專利名稱：一種采用微粉化技術(shù)的依非韋倫制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了用于移植免疫缺陷病毒(HIV)、預(yù)防或治療HIV感染、以及治療HIV感染所導(dǎo)致的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的efavirenz的改進口服劑型制劑。本發(fā)明尤其涉及包含efavirenz的壓片或膠囊,其中包含了一種能促進efavirenz在胃腸道中的溶解速度、從而改善efavirenz在體內(nèi)吸收的速度和程度的微粉化技術(shù)。
背景技術(shù)：
Efavirenz具有相當(dāng)?shù)偷乃芙舛取⒕哂惺杷匦?、?或以高治療劑量給藥時，這種影響就會特別突出。在一些情況下，藥物在胃腸道中從劑型內(nèi)的溶解可能是決定藥物吸收到體內(nèi)的速度和程度的限制因素。通過改變藥物的粒徑能顯著提高藥物在體內(nèi)的溶解度并促進藥物從固體劑型中的釋放。藥物的微粉化技術(shù)是改變藥物粒徑的有效手段，通過 將藥物微粉化改變藥物的粒徑能很大程度的促進藥物的溶解和釋放。本發(fā)明涉及含有HIV藥物依非韋倫的新固體口服劑型制劑，其中所述制劑包含了微粉化依非韋倫增強了依非韋倫在胃腸道中的溶解速度，以改善依非韋倫體內(nèi)吸收的速度和程度、從而改善療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了含有非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)藥物依非韋倫的改進固體劑型，其中所述劑型能迅速溶解，從而提高了制劑的治療特性。在制備含有依非韋倫的片劑和膠囊的方法中，本發(fā)明將涉及到一種技術(shù)-微粉化，同時在本發(fā)明制備方法優(yōu)選的實施方案中，羧甲基淀粉鈉在濕法制粒中的用量為約1%-10%，從CN99084801. I中較高用量的羧甲基淀粉鈉改進成常用量的1%_10%，在本發(fā)明中，在制備本發(fā)明膠囊或片劑的方法的濕法制粒步驟中優(yōu)選使用表面活性劑例如十二烷基硫酸鈉，用量最優(yōu)選為約O. 1%-約5%。其中所述百分比是材料的總干燥重量計的。本發(fā)明提供了用于抑制人免疫缺陷病毒(HIV)、預(yù)防或治療HIV感染、以及治療HIV感染所導(dǎo)致的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的依非韋倫的改進口服劑型制劑。本發(fā)明尤其涉及包含依非韋倫的壓制片或膠囊，其中使用了微粉化技術(shù)以減小依非韋倫的粒徑，從而改善了依非韋倫在胃腸道內(nèi)的溶解速度、并顯著提高了依非韋倫在體內(nèi)吸收的速度和程度。本發(fā)明制劑中的活性組分是以治療有效量存在的NNRTI依非韋倫。US5519021公開了制備依非韋倫的方法。將US5519021全文公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考。依非韋倫是(s) 6-氯-4-(環(huán)丙基乙炔基)-I, 4- 二氫-4-(三氟甲基)-2H-3, I-苯并噁嗪_2_酮。除了該活性組分以外，固體制劑還含有許多其它賦形劑。這些賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑和崩解劑。稀釋劑被用來賦予制劑體積以使片劑具有實用壓制尺寸。稀釋劑的常用的有乳糖和纖維素。粘合劑是用來賦予粉狀材料粘合特性，以確保片劑在壓制后仍保持完整，以及改善粉末的自由流動性的試劑。粘合劑的典型實例有乳糖、淀粉和各種糖。潤滑劑具有數(shù)種功能，包括防止片劑粘結(jié)到壓片機上，和改善壓片或裝膠囊前顆粒的流動性。潤滑劑在大多數(shù)情況下是疏水性材料。過量使用潤滑劑可導(dǎo)致制劑的崩解能力降低和/或延遲藥物的溶解。助流劑是改善顆粒流動性的物質(zhì)。助流劑的實例包括滑石粉和膠態(tài)二氧化硅。崩解劑是加到制劑中以促進固體劑型在給藥后破碎或崩解的物質(zhì)或其混合物。起崩解劑作用的物質(zhì)包括淀粉、粘土、纖維素、藻膠、樹膠和交聯(lián)聚合物。本發(fā)明的一個制劑實施方案，，其中將依非韋倫進行微粉化，其90%累積體積粒徑在66um以下，采用高剪切、濕法制粒步驟，在該濕法制粒步驟中使用較低水平的超級崩解劑例如羧甲基淀粉鈉，超級崩解劑在該制備方法中的濕法制粒步驟中的用量優(yōu)選為約1%-10%。