本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種恩氯米芬的制備方法。
背景技術(shù)：
：克羅米芬(clomiphene)是一種與他莫昔芬結(jié)構(gòu)類似的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，結(jié)合雌激素受體并阻斷在下丘腦上的正常雌激素反饋和隨后在垂體上的負(fù)反饋，導(dǎo)致黃體生成素(lh)和促卵泡激素(fsh)的增加?？肆_米芬可用于治療無排卵的女性不育癥，適用于體內(nèi)有一定雌激素水平者。藥用克羅米芬是由兩種幾何異構(gòu)體組成的混合物，包括順式異構(gòu)體(珠氯米芬(zuclomiphene))和反式異構(gòu)體(恩氯米芬(enclomiphene))，其中順式異構(gòu)體占約30％-50％。ernst等人，j.pharmaceut.sci.65:148(1976)已經(jīng)證實(shí)，克羅米芬的反式異構(gòu)體是抗雌激素(ae)的，而順式異構(gòu)體是更有效的和更加雌激素的形式，但也被報(bào)道具有抗雌激素活性。兩種異構(gòu)體在體內(nèi)具有不同的半衰期，其中，順式異構(gòu)體保留殘余血液水平持續(xù)超出單次劑量后一個(gè)月。而且克羅米芬還具有許多副作用，包括視力模糊、腹部不適、男性乳房發(fā)育癥、睪丸腫瘤、血管舒縮性潮熱、惡心和頭痛。此外，其它研究提示，克羅米芬具有遺傳毒性作用和腫瘤增強(qiáng)作用。這些觀察的凈結(jié)果是，就男性中用于治療睪酮缺乏的長期療法而言，具有30％至50％的順式異構(gòu)體的目前形式的克羅米芬是不可接受的。已經(jīng)證實(shí)，口服施用克羅米芬的反式異構(gòu)體，即恩氯米芬，可有效地治療男性繼發(fā)性性腺功能減退癥及無排卵的女性不育癥等眾多障礙。目前，恩氯米芬的制備主要從克羅米芬拆分得到，已報(bào)道的克羅米芬化學(xué)拆分方法有：(1)us3848030實(shí)施例31和32公開使用消旋1,1'-聯(lián)二萘酚磷酸酯(bpa)作為拆分劑、使用甲醇作為拆分溶劑，拆分后游離可分別得到恩氯米芬和珠氯米芬。(2)e.m.dolginova,g.m.kadatskii等人在synthesisandbiologicalstudyofthecis-andtrans-isomersofclomiphenecitrateandsomeintermediatesofitssynthesis.一文中，采用物理結(jié)晶的方法獲得了純度相對較高(98％)的反式異構(gòu)體恩氯米芬，但是此種方法拆分效率低，拆分時(shí)間長且需重復(fù)拆分多次，操作過程復(fù)雜，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，尋找一種拆分效率高、拆分產(chǎn)品純度高，且適用于工業(yè)化生產(chǎn)的恩氯米芬的制備方法具有重要的意義。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了一種恩氯米芬的制備方法，所述方法包括：(1)克羅米芬或其鹽、消旋聯(lián)萘酚磷酸酯于混合溶劑中反應(yīng)，得到固體形式的恩氯米芬與聯(lián)萘酚磷酸酯復(fù)合物，所述的混合溶劑為含有醚類溶劑的醇類溶劑；(2)將固體形式的恩氯米芬與聯(lián)萘酚磷酸酯復(fù)合物經(jīng)游離反應(yīng)制得恩氯米芬。其中，步驟(1)中的克羅米芬為珠氯米芬和恩氯米芬的順反異構(gòu)體混合物，恩氯米芬占約20％以上或30％以上或40％以上或45％以上或50％以上或60％以上或65％以上。步驟(1)中所述的“克羅米芬或其鹽”中，鹽的具體實(shí)例包括二氫檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、乙酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、葡萄糖酸鹽、延胡索酸鹽、乙醇酸鹽、己酸鹽、羥基苯甲酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、偏磷酸鹽、煙酸鹽、雙羥萘酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯乙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，步驟(1)中克羅米芬或其鹽與消旋聯(lián)萘酚磷酸酯的摩爾比為1:1～1.5，優(yōu)選1:1.05。