本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種藥物中間體的合成方法。

背景技術(shù)：

化合物ⅱ為一種重要的中間體，其中文名稱為2-氨基-4`-氟-二苯甲酮；化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

目前制備2-氨基-4`-氟-二苯甲酮的方法主要有三種：

一、以靛紅酸酐為原料，先與氯化亞砜作用生成異氰酸鄰氯甲酰基苯酯，再與氟苯進(jìn)行傅克反應(yīng)制得；

二、以氨茴酸為原料，先以對甲苯磺酰氯對氨基進(jìn)行保護(hù)，然后氯化得酰氯，再與氟苯進(jìn)行傅克反應(yīng)并脫保護(hù)基制得。

三、以文獻(xiàn)cn1690042a報(bào)道的方法為代表的以鄰苯二甲酸酐為原料，先與氟苯進(jìn)行傅克反應(yīng)得到2-對氟苯甲?；郊姿?，再經(jīng)酰氯化、酰胺化得到2-對氟苯甲酰基苯甲酰氨，最后經(jīng)過霍夫曼降解合成化合物ⅱ。其反應(yīng)路線如下所示：

在上述三種制備方法中，第一種方法和第二種方法均用到傅克反應(yīng)，我們知道傅克反應(yīng)副反應(yīng)多，因此第一種方法和第二種方法合成收率最大僅能達(dá)到44%。第三種方法雖然沒有采用傅克反應(yīng)，但是其反應(yīng)步驟長，總收率低，工業(yè)化生產(chǎn)成本高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對目前現(xiàn)有合成方法中存在的副反應(yīng)多、步驟長、收率低、成本高等問題，本發(fā)明公開了兩類新的2-氨基-4`-氟-二苯甲酮合成方法，具體地：

本發(fā)明公開了一種藥物中間體的合成方法，該方法以化合物ⅰ為原料，在或不在催化劑的作用下，與對氟苯基氯化鎂或者對氟苯基溴化鎂反應(yīng)生成化合物ⅱ，其反應(yīng)路線如下：

；

所述的催化劑為雙三甲基硅基胺基鋰。

優(yōu)選地，反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、甲苯中的至少一種。這里所說的至少一種是指可以選擇一種，或者多種可以混溶的溶劑作為反應(yīng)溶劑。

同時，本發(fā)明還優(yōu)選公開反應(yīng)溫度為0℃~70℃。

在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選地在溫度0~20℃條件下將雙三甲基硅基胺基鋰催化劑溶液和對氟苯基氯化鎂溶液加入反應(yīng)瓶中，加入完畢后再滴加化合物ⅰ進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物ⅱ。同時，在這種合成方式中，優(yōu)選溶劑為四氫呋喃；化合物ⅰ的滴加溫度為0~20℃，反應(yīng)溫度為30~70℃。

本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選地公開了各物質(zhì)的反應(yīng)摩爾比為，化合物?。簩Ψ交然V：雙三甲基硅基胺基鋰=1：2~4：5~15，優(yōu)選化合物?。簩Ψ交然V：雙三甲基硅基胺基鋰=1：3~4：5~8。

在一些實(shí)施方案中：優(yōu)選地在溫度0~20℃條件下將雙三甲基硅基胺基鋰催化劑溶液和對氟苯基溴化鎂溶液加入反應(yīng)瓶中，加入完畢后再滴加化合物ⅰ進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物ⅱ。同時，在這種合成方式中，優(yōu)選溶劑為二氯甲烷；化合物ⅰ的滴加溫度為0~20℃，反應(yīng)溫度為0~70℃。

本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選地公開了各物質(zhì)的反應(yīng)摩爾比為，化合物ⅰ：對氟苯基溴化鎂：雙三甲基硅基胺基鋰=1：2~4：5~15，優(yōu)選化合物ⅰ：對氟苯基氯化鎂：雙三甲基硅基胺基鋰=1：3~4：5~8。

針對目標(biāo)產(chǎn)物，本發(fā)明同時還公開了另一種合成方法，該方法以化合物ⅰ為原料，在或不在催化劑的作用下，化合物ⅰ經(jīng)與對氟苯基鋰反應(yīng)生成化合物ⅱ，該方法的反應(yīng)路線如下：

；

所述的催化劑為雙三甲基硅基胺基鋰。

優(yōu)選地，該反應(yīng)中反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、甲苯中的至少一種。這里所說的至少一種是指可以選擇一種，或者多種可以混溶的溶劑作為反應(yīng)溶劑。

同時，本發(fā)明還進(jìn)一步公開了該反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-70~30℃。

