本發(fā)明涉及到2,5,6-三甲氧基-3-吡啶甲酸（cas：1364917-20-3）的合成。
背景技術(shù)：
2,5,6-三甲氧基-3-吡啶甲酸作為精細(xì)化工原料，醫(yī)藥中間體得到廣泛應(yīng)用。但是迄今為止關(guān)于其合成方法未見公開報(bào)道。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種2,5,6-三甲氧基-3-吡啶甲酸的合成方法，主要解決現(xiàn)在未見其有效合成方法的技術(shù)問題。
本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種2,5,6-三甲氧基-3-吡啶甲酸的合成方法，其特征是包括以下步驟：第一步，2-氯-3-羥基吡啶在n,n-二甲基甲酰胺中和甲醇鈉反應(yīng)后加入碘甲烷，得到化合物1，產(chǎn)物無需提純，直接用于下一步反應(yīng)；第二步，化合物1和甲醇鈉反應(yīng)，攪拌過夜，得到化合物2；第三步，室溫下，化合物2在乙酸鈉的乙酸溶液中和溴反應(yīng)，得到化合物3；第四步，化合物3和甲醇鈉在n,n-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，2-位溴被甲氧基選擇性取代，得到化合物4；第五步，在低溫下化合物4和正丁基鋰在四氫呋喃中反應(yīng)，然后加入固體二氧化碳，室溫反應(yīng)，經(jīng)鹽酸酸化，得到目標(biāo)化合物5，在乙醇中重結(jié)晶純化。
合成線路如下：
上述反應(yīng)中，步驟1中2-氯-3-羥基吡啶、n,n-二甲基甲酰胺冰浴下加入甲醇鈉，2-氯-3-羥基吡啶在n,n-二甲基甲酰胺中和甲醇鈉反應(yīng)時(shí)間為10-30分鐘，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為20分鐘；步驟2反應(yīng)溫度為50-70℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為60℃；步驟4反應(yīng)溫度為80-100℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為90℃；步驟5所述低溫為-70～-90℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為-78℃；反應(yīng)液用1n鹽酸酸化。
本發(fā)明的有益效果是：所用試劑便宜，反應(yīng)條件簡單，目標(biāo)產(chǎn)物和中間體無需色譜柱純化；在乙醇中重結(jié)晶即可得到高純度的目標(biāo)產(chǎn)物。
具體的實(shí)施方式
實(shí)施例1：
步驟1：
向三口燒瓶中加入2-氯-3-羥基吡啶（5.0g,39.0mmol），n,n-二甲基甲酰胺（60ml）；在冰浴中加入甲醇鈉（2.30g,43.0mmol）。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?0分鐘。在冰浴中加入碘甲烷（8.20g,58.0mmol），室溫?cái)嚢?0分鐘。加入水（120ml），乙酸乙酯萃取（100mlx3）;有機(jī)相合并，用水（100mlx2）和飽和食鹽水（100ml）洗滌，硫酸鈉干燥，過濾。濾液旋干得到黃色液體，化合物1（5.58g,39.0mmol,100%），直接用于下一步反應(yīng)；
步驟2：
向三口燒瓶中加入化合物1（5.58g,39.0mmol），n,n-二甲基甲酰胺（60ml）和甲醇鈉（6.20g,115.0mmol）；反應(yīng)液在60℃攪拌過夜。反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水（120ml），乙酸乙酯萃?。?0mlx3）;有機(jī)相合并，用水（100mlx2）和飽和食鹽水（100ml）洗滌，硫酸鈉干燥，過濾。濾液旋干得到黃色液體，化合物2（4.0g,28.9mmol,74%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)3.87(s,3h),4.05(s,3h),6.84(m,1h),7.04(m,1h),7.71(m,1h)ppm；
步驟3：
向三口燒瓶中加入化合物2（20.0g,140.0mmol），乙酸鈉（35.5g,430.0mmol）和乙酸（250ml）；加入液溴（19.0ml,370.0mmol），室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液倒入碎冰（250g），用質(zhì)量百分濃度25%氫氧化鈉溶液中和至ph等于9；乙酸乙酯萃?。?00mlx3）;有機(jī)相合并，用質(zhì)量百分濃度10%亞硫酸鈉溶液（150ml）和飽和食鹽水（150ml）洗滌，硫酸鈉干燥，過濾。濾液旋干得到白色固體，化合物3（25.7g,86.5mmol,62%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)3.87(d,j=0.8hz,3h),4.00(d,j=1.2hz,3h),7.21(d,j=0.8hz,1h)ppm；
步驟4：
向三口燒瓶中加入化合物3（25.7g,86.5mmol），n,n-二甲基甲酰胺（200ml）和甲醇鈉（14.0g,260.0mmol）；反應(yīng)液在90℃攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水（400ml），石油醚萃?。?00mlx3）;有機(jī)相合并，用水（200mlx2）和飽和食鹽水（200ml）洗滌，硫酸鈉干燥，過濾。濾液旋干得到白色固體，化合物4（17.0g,69.0mmol,79%）。1hnmr(300mhz,dmso-d6)3.73(m,3h),3.85(m,6h),7.54(m,1h)ppm,；
步驟5：
向三口燒瓶中加入化合物4（10.0g,40.0mmol），四氫呋喃（150ml）；在-78℃滴加正丁基鋰的正己烷溶液（2.5m，16.0ml,40.0mmol），并攪拌30分鐘
加入干冰（10g），反應(yīng)液室溫?cái)嚢?0分鐘。加水（150ml），石油醚萃?。?0mlx3）；水相用1n鹽酸酸化至ph等于3，乙酸乙酯萃取（120mlx3）;有機(jī)相合并，用飽和食鹽水（150ml）洗滌，硫酸鈉干燥，過濾。濾液旋干得到粗品，在乙醇（50ml中）重結(jié)晶，得到白色固體，目標(biāo)化合物5（3.1g,14.6mmol,36%）。1hnmr(300mhz,cdcl3)3.90(s,3h),4.10(s,3h),4.16(s,3h),7.80(s,1h),9.20(br.1h)ppm。
實(shí)施例2，步驟1：2-氯-3-羥基吡啶在n,n-二甲基甲酰胺中和甲醇鈉反應(yīng)時(shí)間為10分鐘，步驟2反應(yīng)溫度為70℃；步驟4反應(yīng)溫度為100℃；步驟5反應(yīng)溫度為-70℃，其余同實(shí)施例1。
實(shí)施例3，步驟1：2-氯-3-羥基吡啶在n,n-二甲基甲酰胺中和甲醇鈉反應(yīng)時(shí)間為30分鐘，步驟2反應(yīng)溫度為50℃；步驟4反應(yīng)溫度為80℃；步驟5反應(yīng)溫度為-90℃，其余同實(shí)施例1。