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，步驟(1)所述的含有醚類溶劑的醇類溶劑為醚類和醇類的混合溶劑。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，步驟(1)所述的醚類溶劑選自石油醚、甲醚、乙醚、甲乙醚、正丙醚、叔丁基甲醚、異丙醚、乙二醇二甲醚，優(yōu)選石油醚、叔丁基甲醚。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，步驟(1)所述的醇類溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，優(yōu)選甲醇、乙醇。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述醚類和醇類的混合溶劑選自石油醚和甲醇、叔丁基甲醚和乙醇、異丙醚和乙醇、乙二醇二甲醚和乙醇、正丙醚和甲醇。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，步驟(1)所述的混合溶劑中醚類溶劑和醇類溶劑的體積比為1:1-2，優(yōu)選1:1.2-1.5。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，步驟(1)中克羅米芬或其鹽(以克羅米芬游離形式計(jì)算重量)與混合溶劑的比例選自1g:5-20ml，優(yōu)選1g:10-16ml，最優(yōu)選1g:13-16ml，具體的例如1g:13.6ml、1g:14ml、1g:15ml、1g:15.5ml。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，步驟(1)的反應(yīng)溫度為室溫至使用溶劑的回流溫度，具體選自20-80℃或30-40℃或25-30℃。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，步驟(1)反應(yīng)時(shí)間選自20分鐘至20小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)至4小時(shí)。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，步驟(1)得到固體形式的恩氯米芬與聯(lián)萘酚磷酸酯復(fù)合物通常經(jīng)過從反應(yīng)溶液中析出固體的過程，所述過程通常在室溫或更低的溫度下進(jìn)行，例如-10℃至室溫或者-10-20℃，優(yōu)選0-10℃。步驟(1)得到固體形式的恩氯米芬與聯(lián)萘酚磷酸酯復(fù)合物還可進(jìn)一步精制以得到純度更高的復(fù)合物，例如通過重結(jié)晶的方法。具體方法為：將所獲得的恩氯米芬與聯(lián)萘酚磷酸酯復(fù)合物，于水與醇的混合溶劑中進(jìn)行打漿或重結(jié)晶；所述醇選自甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；水與醇的體積比為1:1-2，優(yōu)選1:1.2-1.5，最優(yōu)選1:1.25；恩氯米芬與聯(lián)萘酚磷酸酯復(fù)合物與水與醇的混合溶劑比例為1g:5-15ml，優(yōu)選1g:8ml-14ml。打漿或重結(jié)晶的溫度為室溫至混合溶劑回流溫度，優(yōu)選50℃至混合溶劑回流溫度；打漿或重結(jié)晶的時(shí)間為2-8小時(shí)，優(yōu)選4-5小時(shí)；析出固體的過程在室溫或更低的溫度下進(jìn)行，例如-10℃至室溫或者-10-20℃，優(yōu)選0-10℃。步驟(2)所述的游離反應(yīng)具體為：固體形式的恩氯米芬與聯(lián)萘酚磷酸酯復(fù)合物(包括上面描述的恩氯米芬與聯(lián)萘酚磷酸酯復(fù)合物精制品)溶解于水與醇的混合溶劑中，無機(jī)堿調(diào)節(jié)ph至10-11，有機(jī)溶劑萃取，水洗，干燥濃縮，得恩氯米芬。其中，所述醇選自甲醇、乙醇、或異丙醇，優(yōu)選乙醇。