在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選地在溫度-70~0℃條件下將雙三甲基硅基胺基鋰催化劑溶液和對氟苯基鋰溶液加入反應(yīng)瓶中，加入完畢后再滴加化合物ⅰ進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物ⅱ。在該優(yōu)選的實(shí)施方式中，反應(yīng)溶劑優(yōu)選為四氫呋喃；化合物ⅰ的滴加溫度為-70~0℃，反應(yīng)溫度為0~30℃。

本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選地公開了各物質(zhì)的反應(yīng)摩爾比為，化合物?。簩Ψ交嚕弘p三甲基硅基胺基鋰=1：2~4：5~15，優(yōu)選化合物ⅰ：對氟苯基鋰：雙三甲基硅基胺基鋰=1：3~4：5~8。

本發(fā)眀是首次采用化合物ⅰ為起始原料，經(jīng)一步反應(yīng)制備化合物ⅱ，從而克服了傅克反應(yīng)帶來的副反應(yīng)問題，以及以鄰苯二甲酸酐為原料時過長的反應(yīng)步驟帶來的成本和收率問題。

同時，本發(fā)明以化合物ⅰ為原料，原料廉價(jià)，來源廣；通過創(chuàng)新性的使用雙三甲基硅基胺基鋰催化劑高收率的制備化合物ⅱ；本發(fā)明路線只有一步反應(yīng)，合成成本低，工藝簡單，適合工業(yè)化大批量生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此：

實(shí)施例1

燒瓶中加入雙三甲基硅基胺基鋰（352mmol），降溫至0℃，滴加對氟苯基氯化鎂的四氫呋喃溶液（178mmol）。滴加完成后，室溫下，將脫水后的化合物?。?4.6mmol）溶于干燥的四氫呋喃（50ml）中，降溫至0℃。逐滴將化合物ⅰ的四氫呋喃溶液加入到雙三甲基硅基胺基鋰催化劑和對氟苯基氯化鎂的混合溶液中，攪拌，升溫至回流，反應(yīng)5-7h。反應(yīng)結(jié)束后加入醋酸銨水溶液50g（醋酸銨7.5g/水42.5g）淬滅反應(yīng)，加入清水洗滌三次（60ml*3）濃縮去除溶劑，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，抽濾洗滌干燥得淺黃綠色針狀晶體化合物ⅱ，收率84%。

實(shí)施例2

燒瓶中加入雙三甲基硅基胺基鋰（352mmol），控制溫度至20℃，滴加對氟苯基氯化鎂的四氫呋喃溶液（178mmol）。滴加完成后，室溫下，將脫水后的化合物?。?4.6mmol）溶于干燥的四氫呋喃（50ml）中，控制溫度至20℃。逐滴將化合物ⅰ的四氫呋喃溶液加入到雙三甲基硅基胺基鋰催化劑和對氟苯基氯化鎂的混合溶液中，攪拌，升溫至30℃，反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束后加入醋酸銨水溶液50g（醋酸銨7.5g/水42.5g）淬滅反應(yīng)，加入清水洗滌三次（60ml*3）濃縮去除溶劑，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，抽濾洗滌干燥得淺黃綠色針狀晶體化合物ⅱ，收率80%。

實(shí)施例3

燒瓶中加入雙三甲基硅基胺基鋰（352mmol），降溫至10℃，滴加對氟苯基氯化鎂的四氫呋喃溶液（178mmol）。滴加完成后，室溫下，將脫水后的化合物?。?4.6mmol）溶于干燥的四氫呋喃（50ml）中，降溫至10℃。逐滴將化合物ⅰ的四氫呋喃溶液加入到雙三甲基硅基胺基鋰催化劑和對氟苯基氯化鎂的混合溶液中，攪拌，升溫至45℃，反應(yīng)5-10h。反應(yīng)結(jié)束后加入醋酸銨水溶液50g（醋酸銨7.5g/水42.5g）淬滅反應(yīng)，加入清水洗滌三次（60ml*3）濃縮去除溶劑，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，抽濾洗滌干燥得淺黃綠色針狀晶體化合物ⅱ，收率89%。

