本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種依非韋倫的合成方法。

背景技術(shù)：

依非韋倫化學名為(s)-6-氯-4-(環(huán)丙基乙炔基)-1,4-二氫-4-(三氟甲基)-2h-3，1-氧氮雜萘-2-酮，其結(jié)構(gòu)如下：

依非韋倫1998年獲美國fda批準用于抗人免疫缺陷病毒(hiv)感染，為現(xiàn)行國際艾滋病治療指導方針推薦的非核昔類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nnrti)類首選藥物。依非韋倫聯(lián)合2個核昔類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nrti)類藥物可作為抗hiv感染的一線治療方案。

(s)-2-氨基-5-氯-a-環(huán)丙基乙炔-a-三氟甲基苯甲醇是合成依非韋倫的一個關(guān)鍵中間體，其目前報道的合成方法主要有兩種：一種是先將5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的氨基保護起來，再在手性誘導試劑的作用下，與環(huán)丙基炔鋰反應，然后再脫去氨基保護基團得到該中間體，見j.org.chem.,1998,63:8536-8543.其合成路線如下所示：

另外一種方法是在氯化鋅和手性配體以及輔助試劑的作用下，5-氯-2-氨基三氟苯甲酮與環(huán)丙基乙炔的格氏試劑直接反應得到該中間體，見cn101786959a.其合成路線如下所示：

第一種方法涉及到氨基的保護和脫保護；第二方法需要制備環(huán)丙乙炔格式試劑。它們都增加了(s)-2-氨基-5-氯-a-環(huán)丙基乙炔-a-三氟甲基苯甲醇的合成成本。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對上述問題，本發(fā)明公開了一種不對稱合成抗艾滋病藥物依非韋倫關(guān)鍵中間體的方法，制備步驟簡單，節(jié)約成本。

所述包括如下步驟：

（1）向反應瓶加入2-甲基四氫呋喃和4.0~8.0mol堿性試劑，冷卻到5~10℃，滴加0.9~1.1mol醇類化合物，控制內(nèi)溫在35℃以內(nèi)；

（2）滴加完后冷卻到10℃，滴加1.1~1.5mol手性氨醇溶液，控制內(nèi)溫在35℃以內(nèi)，滴加完后冷卻到5℃；滴加1.1~1.4mol氯化正丁烷基鎂，控制內(nèi)溫在20℃以內(nèi)，滴加完后冷卻到0℃；滴加1.0~1.3mol環(huán)丙基乙炔，在25℃攪拌1h，加入1.2~1.5mol無機鋅鹽，在25℃攪拌3h；

（3）冷卻至-10℃，加入1mol5-氯-2-氨基三氟苯甲酮，反應3~3.5h，升溫至5℃反應2.5~3.5h，再緩慢升溫至20℃反應3~5h，反應完后降溫至5~10℃；

（4）滴加終止反應液終止反應，室溫攪拌1~2h后靜置分層；有機層用飽和食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鎂干燥；有機層蒸干，加入正庚烷，有白色固體析出，過濾并烘干至恒重得白色固體。

所述堿性試劑為氨基鈉、丁基鋰、氫化鈉。

所述醇類化合物選自三氟乙醇、三氯乙醇、叔丁醇、新戊醇、三苯基甲醇、甲醇。

所述手性氨醇為(1r,2s)-n-吡咯烷基去甲麻黃堿、(+)-n,n-二甲基-a-(羥基甲基)-r-羥基-對硝基苯乙胺。

所述無機鋅鹽為氯化鋅、溴化鋅。

所述終止反應液為氯化銨、鹽酸、硫酸及檸檬酸中的一種或多種混合。

本發(fā)明將2-甲基四氫呋喃、堿性試劑、醇類化合物、手性氨醇溶液、環(huán)丙基乙炔反應，后加入5-氯-2-氨基三氟苯甲酮發(fā)生加成反應，再通過終止反應液終止反應，得到依非韋倫的關(guān)鍵中間體(s)-2-氨基-5-氯-a-環(huán)丙基乙炔-a-三氟甲基苯甲醇。避免了工業(yè)生產(chǎn)中需要先制備環(huán)丙基乙炔的鋰鹽、鈉鹽或其格氏試劑的操作過程，大幅度的降低了反應的操作難度和成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明。

