥時(shí),或減少給藥量時(shí),都可以表現(xiàn)出本發(fā)明的效果。根據(jù)醫(yī)生的指示,在給藥開始日,經(jīng)口給予比1天的推薦用量低的用量(例如煙酸 的情況下為100 400mg),然后作為維持量,可以漸贈至1天的最高給藥量(例如煙酸的情 況下為2000mg)來經(jīng)口給藥。此外,也可以根據(jù)EPA的給藥量來減量。從減輕副作用的觀 點(diǎn)考慮,盡可能減少1天給藥量,更優(yōu)選1天1次給藥,更優(yōu)選使用緩釋化的制劑,還優(yōu)選并 用阿司匹林、拉羅皮蘭(Iaropiprant)等煙酸的面部紅潮減輕劑。經(jīng)口給予上述給藥量時(shí),給藥時(shí)間根據(jù)癥狀的程度和改善度適當(dāng)決定,不加以限 定,例如為1年以上,優(yōu)選為2年以上,更優(yōu)選為3. 5年以上,進(jìn)一步優(yōu)選為5年以上,但是 在與血脂異常癥、與其伴隨的末梢血液循環(huán)障礙相關(guān)的病狀或生化學(xué)上的指標(biāo)的異常值等 繼續(xù)的期間,血脂異常癥或與其伴隨的末梢血液循環(huán)障礙的發(fā)病和/或復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)度高的 狀態(tài)繼續(xù)期間,優(yōu)選繼續(xù)給藥。此外,也可以設(shè)置隔1天給藥的1周給藥2 3天的方式, 根據(jù)需要也可以設(shè)置1天 3個月,優(yōu)選1周 1個月左右的停藥期。通過并用EPA和煙酸衍生物實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明中,可以使EPA和/或煙酸衍生物的用 量比一般使用的通常的用量低。例如可以使用對于單獨(dú)使用各藥物得到治療效果來說不充 分的用量。由此,具有可以減輕由于藥物,特別是煙酸衍生物所導(dǎo)致的副作用的優(yōu)點(diǎn)。優(yōu)選EPA和/或煙酸衍生物單獨(dú)的用量,為對于得到治療效果來說不充分的用量, 并用EPA和煙酸衍生物的治療效果,得到比分別使用與并用時(shí)相同用量的EPA和煙酸衍生 物得到的治療效果之和大的效果的使用方式。此外,也優(yōu)選EPA和/或煙酸衍生物單獨(dú)的用量,為對于得到治療效果來說不充分 的用量,并用EPA和煙酸衍生物的副作用,比分別使用與并用時(shí)相同用量的EPA和煙酸衍生 物而表現(xiàn)出來的副作用之和小的使用方式。EPA單獨(dú)的用量為對于得到治療效果來說不充分的用量,根據(jù)患者的各種狀態(tài)、年 齡、體重或體型變化而變化,不加以限定,例如EPA-E和/或DHA-E的情況下,每一天的給 藥量為0. Ig以上且小于2g,優(yōu)選為0. 2g 1. Sg,更優(yōu)選為0. 3g 0. 9g,進(jìn)一步優(yōu)選為 0. 3g 0. 6g0煙酸衍生物單獨(dú)的用量為對于得到治療效果來說不充分的用量,根據(jù)患者的各種 狀態(tài)、年齡、體重或體型變化而變化,不加以限定,例如煙酸的每一天的給藥量小于推薦用 量的1天500mg,優(yōu)選為5mg 400mg,更優(yōu)選為IOmg 200mg,進(jìn)一步優(yōu)選為25mg lOOmg, 生育酚煙酸酯的每一天的給藥量小于推薦用量的1天300mg,優(yōu)選為3mg 200mg,更優(yōu)選 為6mg IOOmg,進(jìn)一步優(yōu)選為15mg 50mg。本發(fā)明的效果,期待以比單獨(dú)使用煙酸衍生物時(shí)表現(xiàn)出血清脂質(zhì)降低作用以及與 其伴隨的末梢血液循環(huán)障礙改善作用的用量少的用量表現(xiàn)出來。對EPA和煙酸衍生物的給藥量的比率不特別限定,但是優(yōu)選的EPA與煙酸衍生物 的給藥量的比率,EPA:煙酸=0.4 50:1,優(yōu)選為0.6 20:1,進(jìn)一步優(yōu)選為0.8 10:1, 最優(yōu)選為1 3 1,EPA 生育酚煙酸酯=1 100 1,優(yōu)選為2 40 1,進(jìn)一步優(yōu)選為2. 5 20:1,最優(yōu)選為3 6:1,從減輕由于煙酸衍生物所導(dǎo)致的副作用的觀點(diǎn)考慮,可以使煙酸或其可藥用的衍生物的量進(jìn)一步為 1/10量。對人優(yōu)選以相對于EPA 1800mg,煙酸為 500 2000mg、生育酚煙酸酯為300 600mg的比率給藥。形成配合劑時(shí),優(yōu)選以該比率配