實(shí)施例4

燒瓶中加入雙三甲基硅基胺基鋰（352mmol），降溫至0℃，滴加對氟苯基氯化鎂的四氫呋喃溶液（178mmol）。滴加完成后，室溫下，將脫水后的化合物ⅰ（54.6mmol）溶于干燥的甲苯（50ml）中，降溫至0℃。逐滴將化合物ⅰ的甲苯溶液加入到雙三甲基硅基胺基鋰催化劑和對氟苯基氯化鎂的混合溶液中，攪拌，升溫至回流，反應(yīng)5-7h。反應(yīng)結(jié)束后加入醋酸銨水溶液50g（醋酸銨7.5g/水42.5g）淬滅反應(yīng)，加入清水洗滌三次（60ml*3）濃縮去除溶劑，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，抽濾洗滌干燥得淺黃綠色針狀晶體化合物ⅱ，收率84%。

實(shí)施例5

燒瓶中加入雙三甲基硅基胺基鋰（352mmol），降溫至-20℃，滴加對氟苯基鋰的四氫呋喃溶液（178mmol）。滴加完成后，室溫下，將脫水后的化合物?。?4.6mmol）溶于干燥的四氫呋喃（50ml）中，降溫至-20℃。逐滴將化合物ⅰ的四氫呋喃溶液加入到雙三甲基硅基胺基鋰催化劑和對氟苯基鋰的混合溶液中，攪拌，升溫至室溫，反應(yīng)5-7h。反應(yīng)結(jié)束后加入醋酸銨水溶液50g（醋酸銨7.5g/水42.5g）淬滅反應(yīng)，加入清水洗滌三次（60ml*3）濃縮去除溶劑，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，抽濾洗滌干燥得淺黃綠色針狀晶體化合物ⅱ，收率95%。

實(shí)施例6

燒瓶中加入雙三甲基硅基胺基鋰（352mmol），降溫至-70℃，滴加對氟苯基鋰的四氫呋喃溶液（178mmol）。滴加完成后，室溫下，將脫水后的化合物?。?4.6mmol）溶于干燥的四氫呋喃（50ml）中，降溫至-70℃。逐滴將化合物ⅰ的四氫呋喃溶液加入到雙三甲基硅基胺基鋰催化劑和對氟苯基鋰的混合溶液中，攪拌，升溫0℃，反應(yīng)5-7h。反應(yīng)結(jié)束后加入醋酸銨水溶液50g（醋酸銨7.5g/水42.5g）淬滅反應(yīng)，加入清水洗滌三次（60ml*3）濃縮去除溶劑，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，抽濾洗滌干燥得淺黃綠色針狀晶體化合物ⅱ，收率92%。

實(shí)施例7

燒瓶中加入雙三甲基硅基胺基鋰（352mmol），降溫至0℃，滴加對氟苯基鋰的四氫呋喃溶液（178mmol）。滴加完成后，室溫下，將脫水后的化合物ⅰ（54.6mmol）溶于干燥的四氫呋喃（50ml）中，降溫至0℃。逐滴將化合物ⅰ的四氫呋喃溶液加入到雙三甲基硅基胺基鋰催化劑和對氟苯基鋰的混合溶液中，攪拌，升溫30℃，反應(yīng)5-7h。反應(yīng)結(jié)束后加入醋酸銨水溶液50g（醋酸銨7.5g/水42.5g）淬滅反應(yīng)，加入清水洗滌三次（60ml*3）濃縮去除溶劑，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，抽濾洗滌干燥得淺黃綠色針狀晶體化合物ⅱ，收率90%。

實(shí)施例8

燒瓶中加入雙三甲基硅基胺基鋰（352mmol），降溫至-20℃，滴加對氟苯基鋰的四氫呋喃溶液（178mmol）。滴加完成后，室溫下，將脫水后的化合物?。?4.6mmol）溶于干燥的甲苯（50ml）中，降溫至-20℃。逐滴將化合物ⅰ的甲苯溶液加入到雙三甲基硅基胺基鋰催化劑和對氟苯基鋰的混合溶液中，攪拌，升溫至室溫，反應(yīng)5-7h。反應(yīng)結(jié)束后加入醋酸銨水溶液50g（醋酸銨7.5g/水42.5g）淬滅反應(yīng)，加入清水洗滌三次（60ml*3）濃縮去除溶劑，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，抽濾洗滌干燥得淺黃綠色針狀晶體化合物ⅱ，收率95%。

實(shí)施例9

燒瓶中加入雙三甲基硅基胺基鋰（352mmol），降溫至0℃，滴加對氟苯基溴化鎂的四氫呋喃溶液（178mmol）。滴加完成后，室溫下，將脫水后的化合物?。?4.6mmol）溶于干燥的四氫呋喃（50ml）中，降溫至0℃。逐滴將化合物ⅰ的四氫呋喃溶液加入到雙三甲基硅基胺基鋰催化劑和對氟苯基溴化鎂的混合溶液中，攪拌，升溫至回流，反應(yīng)5-7h。反應(yīng)結(jié)束后加入醋酸銨水溶液50g（醋酸銨7.5g/水42.5g）淬滅反應(yīng)，加入清水洗滌三次（60ml*3）濃縮去除溶劑，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，抽濾洗滌干燥得淺黃綠色針狀晶體化合物ⅱ，收率92%。