實施例1

向反應瓶加入干燥的2-甲基四氫呋喃90m1和氨基鈉(0.42mol)，冷卻到5℃，滴加三氟乙醇(0.09mol)，控制內(nèi)溫在35℃以內(nèi)。滴加完后冷卻到10℃，滴加(1r,2s)-n-吡咯烷基去甲麻黃堿(0.12mol)的2-甲基四氫呋喃（60ml），控制內(nèi)溫在35℃以內(nèi)。滴加完后冷卻到5℃，滴加氯化正丁烷基鎂的2-甲基四氫呋喃溶液（65ml，1.8mol/l），控制內(nèi)溫在20℃以內(nèi)。滴加完后冷卻到0℃，滴加環(huán)丙基乙炔(0.11mol)，在25℃攪拌1小時，加入氯化鋅(0.14mol)，在25℃攪拌3小時。然后冷至-10℃加入5-氯-2-氨基三氟苯甲酮（20.0g，0.09mol)，此溫度下反應3.5小時，升溫至5℃反應3.5小時，再緩慢升溫至20℃反應5小時。反應完后降溫至5℃左右，滴加入重量濃度30%的檸檬酸溶液(150m1)終止反應，室溫攪拌1小時后靜置分層。有機層再用飽和食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鎂干燥。有機層蒸干，加入正庚烷150m1，有白色固體析出，過濾并烘干至恒重得白色固體25.2g，hplc純度99.3%，ee值為99.5%。

實施例2

向反應瓶加入干燥的2-甲基四氫呋喃90m1和氫化鈉(0.55mol)，冷卻到5℃，滴加三氟乙醇(0.10mol)，控制內(nèi)溫在35℃以內(nèi)。滴加完后冷卻到10℃，滴加(1r,2s)-n-吡咯烷基去甲麻黃堿(0.11mol)的2-甲基四氫呋喃（60ml），控制內(nèi)溫在35℃以內(nèi)。滴加完后冷卻到5℃，滴加氯化正丁烷基鎂的2-甲基四氫呋喃溶液（65ml，1.8mol/l），控制內(nèi)溫在20℃以內(nèi)。滴加完后冷卻到0℃，滴加環(huán)丙基乙炔(0.11mol)，在25℃攪拌1小時，加入氯化鋅(0.14mol)，在25℃攪拌3小時。然后冷至-10℃加入5-氯-2-氨基三氟苯甲酮（20.0g，0.09mol)，此溫度下反應3.5小時，升溫至5℃反應3.5小時，再緩慢升溫至20℃反應5小時。反應完后降溫至5℃左右，滴加入重量濃度20%的硫酸溶液(100m1)終止反應，室溫攪拌2小時后靜置分層。有機層再用飽和食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鎂干燥。有機層蒸干，加入正庚烷150m1，有白色固體析出，過濾并烘干至恒重得白色固體22.2g，hplc純度98.5%，ee值為99.3%。

實施例3

向反應瓶加入干燥的2-甲基四氫呋喃90m1和丁基鋰(0.43mol)，冷卻到10℃，滴加三氟乙醇(0.09mol)，控制內(nèi)溫在35℃以內(nèi)。滴加完后冷卻到10℃，滴加(1r,2s)-n-吡咯烷基去甲麻黃堿(0.11mol)的2-甲基四氫呋喃（60ml），控制內(nèi)溫在35℃以內(nèi)。滴加完后冷卻到5℃，滴加氯化正丁烷基鎂的2-甲基四氫呋喃溶液（65ml，1.8mol/l），控制內(nèi)溫在20℃以內(nèi)。滴加完后冷卻到0℃，滴加環(huán)丙基乙炔(0.10mol)，在25℃攪拌1小時，加入溴化鋅(0.14mol)，在25℃攪拌3小時。然后冷至-10℃加入5-氯-2-氨基三氟苯甲酮（20.0g，0.09mol)，此溫度下反應3.0小時，升溫至5℃反應2.5小時，再緩慢升溫至20℃反應3小時。反應完后降溫至10℃左右，滴加入重量濃度15%的氯化銨溶液(200m1)終止反應，室溫攪拌2小時后靜置分層。有機層再用飽和食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鎂干燥。有機層蒸干，加入正庚烷150m1，有白色固體析出，過濾并烘干至恒重得白色固體24.2g，hplc純度99.5%，ee值為99.7%。