口 OEPA和煙酸衍生物的1天給藥量、給藥次數(shù)或給藥比率可以一邊確認(rèn)血漿中的脂 質(zhì)標(biāo)志物(總 Cho、TG、LDLCho、HDLCho、VLDLCho、非 HDLCho、IDLCho、VHDLCho、磷脂、乳糜微 粒4 勸、游離脂肪酸、14)(幻、RLPCho、sdLDLCho等)的濃度,可以用溫度記錄法等測定的四 肢末梢的皮膚溫度升高、步行距離的延長、血清CPK升高等檢查值,或關(guān)節(jié)痛、肌肉疲勞、眼 睛疲勞、麻木、發(fā)冷、疼痛、安靜時(shí)疼痛、發(fā)癢、發(fā)紺、發(fā)紅、凍瘡、肩膀酸痛、貧血、血色不好、 搔癢和蟻?zhàn)吒械雀鞣N癥狀一邊適當(dāng)增減。例如單獨(dú)給予煙酸衍生物時(shí),測定血清TG值,以 該測定值作為指標(biāo),然后減少煙酸衍生物的給藥量開始給予EPA,也可以得到本發(fā)明的治療 效果。使用本發(fā)明的改善或治療藥物時(shí)的各種副作用的出現(xiàn),優(yōu)選不超過對于得到與本發(fā) 明相同的治療效果來說在單獨(dú)給予煙酸衍生物時(shí)所必需的用量下出現(xiàn)的副作用,例如面部 紅潮的出現(xiàn)頻率。本發(fā)明的血脂異常癥的改善或治療藥,可以直接給予有效成分的化合物(有可能 含有純化時(shí)不可避免地含有的其它成分),或?qū)⒂行С煞峙c一般使用的適當(dāng)?shù)妮d體,或介 質(zhì)、賦形劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、香味劑,根據(jù)需要的滅菌水、植物油,進(jìn)而無害性有機(jī) 溶劑或無害性增溶劑(例如甘油、丙二醇)、乳化劑、混懸劑(例如吐溫80、阿拉伯膠溶液)、 等張劑、PH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定化劑、無痛化劑、矯味劑、加香劑、保存劑、抗氧化劑、緩沖劑、著色 劑、吸收促進(jìn)劑等添加劑適當(dāng)選擇組合來制備成適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥用制劑。作為添加劑,例如可以 含有乳糖、部分α化淀粉、羥基丙基纖維素、聚乙二醇、生育酚、氫化油、蔗糖脂肪酸酯、羥 基丙基甲基纖維素、氧化鈦、滑石、二甲基聚硅氧烷、二氧化硅、巴西棕櫚蠟、脫氧膽酸鈉等。特別是EPA由于高度不飽和,優(yōu)選含有有效量的油溶性的抗氧化劑例如選自丁酸 酯化羥基甲苯、丁酸酯化羥基苯甲醚、沒食子酸丙酯(7 π CAif >—卜)、沒食子酸丙酯 (JatfM^ L·-....卜)、可藥用的醌、蝦青素和α -生育酚中的至少一種作為抗氧化劑。含有水 分的乳劑中,易受到氧化,特別是由于減小乳化滴直徑而易氧化,因此優(yōu)選含有有效量的水 溶性的抗氧化劑和/或油溶性的抗氧化劑作為抗氧化劑,優(yōu)選含有水溶性的抗氧化劑和油 溶性的抗氧化劑兩者。作為水溶性的抗氧化劑,可以舉出抗壞血酸及其衍生物、異抗壞血酸 及其衍生物、亞硝酸鹽、檸檬酸等,作為油溶性的抗氧化劑,可以舉出丁酸酯化羥基甲苯、丁 酸酯化羥基苯甲醚、沒食子酸丙酯σ ο力' > 一卜)、沒食子酸丙酯(^atfIt^ik…h(huán))、 可藥用的醌、蝦青素和α-生育酚等。此外,制備乳化組合物后,優(yōu)選對容器內(nèi)進(jìn)行氮置換 并密封保存。保存溫度優(yōu)選為室溫,進(jìn)一步優(yōu)選為陰涼處,若冷凍則由于乳化穩(wěn)定性有可能 變差,因此優(yōu)選避免冷凍保存。制劑的劑型根據(jù)本發(fā)明的有效成分的并用方式不同而不同,不特別限定,作為經(jīng) 口制劑,例如為片劑、膜包衣劑、膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、乳劑、自身乳化型制 劑、經(jīng)口用液體制劑、糖漿劑、膠凍劑、吸入劑的方式,作為非經(jīng)口制劑,例如為軟膏、栓劑、 注射劑(乳濁性、懸浮性、非水性)、使用時(shí)進(jìn)行乳濁或懸浮來使用的固體注射劑、輸液制 劑、經(jīng)皮吸收劑等外用劑,任意通過經(jīng)口和靜脈內(nèi)或動脈內(nèi)、吸入、直腸內(nèi)、陰道內(nèi)或外用來 對患者給藥,但是對于可以經(jīng)口服用的患者,優(yōu)選為簡便的經(jīng)口制劑,特別優(yōu)選以膠囊,例 如封入到軟質(zhì)膠囊或微膠囊中,或以片劑、膜包衣片經(jīng)口給藥。