實(shí)施例10

燒瓶中加入雙三甲基硅基胺基鋰（352mmol），保持至20℃，滴加對氟苯基溴化鎂的四氫呋喃溶液（178mmol）。滴加完成后，室溫下，將脫水后的化合物ⅰ（54.6mmol）溶于干燥的四氫呋喃（50ml）中，保持至20℃。逐滴將化合物ⅰ的四氫呋喃溶液加入到雙三甲基硅基胺基鋰催化劑和對氟苯基溴化鎂的混合溶液中，攪拌，升溫至回流，反應(yīng)5-7h。反應(yīng)結(jié)束后加入醋酸銨水溶液50g（醋酸銨7.5g/水42.5g）淬滅反應(yīng)，加入清水洗滌三次（60ml*3）濃縮去除溶劑，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，抽濾洗滌干燥得淺黃綠色針狀晶體化合物ⅱ，收率89%。

實(shí)施例11

燒瓶中加入雙三甲基硅基胺基鋰（352mmol），降溫至10℃，滴加對氟苯基溴化鎂的四氫呋喃溶液（178mmol）。滴加完成后，室溫下，將脫水后的化合物?。?4.6mmol）溶于干燥的四氫呋喃（50ml）中，降溫至10℃。逐滴將化合物ⅰ的四氫呋喃溶液加入到雙三甲基硅基胺基鋰催化劑和對氟苯基溴化鎂的混合溶液中，攪拌，升溫至45℃，反應(yīng)10h。反應(yīng)結(jié)束后加入醋酸銨水溶液50g（醋酸銨7.5g/水42.5g）淬滅反應(yīng)，加入清水洗滌三次（60ml*3）濃縮去除溶劑，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，抽濾洗滌干燥得淺黃綠色針狀晶體化合物ⅱ，收率92%。

實(shí)施例12

燒瓶降溫至0℃，滴加對氟苯基溴化鎂的四氫呋喃溶液（218mmol）。滴加完成后，室溫下，將脫水后的化合物ⅰ（54.6mmol）溶于干燥的四氫呋喃（50ml）中，降溫至0℃。逐滴將化合物ⅰ的四氫呋喃溶液加入到對氟苯基溴化鎂溶液中，攪拌，升溫至回流，反應(yīng)5-7h。反應(yīng)結(jié)束后加入醋酸銨水溶液50g（醋酸銨7.5g/水42.5g）淬滅反應(yīng)，加入清水洗滌三次（60ml*3）濃縮去除溶劑，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，抽濾洗滌干燥得淺黃綠色針狀晶體化合物ⅱ，收率75%。

實(shí)施例13

燒瓶降溫至0℃，滴加對氟苯基氯化鎂的四氫呋喃溶液（163mmol）。滴加完成后，室溫下，將脫水后的化合物ⅰ（54.6mmol）溶于干燥的四氫呋喃（50ml）中，降溫至0℃。逐滴將化合物ⅰ的四氫呋喃溶液加入到對氟苯基氯化鎂溶液中，攪拌，升溫至回流，反應(yīng)5-7h。反應(yīng)結(jié)束后加入醋酸銨水溶液50g（醋酸銨7.5g/水42.5g）淬滅反應(yīng)，加入清水洗滌三次（60ml*3）濃縮去除溶劑，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，抽濾洗滌干燥得淺黃綠色針狀晶體化合物ⅱ，收率62%。

實(shí)施例14

燒瓶降溫至-20℃，滴加對氟苯基鋰的四氫呋喃溶液（178mmol）。滴加完成后，室溫下，將脫水后的化合物?。?4.6mmol）溶于干燥的四氫呋喃（50ml）中，降溫至-20℃。逐滴將化合物ⅰ的四氫呋喃溶液加入到對氟苯基鋰的溶液中，攪拌，升溫至室溫，反應(yīng)5-7h。反應(yīng)結(jié)束后加入醋酸銨水溶液50g（醋酸銨7.5g/水42.5g）淬滅反應(yīng)，加入清水洗滌三次（60ml*3）濃縮去除溶劑，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，抽濾洗滌干燥得淺黃綠色針狀晶體化合物ⅱ，收率72%。