所述水與醇的混合溶劑中，醇的體積分?jǐn)?shù)選自5％-30％，優(yōu)選5％-20％，最優(yōu)選10％-15％例如12.5％。所述恩氯米芬與聯(lián)萘酚磷酸酯復(fù)合物與混合溶劑的比例選自1g:10-20ml，優(yōu)選1g:12ml-15ml。所述無機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，優(yōu)選氫氧化鈉。所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯或叔丁基甲醚，優(yōu)選叔丁基甲醚。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種固體形式的恩氯米芬與聯(lián)萘酚磷酸酯復(fù)合物的制備方法，包括將克羅米芬或其鹽、消旋聯(lián)萘酚磷酸酯于混合溶劑中反應(yīng)，所述的混合溶劑為含有醚類溶劑的醇類溶劑。其中，克羅米芬為珠氯米芬和恩氯米芬的順反異構(gòu)體混合物，恩氯米芬占約20％以上或30％以上或40％以上或45％以上或50％以上或60％以上或65％以上。所述的“克羅米芬或其鹽”中，鹽的具體實(shí)例包括二氫檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、乙酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、葡萄糖酸鹽、延胡索酸鹽、乙醇酸鹽、己酸鹽、羥基苯甲酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、偏磷酸鹽、煙酸鹽、雙羥萘酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯乙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，克羅米芬或其鹽與消旋聯(lián)萘酚磷酸酯的摩爾比為1:1～1.5，優(yōu)選1:1.05。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，所述的含有醚類溶劑的醇類溶劑為醚類和醇類的混合溶劑。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，所述的醚類溶劑選自石油醚、甲醚、乙醚、甲乙醚、正丙醚、叔丁基甲醚、異丙醚、乙二醇二甲醚，優(yōu)選石油醚、叔丁基甲醚。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，所述的醇類溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，優(yōu)選甲醇、乙醇。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述醚類和醇類的混合溶劑選自石油醚和甲醇、叔丁基甲醚和乙醇、異丙醚和乙醇、乙二醇二甲醚和乙醇、正丙醚和甲醇。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，所述的混合溶劑中醚類溶劑和醇類溶劑的體積比為1:1-2，優(yōu)選1:1.2-1.5。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，克羅米芬或其鹽(以克羅米芬游離形式計(jì)算重量)與混合溶劑的比例選自1g:5-20ml，優(yōu)選1g:10-16ml，最優(yōu)選1g:13-16ml，具體的例如1g:13.6ml、1g:14ml、1g:15ml、1g:15.5ml。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，反應(yīng)溫度為室溫至使用溶劑的回流溫度，具體選自20-80℃或30-40℃或25-30℃。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，反應(yīng)時(shí)間選自20分鐘至20小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)至4小時(shí)。