此外,可以以腸溶制劑、緩釋化制劑的方式經(jīng)口給藥,對于透析患者、下咽困難的患者等,優(yōu)選以膠凍劑的方式經(jīng)口給藥。此外,若以自身乳化型制劑、乳劑等經(jīng)口用液體制劑的方式經(jīng)口給藥,則吸收得到 促進(jìn),可以不限定服藥時(shí)間來給藥且可以減少給藥量,因此優(yōu)選。制成乳劑時(shí),優(yōu)選乳濁粒 子的直徑小,平均直徑為2μπι以下,優(yōu)選為1.5μπι以下,更優(yōu)選為0.3μπι以下,進(jìn)一步優(yōu) 選為0. 2μπι以下。作為乳化劑,若為藥物制劑中使用的乳化劑則可以使用任意一種乳化劑,可以舉 出例如蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃磷脂、大豆磷脂、純化羊毛脂、甘油、丙二醇、聚山梨醇 酯、單甘油酯、二甘油酯、單甘油酯的有機(jī)酸酯、聚氧亞乙基聚氧亞丙基二醇、聚氧亞乙基氫 化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇 脂肪酸酯、單硬脂酸脫水山梨糖醇酯、三油酸脫水山梨糖醇酯、月桂基硫酸鈉、非離子性表 面活性劑等,優(yōu)選為蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、聚氧亞乙基聚氧亞丙基二醇、蔗糖脂肪酸酯、 脫水山梨糖醇脂肪酸酯和丙二醇脂肪酸酯。進(jìn)一步優(yōu)選為卵磷脂以及任意的聚氧亞乙基聚 氧亞丙基二醇、聚氧亞乙基氫化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯。此外,優(yōu)選HLB為10 18的乳化 劑,更優(yōu)選HLB為12 16的乳化劑。乳化劑可以單獨(dú)或?qū)?種以上并用來含有。此外,可以含有乳化助劑、穩(wěn)定化劑、表面活性劑、抗氧化劑等。作為乳化助劑,可 以舉出硬脂酸、油酸、亞油酸、棕櫚酸、亞麻酸、肉豆蔻酸等碳原子數(shù)為12 22的酸脂肪酸 或它們的鹽等。作為穩(wěn)定化劑,可以舉出磷脂酸、抗壞血酸、甘油、鯨蠟醇、對羥基苯甲酸乙 酯、對羥基苯甲酸丙酯、海藻糖、乳糖、白糖、葡萄糖、麥芽糖等。作為表面活性劑,可以舉出 蔗糖脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧亞乙基脫水 山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧亞乙基氫化蓖麻油、聚氧亞乙基烷基醚、聚氧亞乙基脂肪酸酯、聚 氧亞乙基烷基苯基醚、聚氧亞乙基聚氧亞丙基二醇、聚氧亞乙基聚氧亞丙基烷基醚等。作為 抗氧化劑,可以舉出丁酸酯化羥基甲苯、丁酸酯化羥基苯甲醚、沒食子酸丙酯(7 π Oif >一卜)、沒食子酸丙酯(-/06辦萬1>一 h)、可藥用的醌、蝦青素和α-生育酚等油溶性的 抗氧化劑,和抗壞血酸及其衍生物、異抗壞血酸及其衍生物、亞硝酸鹽、檸檬酸等水溶性抗 氧化劑。乳劑中的EPA和/或煙酸衍生物的含量為0. 1 60質(zhì)量%,優(yōu)選為1 40質(zhì)量%, 進(jìn)一步優(yōu)選為3 30質(zhì)量%。乳化劑的含量為0. 1 10質(zhì)量%,優(yōu)選為0. 2 5質(zhì)量%,進(jìn) 一步優(yōu)選為0. 3 3質(zhì)量%。本發(fā)明的乳化劑可以如下制備,將有效成分、乳化劑、甘油、純化水和根據(jù)需要的 抗氧化劑等其它的添加劑混合,加熱制成溶液,使用通常的均化器,例如7 >卜—1J > 型均化器等加壓噴射型均化器,例如在壓力50 700kg/cm2下通過1 50次左右,優(yōu)選2 20次左右來進(jìn)行乳化,使用高速攪拌機(jī)(泡> 7 S與寸一、美粒制)在15000rpm下進(jìn)行乳 化,使用高壓乳化裝置(DeBee2000、BEE彳> ^ - f ν a f義制)在20000PSI下進(jìn)行高壓 乳化,或使用微射流均質(zhì)機(jī)、薄膜旋轉(zhuǎn)型高速混合機(jī)、高壓噴射流反轉(zhuǎn)型乳化機(jī)、超聲波型 均化器等均質(zhì)化來制備。也可以在這之前,使用均化器等進(jìn)行預(yù)乳化。此外,本發(fā)明的保健機(jī)能食品,可以將有效成分制成上述各種劑型,添加到食品 中,進(jìn)行混合來制造、使用。優(yōu)選為糖漿劑、膠凍劑、乳劑、懸浮劑、軟質(zhì)膠囊劑、微囊劑,進(jìn)一 步優(yōu)選為膠凍劑、乳劑、微囊劑。