按在濕法制粒制備方法步驟中所有組分的總干燥重量計，超級崩解劑組分的用量更優(yōu)選為5%-10%。本申請人意外地發(fā)現(xiàn)，在依非韋倫沒有微粉和/或微粉后，90%累積體積的粒徑大于66um的時候，藥物劑型中的依非韋倫溶出度在60分鐘時僅達到10%左右，但當(dāng)微粉粒徑達到90%的累積體積在66um以下的時候，顯著改善了依非韋倫在藥物劑型中的溶出度，使依非韋倫在60分鐘的時候的溶出度能完全溶出。 同時申請人意外發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明一個方面，將依非韋倫微粉化以后超級崩解劑能起粘附著依非韋倫的高度可膨脹載體材料的作用。通過在濕法制粒步驟中緊密混合可以實現(xiàn)將微粉化后的依非韋倫藥物顆粒粘附到水和超級崩解劑上。在本發(fā)明實施方案中，羧甲基淀粉鈉在濕法制粒步驟中的用量并不是很高，按濕法制粒步驟中組分的總干燥重量計，濕顆粒優(yōu)選含有約1%-10%重量的羧甲基淀粉鈉，這與羧甲基淀粉鈉在濕法制粒步驟中的常規(guī)用量相符。在濕法制粒期間，依非韋倫藥物顆粒將粘附到羧甲基淀粉鈉顆粒表面上。固體劑型崩解后，當(dāng)這些很細小的顆粒暴露于胃腸道體液中時，羧甲基淀粉鈉迅速膨脹，并將附著的極細小的依非韋倫藥物顆粒呈現(xiàn)到液體中，使依非韋倫迅速溶解。本發(fā)明提供的藥物劑型，其中包含治療有效量的微粉化的依非韋倫、并包含小于約10%重量的超級崩解劑，所述百分比是按膠囊內(nèi)含物總重量或片劑總重量計的。本發(fā)明所述的依非韋倫是進行微粉化的依非韋倫。本發(fā)明所述的依非韋倫以微粉化形式存在于組合物中，其90%累積體積處粒徑為66um以下。本發(fā)明所述依非韋倫經(jīng)過微粉化控制粒徑以后能顯著提高其在藥物組合物種的溶解度，并且大大降低了超級崩解劑在組合物中的使用量。本發(fā)明所用崩解劑優(yōu)選選自改性淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣和交聯(lián)聚維酮等超級崩解劑在本說明書中，下屬術(shù)語和表達具有指定含義?！耙婪琼f倫”是指藥物活性成分(s)6_氯-4-(環(huán)丙基乙炔基)_1，4- 二氫-4-(三氟甲基)-2H-3，I-苯并噁嗪-2-酮。US5519021描述了該化合物的合成方法，該文獻引入本發(fā)明以作參考。實施例I :濕法制粒50mg膠囊制劑制備方法將90%累積體積處的粒徑控制在66um以下的依非韋倫和羧甲基淀粉鈉混合，然后加入十二烷基硫酸鈉水溶液后進行濕法制粒。然后將該濕材料在流化床、干燥盤或其它適當(dāng)干燥劑中干燥。然后可將干燥的顆粒碾磨，已達到合適的粒徑分布，之后與其它組分混合。然后將該混合物裝入兩片硬明膠膠囊殼體中。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其中包含治療有效量的依非韋倫和10%重量以下的崩解劑，所述百分比是按該藥物劑型總干燥重量計的。
2.權(quán)利要求I組合物，其特征在于該組合物可以制成片劑、膠囊劑。
3.權(quán)利要求2組合物，其特征在于其中所述至少一種崩解劑選自改性淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣和交聯(lián)聚維酮，崩解劑用量為1%-10%，優(yōu)選5%-10%。
4.權(quán)利要求1-3中任一組合物，其特征在于依非韋倫以微粉化形式存在于組合物中，其90%累積體積處粒徑為66um以下。
全文摘要
一種采用微粉化技術(shù)的依非韋倫制劑，本發(fā)明提供了用于移植免疫缺陷病毒(HIV)、預(yù)防或治療HIV感染、以及治療HIV感染所導(dǎo)致的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的efavirenz的改進口服劑型制劑。本發(fā)明尤其涉及包含efavirenz的壓片或膠囊，其中包含了一種能促進efavirenz在胃腸道中的溶解速度、從而改善efavirenz在體內(nèi)吸收的速度和程度的微粉化技術(shù)。
文檔編號A61P31/18GK102872019SQ201210344940
公開日2013年1月16日 申請日期2012年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月17日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司