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，得到固體形式的恩氯米芬與聯(lián)萘酚磷酸酯復(fù)合物通常經(jīng)過從反應(yīng)溶液中析出固體的過程，所述過程通常在室溫或更低的溫度下進(jìn)行，例如-10℃至室溫或者-10-20℃，優(yōu)選0-10℃。同時(shí)，得到固體形式的恩氯米芬與聯(lián)萘酚磷酸酯復(fù)合物還可進(jìn)一步精制以得到純度更高的復(fù)合物，例如通過重結(jié)晶的方法。具體方法為：將所獲得的恩氯米芬與聯(lián)萘酚磷酸酯復(fù)合物，于水與醇的混合溶劑中進(jìn)行打漿或重結(jié)晶；所述醇選自甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；水與醇的體積比為1:1-2，優(yōu)選1:1.2-1.5，最優(yōu)選1:1.25；恩氯米芬與聯(lián)萘酚磷酸酯復(fù)合物與水與醇的混合溶劑比例為1g:5-15ml，優(yōu)選1g:8ml-14ml。打漿或重結(jié)晶的溫度為室溫至混合溶劑回流溫度，優(yōu)選50℃至混合溶劑回流溫度；打漿或重結(jié)晶的時(shí)間為2-8小時(shí)，優(yōu)選4-5小時(shí)；析出固體的過程在室溫或更低的溫度下進(jìn)行，例如-10℃至室溫或者-10-20℃，優(yōu)選0-10℃。本發(fā)明提供的恩氯米芬的制備方法，通過使用含有醚類溶劑的醇類溶劑作為拆分溶劑對克羅米芬或其鹽順反異構(gòu)體混合物進(jìn)行拆分，恩氯米芬與拆分劑可形成固體復(fù)合物，從而直接從拆分溶劑中析出，同時(shí)，改善了反應(yīng)體系的流動性，拆分收率高，拆分產(chǎn)品純度達(dá)到95％以上，一次精制后產(chǎn)品純度達(dá)到99％以上。此外，該制備方法操作簡單，拆分劑和拆分溶劑易于回收套用，整個(gè)拆分過程收率高、成本低、環(huán)境污染小，具有較好的工業(yè)應(yīng)用前景。具體實(shí)施方式以下實(shí)施例對本發(fā)明技術(shù)方案作進(jìn)一步非限制性的詳細(xì)說明。它們不應(yīng)該被認(rèn)為是對本發(fā)明范圍的限制，而只是本發(fā)明的示例性說明和典型代表。本發(fā)明hplc檢測條件為：儀器：thermou3000高效液相色譜儀色譜柱：thermohypersilgoldc4(250*4.6mm5μm)流動相a：0.1％二乙胺，磷酸調(diào)ph＝6.2流動相b：乙腈檢測波長：233nm流速：1.0ml/min柱溫：30度濃度：1.0mg/ml溶解溶劑：30％乙腈/水進(jìn)樣量：5μl洗脫梯度：時(shí)間(min)a(％)b(％)0901025307035307035.19010429010本發(fā)明中使用的溶劑、試劑和原料等均為市售化學(xué)純或分析純產(chǎn)品。實(shí)施例1：克羅米芬順反異構(gòu)體混合物的制備將n，n-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基乙烯基)苯氧基]乙胺鹽酸鹽(59.8g,含量92％)溶解于二氯甲烷730ml中，一次性加入n-氯代丁二酰亞胺20.35g后加熱至回流避光反應(yīng)6小時(shí)。hplc監(jiān)測原料反應(yīng)完全，hplc中順式峰面積比為24.50％，反式峰面積比為61.26％，將反應(yīng)液用過量的2％氫氧化鈉水溶液436ml洗滌二次，水洗，飽和食鹽水洗，干燥濃縮后得到克羅米芬順反異構(gòu)體混合物50.0g，純度85.76％，粗收率78.2％。實(shí)施例2：克羅米芬枸櫞酸鹽順反異構(gòu)體混合物的制備將實(shí)施例1中得到的克羅米芬順反異構(gòu)體混合物25.0g溶解在無水乙醇25ml中，加入無水檸檬酸12.18g,加完后升溫至回流反應(yīng)5分鐘，自然降溫直至室溫20℃后無固體析出，冰浴冷卻后繼續(xù)攪拌半小時(shí)，析出白色粘稠固體，加入叔丁基甲醚50ml稀釋后繼續(xù)冰浴攪拌半小時(shí)，過濾，固體用少量叔丁基甲醚洗滌，干燥得克羅米芬枸櫞酸鹽30.8g,收率97.53％。實(shí)施例3：克羅米芬丙二酸鹽順反異構(gòu)體混合物的制備參照實(shí)施例2的方法，制備相應(yīng)的克羅米芬丙二酸鹽順反異構(gòu)體混合物12.6g，收率93.7％。