本發(fā)明的改善或治療藥,將兩種藥物分別進(jìn)行制劑得到2種制劑,將該2種制劑組 合來使用時(shí),通過各自公知的方法制劑。此外,本發(fā)明的改善或治療藥可以形成以EPA和煙 酸衍生物作為有效成分的配合劑。作為配合劑的有效成分,還可以含有第三藥物。對第三藥物不特別限定,優(yōu)選不減 弱本發(fā)明的效果,可以舉出例如高脂血癥治療藥物、抗氧化劑、血流改善劑、膽汁酸衍生物等。作為優(yōu)選的第三藥物,高脂血癥治療藥物中,可以舉出例如多烯磷脂酰膽堿、大 豆油不皂化物(大豆固醇Ci—&))、Y谷維素、紅花油(亞油酸)、丁酸核黃素
酯、葡聚糖硫酸鈉硫18卜^;卜‘;9厶一 7ΓΟ 1 S)、潘特生(pantethine)、
彈性蛋白酶。此外,還可以舉出普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、阿 ft Χftk tT (atorvastatin) > M ftk tT (fluvastatin) > K^ftktT (pitavastatin) > ^ 伐他汀(rosuvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)等他汀,雙貝特(simfibrate)、氯 貝丁酯(clofibrate)、克利貝特(clinofibrate)、苯扎貝特(bezafibrate)、非諾貝特 (fenofibrate)等貝特類藥物,奧利司他(orlistat)、西替利司他(cetilistat)等脂肪 分解酶抑制劑,消膽胺(cholestyramine)、考來替蘭(colestimide)等樹脂,依澤替米貝 (ezetimibe)等。作為抗氧化劑,可以舉出例如抗壞血酸(維生素C)、生育酚(維生素E)等維生素 類,N乙酰基半胱氨酸、丙丁酚等。血流改善劑,可以舉出例如西洛他唑(cilostazol)、噻氯匹定(ticlopidine) 鹽酸鹽、前列地爾(alprostadil)、利馬前列素(Iimaprost)、貝前列素鈉(beraprost sodium)、沙格雷酯鹽酸鹽、阿加曲班(argatroban)、萘呋胺酯(Naftidrofuryl)、鹽 酸異舒普林(isoxsuprine)、巴曲霉(batroxobin)、甲磺酸二氫麥角堿、鹽酸妥拉唑啉 (tolazoline )、癸煙酯(h印ronicate)、四物湯提取物等。作為膽汁酸衍生物,可以舉出例如熊脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、膽汁粉末、脫氧膽酸、 膽酸、膽汁提取物、熊膽、牛黃、脫氫膽酸等。此外可以舉出生物素(維生素B7)、氰鈷胺(維 生素B12)、泛酸(維生素B5)、葉酸(維生素B9)、硫胺素(維生素Bi)、維生素A、維生素D、 維生素K、酪氨酸、吡哆醇(維生素B6)、亮氨酸·異亮氨酸·纈氨酸等支鏈氨基酸類、鈣、 鐵、鋅、銅、鎂等作為優(yōu)選例子。此外,可以舉出大豆蛋白質(zhì)、殼聚糖、低分子藻酸鈉、來自車 前子種皮的食物纖維、磷脂結(jié)合大豆肽、植物留醇酯、植物留烷醇酯、二?;视汀⑶虻鞍追?解物、茶兒茶素等特定保健用食品、營養(yǎng)機(jī)能食品的成分。對配合劑的劑型不特別限定,作為經(jīng)口制劑,例如以片劑、膜包衣劑、膠囊劑、微囊 齊U、顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、乳劑、自身乳化型制劑、經(jīng)口用液體制劑、糖漿劑、膠凍劑的方式 給予患者,作為非經(jīng)口制劑,例如以注射劑、輸液制劑、經(jīng)皮吸收劑等外用劑給予患者。例如 還含有緩釋化制劑、或間隔時(shí)間差釋放2種藥物的制劑等。本發(fā)明的配合劑,除了有效成分之外,還可以含有可藥用的賦形劑。