實(shí)施例4：克羅米芬馬來酸鹽順反異構(gòu)體混合物的制備參照實(shí)施例2的方法，制備相應(yīng)的克羅米芬馬來酸鹽順反異構(gòu)體混合物12.8g，收率92.6％。實(shí)施例5：克羅米芬枸櫞酸鹽順反異構(gòu)體混合物拆分(1)將實(shí)施例2中克羅米芬枸櫞酸鹽順反異構(gòu)體混合物18.5g(hplc中順式峰面積比為25.18％，反式峰面積比為68.93％)分散于含90ml叔丁基甲醚和108ml乙醇的混合溶劑中，加熱至回流之后，分批加入1,1'-聯(lián)二萘酚磷酸酯11.31g，加完后自然降溫至30℃至35℃后慢速攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冰浴冷卻至0℃，析晶攪拌0.5小時(shí)，抽濾，得到1,1'-聯(lián)二萘酚磷酸酯與克羅米芬反式異構(gòu)體的復(fù)合物粗品16.5g，純度為96.5％。拆分收率為98.9％(以粗品中實(shí)際含有的克羅米芬反式異構(gòu)體計(jì)算)(2)將上述1,1'-聯(lián)二萘酚磷酸酯與克羅米芬反式異構(gòu)體的復(fù)合物粗品16.0g分散于含65ml水和80ml乙醇的混合溶劑中，加熱至回流打漿5小時(shí)，自然冷卻至室溫，繼續(xù)用冰浴冷卻至0℃，然后在此溫度下攪拌0.5小時(shí)，過濾，干燥，得到13.87g精制的1,1'-聯(lián)二萘酚磷酸酯與克羅米芬反式異構(gòu)體的復(fù)合物，純度為99.3％。(3)將上述經(jīng)過精制的1,1'-聯(lián)二萘酚磷酸酯與克羅米芬反式異構(gòu)體的復(fù)合物13.87g分散于含26ml乙醇與180ml水的混合溶劑中，分批緩慢加入固體氫氧化鈉4.5g，調(diào)節(jié)ph至10-11，加完后攪拌0.5小時(shí)待固體全部溶解，然后加入叔丁基甲醚(70ml×3)萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用少量2m氫氧化鈉溶液洗滌，水洗，干燥，濃縮得到克羅米芬反式異構(gòu)體，即恩氯米芬純品7.3g，收率96％，純度99.5％以上。(4)將按步驟(1)所述方法得到的未經(jīng)精制的1,1'-聯(lián)二萘酚磷酸酯與克羅米芬反式異構(gòu)體的復(fù)合物粗品2.0g分散于含3.8ml乙醇與26ml水的混合溶劑中，分批緩慢加入固體氫氧化鈉0.65g，調(diào)節(jié)ph至10-11，加完后攪拌0.5小時(shí)待固體全部溶解，然后加入叔丁基甲醚(10ml×3)萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用少量2m氫氧化鈉溶液洗滌，水洗，干燥，濃縮得到克羅米芬反式異構(gòu)體，即恩氯米芬純品1.0g，收率95％，純度96％以上。實(shí)施例6：克羅米芬丙二酸鹽順反異構(gòu)體混合物拆分(1)將克羅米芬丙二酸鹽順反異構(gòu)體混合物12.6g(hplc中順式峰面積比為25.39％，反式峰面積比為66.12％)分散于異丙醚63ml與乙醇87ml中，加熱至回流之后，分批加入1,1'-聯(lián)二萘酚磷酸酯9.0g(1.05eq)，加完后自然降溫至30℃至35℃后慢速攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冰浴冷卻至0℃，析晶攪拌0.5小時(shí)，抽濾，得到1,1'-聯(lián)二萘酚磷酸酯與克羅米芬反式異構(gòu)體的復(fù)合物粗品12.0g，純度為95.2％。拆分收率為92.8％(以粗品中實(shí)際含有的克羅米芬反式異構(gòu)體計(jì)算)(2)將上述1,1'-聯(lián)二萘酚磷酸酯與克羅米芬反式異構(gòu)體的復(fù)合物粗品12.0g分散于含48ml水和60ml乙醇的混合溶劑中，加熱至回流打漿5小時(shí)，自然冷卻至室溫，繼續(xù)用冰浴冷卻至0℃，然后在此溫度下攪拌0.5小時(shí)，過濾，干燥，得到11.1g精制的1,1'-聯(lián)二萘酚磷酸酯與克羅米芬反式異構(gòu)體復(fù)合物，純度為99.5％。