可以適當(dāng)含有 公知的抗氧化劑、包衣劑、膠凝劑、矯味劑、加香劑、保存劑、乳化劑、PH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、著色 劑等。配合劑的優(yōu)選的劑型和賦形劑的方式與上述并用時(shí)的方式相同。本發(fā)明的配合劑,可以根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行制劑。EPA的粉末例如通過將含有㈧EPA_E、(B)食物纖維、(C)淀粉水解物和/或低糖化還原淀粉分解物和(D)水溶性抗氧化劑 的水包油型乳化液在高真空下干燥,進(jìn)行粉碎處理(日本特開平10-99046號)等公知的方 法來得到。使用EPA-E的粉體,和煙酸或其可藥用的衍生物的粉體,根據(jù)常規(guī)方法,可以得 到顆粒劑、細(xì)粒齊IJ、散劑、片齊U、膜包衣齊U、咀嚼片、緩釋片、口腔內(nèi)崩解片(0D片)等。若為咀嚼片,則例如可以通過將EPA-E在羥基丙基甲基纖維素等水溶性高分子溶 液中乳化,將得到的乳化液噴霧到乳糖等添加劑得到粉粒體(參照日本特開平8-157362 號),與煙酸衍生物的粉體混合來壓片等公知的方法來得到。若為緩釋劑,則可以舉出例如(1)使EPA-E和煙酸衍生物中的任意一方形成在內(nèi) 層,另一方形成在外層,(2)將含有各成分的圓盤狀的基質(zhì)層壓為2層,(3)將含有一成分的 粒狀膠囊埋入到含有另一方成分的基質(zhì)中,(4)將兩種藥物預(yù)先混合后,實(shí)施一些用于緩釋 的處理等。各有效成分優(yōu)選調(diào)整釋放速度,可以兩種藥物同時(shí)釋放或間隔時(shí)間差分別釋放。若為口腔內(nèi)崩解片,則例如可以根據(jù)日本特開平8-333243號記載的技術(shù)等公知 的方法制備,若為口腔用膜制劑,則例如可以根據(jù)日本特開2005-211Μ號記載的技術(shù)等公 知的方法制備。單純地利用不溶解在EPA中的煙酸衍生物時(shí),例如在制成軟膠囊劑、液體劑 等時(shí),必需實(shí)施例中記載的處理。本發(fā)明的配合劑,含有如此進(jìn)行用于將EPA和煙酸衍生物 配合成為1劑的處理的制劑。本發(fā)明的配合劑,優(yōu)選可以表現(xiàn)出有效成分的藥理作用來進(jìn)行釋放、吸收。本發(fā)明 的配合劑,優(yōu)選具有有效成分的釋放性優(yōu)異、有效成分的吸收性優(yōu)異、有效成分的分散性優(yōu) 異、配合劑的保存穩(wěn)定性優(yōu)異、患者的服用方便性、或依從性優(yōu)異的制劑中的至少任意一種 以上效果。本發(fā)明的改善或治療藥對于動物特別是哺乳動物的血脂異常癥的改善或治療,復(fù) 發(fā)預(yù)防或抑制向代謝綜合征、心 腦血管事件、四肢末梢潰瘍、壞疽等的惡化來說是有效的。 哺乳動物可以舉出例如人、牛、馬、豬等家畜動物,狗、貓、兔、大鼠、小鼠等家庭用動物等,優(yōu) 選為人。特別是期待對于代謝綜合征患者等血脂增加、表現(xiàn)出胰島素抵抗性、或血壓升高 的血脂異常癥患者表現(xiàn)出協(xié)同性的血脂異常癥的改善或治療效果。此外,對于有可能出現(xiàn) 由于煙酸衍生物所導(dǎo)致的搔癢感、面部紅潮和熱感的副作用,胰島素抵抗性惡化、肝損傷惡 化、消化性潰瘍惡化、眼壓升高、血清CPK升高、筋肉痛、橫紋肌溶解癥等副作用,并發(fā)肝功 能障礙、消化性潰瘍、青光眼、糖尿病的患者以及并用他汀的患者,可以減輕副作用,此外, 對于由于這些副作用而未進(jìn)行煙酸衍生物給藥的患者或不得不中斷煙酸衍生物給藥的患 者,可以繼續(xù)治療。此外,通過形成配合劑、試劑盒,患者的服藥負(fù)擔(dān)減輕,服藥依從性升高,由此可以 進(jìn)一步提高改善或治療效果。
實(shí)施例接著通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行更具體的說明,但是本發(fā)明不被這些實(shí)施例所限定。(實(shí)施例1)
進(jìn)食Cho的家兔中的有效性
使用已知導(dǎo)致血脂異常癥的Cho食物(以下稱為HCD食物)的負(fù)荷家兔,確認(rèn)EPA-E和/或生育酚煙酸酯對于血漿脂質(zhì)、耳廓皮膚溫度、血小板聚集的藥理作用。使體重2. 7 3. 3kg的日本白色雄性家兔(船橋農(nóng)場)以1天IOOg自由攝取12 周的通常食物(F-1、船橋農(nóng)場)或HCD食物(添加l%Cho的RC-4、才U - >夕 >酵母),在 12小時(shí)明暗周期、23°C下飼養(yǎng)。設(shè)定正常組(通常食物負(fù)荷)、對照組(HCD食物負(fù)荷)、 EPA-E組(HCD食物負(fù)荷+ EPA-E給藥)、生育酚煙酸酯組(HCD食物負(fù)荷+生育酚煙酸酯給 藥)以及并用組(HCD食物負(fù)荷+ EPA-E給藥+生育酚煙酸酯給藥)的5組(各組10只)。 飼養(yǎng)期間,對于EPA-E組,將EPA-E懸浮在5%阿拉伯膠水溶液中以1000mg/kg 1天1次經(jīng) 口給藥,對于生育酚煙酸酯組,將生育酚煙酸酯懸浮在5%阿拉伯膠水溶液中以300mg/kg 1 天1次經(jīng)口給藥,對于并用組,將1000mg/kg的EPA-E和30mg/kg的生育酚煙酸酯懸浮在5% 阿拉伯膠水溶液中1天1次經(jīng)口給藥。對于正常組和對照組,1天1次經(jīng)口給予5%阿拉伯 膠水溶液。給藥開始時(shí)和飼養(yǎng)12周后,用溫度記錄法測定耳廓皮膚溫度,并采血進(jìn)行血漿 中的生化檢查。此外,在飼養(yǎng)12周后,用吸光度法測定血小板膠原蛋白聚集能力。對照組與正常組相比,飼養(yǎng)12周后,血漿中的總Cho、TG濃度顯著升高,呈現(xiàn)血脂 異常癥。此外,耳廓皮膚溫度降低,血小板膠原蛋白聚集能力亢進(jìn)。EPA-E組和生育酚煙酸酯組,與對照組相比,血漿中的總Cho、TG濃度的升高得到 抑制。此外,耳廓皮膚溫度的降低以及血小板膠原蛋白聚集能力的亢進(jìn)得到抑制。上述測定值的抑制效果中,并用組的治療效果與EPA-E組和生育酚煙酸酯組各自 得到的治療效果之和相比顯著大。由此,本發(fā)明的改善或治療藥對于血脂異常癥及與其伴 隨的末梢血液循環(huán)障礙的改善或治療等是有用的。(實(shí)施例2)
高TG血癥大鼠中的有效性
使6周齡的雄性dicker Diabetic Fatty大鼠(日本f ^ 一X · 'J "'一株式會社) 自由攝取糖尿病誘發(fā)性飼料(Purina5008(粗蛋白質(zhì)23. 5%、粗脂肪6. 5%)),在12小時(shí)明暗 周期、23°C下飼養(yǎng)。設(shè)定對照組、EPA-E組(EPA-E給藥)、生育酚煙酸酯組(生育酚煙酸酯 給藥)以及并用組(EPA-E給藥+生育酚煙酸酯給藥)的4組(各組10只)。飼養(yǎng)期間,對 于EPA-E組,1天1次經(jīng)口給予300mg/kg的EPA-E,對于生育酚煙酸酯組,1天1次經(jīng)口給予 100mg/kg的生育酚煙酸酯,對于并用組,1天1次經(jīng)口給予300mg/kg的EPA-E和100mg/kg 的生育酚煙酸酯。藥物根據(jù)制劑例8制備乳劑來使用。對于對照組1天1次經(jīng)口給予根據(jù) 制劑例8的乳劑基劑。給藥開始時(shí)和飼養(yǎng)4周后,采血進(jìn)行血漿中生化檢查。對照組,在飼養(yǎng)4周后,血漿中的TG和游離脂肪酸濃度顯著升高。EPA-E組和生育酚煙酸酯組與對照組相比,血漿中的TG和游離脂肪酸濃度的升高 得到抑制。上述測定值的抑制效果中,并用組的治療效果與EPA-E組和生育酚煙酸酯組各 自得到的治療效果之和相比顯著大。由此,本發(fā)明的改善或治療藥物對于血脂異常癥的改 善或治療等是有用的。(實(shí)施例3)
月桂酸誘發(fā)末梢動脈閉塞高TG血癥大鼠中的有效性
使4周齡的雄性Wistar系大鼠(日本工力工 >〉一)自由攝取4周的高甘素食物 (高7 ” 口 一 A食)(AIN-76A、PURINA MILLS),在12小時(shí)明暗周期、23°C下飼養(yǎng)。設(shè)定假 手術(shù)組、對照組、EPA-E組(EPA-E給藥)、生育酚煙酸酯組(生育酚煙酸酯給藥)以及并用組(EPA-E給藥+生育酚煙酸酯給藥)的5組(各組10只)。飼養(yǎng)期間,對于EPA-E組,將 300mg/kg的EPA-E懸浮在5%阿拉伯膠水溶液中來1天1次經(jīng)口給藥,對于生育酚煙酸酯 組,將100mg/kg的生育酚煙酸酯懸浮在5%阿拉伯膠水溶液中來1天1次經(jīng)口給藥,對于并 用組,將300mg/kg的EPA-E和100mg/kg的生育酚煙酸酯懸浮在5%阿拉伯膠水溶液中來1 天1次經(jīng)口給藥。