實(shí)施例7：克羅米芬馬來酸鹽順反異構(gòu)體混合物拆分(1)將克羅米芬馬來酸鹽順反異構(gòu)體混合物12.8g(hplc中順式峰面積比為24.17％，反式峰面積比為70.25％)分散于乙二醇二甲醚72ml與乙醇87ml中，室溫下(25℃)分批加入1,1'-聯(lián)二萘酚磷酸酯8.97g(1.05eq)，加完后室溫(25℃)慢速攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冰浴冷卻至0℃，析晶攪拌0.5小時(shí)，抽濾，得到1,1'-聯(lián)二萘酚磷酸酯與克羅米芬反式異構(gòu)體的復(fù)合物粗品12.8g，純度為95.8％。拆分收率為94.5％(以粗品中實(shí)際含有的克羅米芬反式異構(gòu)體計(jì)算)(2)將上述1,1'-聯(lián)二萘酚磷酸酯與克羅米芬反式異構(gòu)體的復(fù)合物粗品12.8g分散于含51ml水和64ml乙醇的混合溶劑中，加熱至回流打漿5小時(shí)，自然冷卻至室溫，繼續(xù)用冰浴冷卻至0℃，然后在此溫度下攪拌0.5小時(shí)，過濾，干燥，得到12g精制的1,1'-聯(lián)二萘酚磷酸酯與克羅米芬反式異構(gòu)體的復(fù)合物，純度為99.6％。實(shí)施例8：克羅米芬枸櫞酸鹽順反異構(gòu)體混合物的拆分(1)克羅米芬枸櫞酸鹽順反異構(gòu)體混合物7.0g，hplc測得順式峰面積比為51.4％，反式峰面積比為49.6％。(2)將上述克羅米芬枸櫞酸鹽順反異構(gòu)體混合物7.0g分散于含39ml石油醚和56ml甲醇的混合溶劑中，將溶液加熱至回流之后，分批加入1,1'-聯(lián)二萘酚磷酸酯6.12g，加完后自然降溫至25℃至30℃，然后于此溫度下慢速攪拌4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冰浴冷卻至0℃，析晶攪拌1小時(shí)，抽濾，得到1,1'-聯(lián)二萘酚磷酸酯與克羅米芬反式異構(gòu)體的復(fù)合物粗品3.3g，純度為96.9％。拆分收率為73.5％(以粗品中實(shí)際含有的克羅米芬反式異構(gòu)體計(jì)算)(3)將上述1,1'-聯(lián)二萘酚磷酸酯與克羅米芬反式異構(gòu)體的復(fù)合物粗品3.3g分散于含20ml水和25ml乙醇的混合溶劑中，加熱至回流打漿5小時(shí)，自然冷卻至室溫，繼續(xù)用冰浴冷卻至0℃，然后在此溫度下攪拌0.5小時(shí)，過濾，干燥，得到2.6g精制的1,1'-聯(lián)二萘酚磷酸酯與克羅米芬反式異構(gòu)體的復(fù)合物，純度為99.6％。(4)將上述精制的1,1'-聯(lián)二萘酚磷酸酯與克羅米芬反式異構(gòu)體的復(fù)合物2.6g分散于含5.8ml乙醇與25ml水的混合溶劑中，分批緩慢加入固體氫氧化鈉867mg，調(diào)節(jié)ph至10-11，加完后攪拌0.5小時(shí)待固體全部溶解，然后加入叔丁基甲醚(10ml×3)萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用少量2m氫氧化鈉溶液洗滌，水洗，干燥，濃縮得到克羅米芬反式異構(gòu)體，即恩氯米芬純品1.4g，收率97％，純度99.5％以上。實(shí)施例9：克羅米芬順反異構(gòu)體混合物的拆分(1)克羅米芬順反異構(gòu)體混合物5.0g，hplc測得順式峰面積比為68.3％，反式峰面積比為29.8％。(2)將上述克羅米芬順反異構(gòu)體混合物5.0g分散于含30ml正丙醚和40ml甲醇的混合溶劑中，將溶液加熱至回流之后，分批加入1,1'-聯(lián)二萘酚磷酸酯4.5g，加完后自然降溫至25℃至30℃，然后于此溫度下慢速攪拌8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冰浴冷卻至0℃，析晶攪拌3小時(shí)，抽濾，得到1,1'-聯(lián)二萘酚磷酸酯與克羅米芬反式異構(gòu)體的復(fù)合物粗品2.1g，純度為96.1％。拆分收率為72.8％(以粗品中實(shí)際含有的克羅米芬反式異構(gòu)體計(jì)算)(3)將上述1,1'-聯(lián)二萘酚磷酸酯與克羅米芬反式異構(gòu)體的復(fù)合物粗品2.1g分散于含13ml水和16ml乙醇的混合溶劑中，加熱至回流打漿5小時(shí)，自然冷卻至室溫，繼續(xù)用冰浴冷卻至0℃，然后在此溫度下攪拌0.5小時(shí)，過濾，干燥，得到1.7g精制的1,1'-聯(lián)二萘酚磷酸酯與克羅米芬反式異構(gòu)體的復(fù)合物，純度為99.5％。當(dāng)前第1頁12