對于假手術(shù)組和對照組,1天1次經(jīng)口給予5%阿拉伯膠水溶液。給藥開 始2周后,對大鼠腹腔內(nèi)注射戊巴比妥鈉60mg/kg進(jìn)行麻醉后,露出右大腿動脈注入月桂酸 鈉水溶液(10mg/ml、pH 9. 5)0. 1ml,將穿刺部位用7 口 > 7 > 7 7 (注冊商標(biāo))(東亞東亞 合成化學(xué))止血,將切開部縫合。僅假手術(shù)組,注入生理鹽水0.1ml來替代月桂酸鈉水溶 液。關(guān)于與注射局部相比位于末梢側(cè)的兩肢的病變惡化度,對濕性壞疽和干性壞疽進(jìn)行評 分,每天肉眼進(jìn)行判定直至手術(shù)2周后。病變惡化度的評分基于下述基準(zhǔn)。評分0 無變化,評分1 病灶僅局限于爪,評分2 病灶僅局限于指,評分3 病灶波 及足跖,評分4 病灶波及下肢
手術(shù)2周后,假手術(shù)組的評分為0,而對照組發(fā)現(xiàn)明確的下肢壞死、脫落病變。EPA-E組和生育酚煙酸酯組與對照組相比,發(fā)現(xiàn)評分的改善,并用組的改善效果與 EPA-E組和生育酚煙酸酯組各自得到的改善效果之和相比顯著大。由此,本發(fā)明的改善或治 療藥對于與血脂異常癥伴隨的末梢血液循環(huán)障礙的改善或治療等是有用的。(實(shí)施例4)
將診斷為血脂異常癥的患者分為3組(各組15名),使EPA-E組1天2次總計(jì)服用 1800mg的工“r-^ S (注冊商標(biāo))900 (含有900mg的EPA-E),使生育酚煙酸酯組1天1 3次服用N(注冊商標(biāo))軟膠囊200mg (含有生育酚煙酸酯200mg),使并用組1天2 次總計(jì)服用1800mg的工"r-^ S(注冊商標(biāo))900以及1天1 3次服用二 ^,N(注冊 商標(biāo))軟膠囊200mg。工” N(注冊商標(biāo))軟膠囊200mg,以1天1次1個膠囊開始給藥, 開始給藥后第二周以后,1天2次總計(jì)服用2個膠囊,進(jìn)而開始給藥后第四周以后,1天3次 總計(jì)服用3個膠囊,根據(jù)患者的狀況適當(dāng)增減給藥量。測定開始給藥時(shí)和6個月后血漿脂 質(zhì)等血液生化學(xué)檢查、體脂肪率和內(nèi)臟脂肪水平(體重體組織計(jì)HBF-361(才Λ 口 > ))、腹 圍和下肢皮膚溫度(溫度記錄法)。任意一組中,血漿中Cho和TG濃度與治療前相比降低,血漿中HDLCho與治療前相 比升高。此外,體脂肪率、內(nèi)臟脂肪水平和腹圍減少,下肢皮膚溫度升高。各指標(biāo)在并用組 中得到協(xié)同性地改善。此外,并用組中,與生育酚煙酸酯組相比,7 N(注冊商標(biāo))軟膠 囊200mg的給藥量增加少,面部紅潮等副作用表現(xiàn)得到抑制。由此,本發(fā)明的改善或治療藥 物對于血脂異常癥及與其伴隨的末梢血液循環(huán)障礙的改善或治療是有用的,且對于由于生 育酚煙酸酯所導(dǎo)致的面部紅潮等副作用減輕是有用的。(實(shí)施例5)
膽汁酸衍生物對EPA-E和生育酚煙酸酯吸收的影響
使6周齡的雄性Wistar系大鼠(日本- ^ ^ ν -)自由攝取通常食物(F-1、船橋 農(nóng)場),在12小時(shí)明暗周期、23°C下飼養(yǎng)。設(shè)定對照組、EPA-E+生育酚煙酸酯組(EPA-E給 藥+生育酚煙酸酯給藥)、熊脫氧膽酸并用組(EPA-E給藥+生育酚煙酸酯給藥+熊脫氧膽 酸給藥)的3組(各組3只)。斷食1天后,對于EPA-E +生育酚煙酸酯組將300mg/kg的 EPA-E和100mg/kg的生育酚煙酸酯懸浮在5%阿拉伯膠水溶液中來經(jīng)口給藥,對于熊脫氧膽酸并用組,將300mg/kg的EPA-E、100mg/kg的生育酚煙酸酯、和10mg/kg的熊脫氧膽酸懸浮 在5%阿拉伯膠水溶液中來經(jīng)口給藥。對于對照組經(jīng)口給予5%阿拉伯膠水溶液。給予藥物 前以及給予3小時(shí)后由頸靜脈采血,用氣相色譜測定血漿中的EPA和生育酚的濃度。對照組中,在給藥前后,血漿中的EPA和生育酚的濃度無變化。在EPA-E+生育酚 煙酸酯組中,血漿中的EPA和生育酚的濃度升高。在熊脫氧膽酸并用組中,與EPA-E+生育 酚煙酸酯組相比,血漿中的EPA和生育酚的濃度升高數(shù)倍以上。由此,通過并用膽汁酸衍生 物,本發(fā)明的改善或治療藥物的吸收得到促進(jìn),進(jìn)而可以期待本發(fā)明的效果提高。(實(shí)施例6)
食用高蔗糖的倉鼠中的有效性
使用食用高蔗糖飼養(yǎng)倉鼠,確認(rèn)EPA-E和/或生育酚煙酸酯對于血漿脂質(zhì)的藥理作用。在12小時(shí)明暗周期、23°C下飼養(yǎng)6周齡的雄性敘利亞(Syrian)倉鼠(日本二 ^ 工 >〉一株式會社),使其自由攝取2周的除去魚粉的F-I飼料(船橋農(nóng)場)后,自由攝取 2周的高蔗糖食物(Dl 1511、丨J寸一子夕、工^卜社(Research Diet he.))。設(shè)定對照組、 EPA-E300組、EPA-E1000組、生育酚煙酸酯1000組(以下稱為TN1000組)、低用量并用組 和高用量并用組6組(各組6只)。高蔗糖食物飼養(yǎng)期間,對于EPA-E300組,將300mg/kg的EPA-E(持田制藥)懸浮 在5%阿拉伯膠水溶液中來1天1次經(jīng)口給藥,對于EPA-E1000組,將1000mg/kg的EPA-E 懸浮在5%阿拉伯膠水溶液中來1天1次經(jīng)口給藥,對于TN1000組,將1000mg/kg的生育酚 煙酸酯(和光純藥工業(yè)株式會社)懸浮在5%阿拉伯膠水溶液中來1天1次經(jīng)口給藥,對于 低用量并用組,將300mg/kg的EPA-E和1000mg/kg的生育酚煙酸酯懸浮在5%阿拉伯膠水 溶液中來1天1次經(jīng)口給藥,對于高用量并用組,將1000mg/kg的EPA-E和1000mg/kg的生 育酚煙酸酯懸浮在5%阿拉伯膠水溶液中來1天1次經(jīng)口給藥。對于對照組,1天1次經(jīng)口 給予5%阿拉伯膠水溶液
在開始給藥前一天以及第14天采血,通過離心分離分離血漿。使用生化學(xué)分析裝置 (A0400、才'J > 〃 ^株式會社)以及市售的測定試劑(和光純藥工業(yè)株式會社),分別測定 血漿中的TG、總Cho和HDLCho的濃度。此外,算出非HDLCho濃度(總Cho — HDLCho)。開 始給藥前一天的血漿中各脂質(zhì)濃度在全部組之間,在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無顯著性差異。給予藥物第14天中的各組血漿中的TG、總Cho和非HDLCho濃度的由對照組 的增減率通過下式算出,如表1所示。增減率(%)=(各組的脂質(zhì)濃度一對照組的脂質(zhì)濃 度)X 100/對照組的脂質(zhì)濃度。此外,并用組中,EPA-E單獨(dú)給藥組和生育酚煙酸酯單獨(dú)給 藥組的增減率之和作為并用組的增減率的理論值,如表1所示。將測定值的增減率為負(fù)且 與理論值相比表現(xiàn)出低值的情況判斷為通過并用實(shí)現(xiàn)了脂質(zhì)降低的協(xié)同效果。[表1]
權(quán)利要求
1.血脂異常癥的改善或治療藥,其并用選自二十碳五烯酸、其可藥用的鹽和酯中的至 少一種,和生育酚煙酸酯作為有效成分。
2.如權(quán)利要求1所述的改善或治療藥,其中,血脂異常癥為選自高膽固醇血癥、高甘 油三酯血癥、高低密度脂蛋白膽固醇血癥、高非高密度脂蛋白膽固醇血癥和低高密度脂蛋 白膽固醇血癥中的至少一種。
3.如權(quán)利要求1或2所述的改善或治療藥,其中,二十碳五烯酸、其可藥用的鹽和酯為 二十碳五烯酸乙酯。
4.如權(quán)利要求1 3中任意一項(xiàng)所述的改善或治療藥,其為選自二十碳五烯酸、其可 藥用的鹽和酯中的至少一種化合物,和生育酚煙酸酯的配合劑。
5.如權(quán)利要求1 4中任意一項(xiàng)所述的改善或治療藥,其為乳劑形態(tài)。
全文摘要
本發(fā)明提供血脂異常癥的安全且高效的改善或治療藥物及其使用方法。該血脂異常癥的改善或治療藥物及其使用方法,其并用選自EPA、其可藥用的鹽和酯中的至少一種,和煙酸或其可藥用的煙酸衍生物作為有效成分。
文檔編號A61K31/232GK102088978SQ20098012643
公開日2011年6月8日 申請日期2009年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月7日
發(fā)明者兼廣秀生, 石川浩, 藤井啟達(dá) 申請人:持田制藥株式會社