本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種伊拉地平雜質(zhì)ⅱ的制備方法。
背景技術(shù)：
伊拉地平是一種新型的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，由瑞士山德士(sandoz)公司開發(fā)，1989年2月由英國汽巴嘉基(ciba-geigy)公司首次批準(zhǔn)上市。伊拉地平通過擴(kuò)張血管，減少周圍血管阻力，增加冠脈血流量，改善心肌供氧功能而達(dá)到降低血壓的目的。伊拉地平具有較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用，而無心臟抑制作用，幾乎不引起反射性心動過速。臨床和動物實(shí)驗(yàn)證明，該藥具有明顯的降壓作用和抗動脈粥樣硬化作用，通過維持或恢復(fù)左心室內(nèi)皮下的血流，防止局部缺血性損害，改善心絞痛及充血性心力衰竭病人的運(yùn)動量，在治療高血壓的同時(shí)，對心臟有保護(hù)作用。伊拉地平能增加鈉離子和水的排泄，有利尿作用，能擴(kuò)張腎輸出動脈，減少腎毛細(xì)血管壓，對腎有保護(hù)作用。據(jù)報(bào)導(dǎo)，研究人員發(fā)現(xiàn)治療高血壓藥伊拉地平還可以延緩、甚至中止帕金森氏癥病情。
伊拉地平是苯并呋咱二氫吡啶類化合物，其合成比較復(fù)雜，特別是原料的純化尤為困難。美國專利us7329756公開的采用苯并噁二唑-4-甲醛(化合物1)，乙酰乙酸甲酯(化合物3)，以及市場上易于購買的3-氨基巴豆酸異丙酯(化合物4)為原料合成伊拉地平，是目前較為容易實(shí)現(xiàn)的工業(yè)化合成方法，具體合成路線如下：
然而，在研究中通過理論推導(dǎo)及高效液相色譜和質(zhì)譜等手段發(fā)現(xiàn)，按照上述合成路線，化合物1及化合物3以哌啶和冰醋酸為催化劑進(jìn)行脫水反應(yīng)的過程中會產(chǎn)生一種雜質(zhì)(為與其它雜質(zhì)區(qū)別，將該雜質(zhì)稱之為伊拉地平雜質(zhì)ⅱ)。所述伊拉地平雜質(zhì)ⅱ是由苯并噁二唑-4-甲醛(化合物1)歧化反應(yīng)生成，其結(jié)構(gòu)式如下：
伊拉地平雜質(zhì)ⅱ在制備化合物2的過程中產(chǎn)生，并可能殘留至最終產(chǎn)品伊拉地平中去，影響最終產(chǎn)品伊拉地平的質(zhì)量，并且，分離困難。
顯然，制備出純度較高的伊拉地平雜質(zhì)ⅱ并對其特征和性質(zhì)進(jìn)行研究，這對于優(yōu)化或簡化伊拉地平的合成工藝十分必要。并且，將伊拉地平雜質(zhì)ⅱ用于伊拉地平工藝開發(fā)過程的方法學(xué)研究，且作為對照品用于伊拉地平關(guān)鍵中間體(化合物2)的質(zhì)量研究都十分必要。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種伊拉地平雜質(zhì)ⅱ的制備方法，所得伊拉地平雜質(zhì)ⅱ的純度可達(dá)99％以上，可作為對照品用于伊拉地平中間體(化合物2)的質(zhì)量研究，為伊拉地平的工藝優(yōu)化提供理論支持。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
一種伊拉地平雜質(zhì)ⅱ的制備方法，其特征在于：以苯并噁二唑-4-甲醛為原料，在堿性有機(jī)條件下發(fā)生歧化反應(yīng)，經(jīng)分離得到伊拉地平雜質(zhì)ⅱ，反應(yīng)式如下：
進(jìn)一步的，所述伊拉地平雜質(zhì)ⅱ的制備方法，具體包括以下步驟：
s1、將5-10g苯并噁二唑-4-甲醛加入到40-80ml有機(jī)溶劑中攪拌，充分溶解；
s2、加入40-80ml堿溶液，20-25℃保溫反應(yīng)6-12h；
s3、用鹽酸調(diào)節(jié)步驟s2中所得反應(yīng)液的ph值至3-4，加入40-100ml乙酸乙酯萃取，有機(jī)層加入100-200ml飽和食鹽水洗滌后加入5-10g無水硫酸鈉干燥、過濾，50℃減壓濃縮濾液；
s4、將步驟s3所得濃縮物過柱分離純化；
s5、濃縮步驟s4得到的純化液，加入5-10ml有機(jī)溶劑升溫回流2h，后降溫過濾，60℃干燥得伊拉地平雜質(zhì)ⅱ。
進(jìn)一步的，所述步驟s1中的有機(jī)溶劑為二甲亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、無水乙醇、無水甲醇、1,4-二氧六環(huán)或丙酮。
進(jìn)一步的，所述步驟s1中的有機(jī)溶劑為四氫呋喃或丙酮。
進(jìn)一步的，所述步驟s2中的堿溶液為碳酸鉀溶液、碳酸鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液中的任一種。
進(jìn)一步的，所述步驟s2中的堿溶液為氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液。
進(jìn)一步的，所述步驟s2中堿溶液濃度以質(zhì)量百分比計(jì)為5％-10％。
進(jìn)一步的，所述步驟s4中過柱分離洗脫液為乙酸乙酯和甲醇的組合物、乙酸乙酯和二氯甲烷的組合物、乙酸乙酯和正庚烷的組合物或乙酸乙酯和正己烷的組合物，且配比為1:10-15。
進(jìn)一步的，所述步驟s4中過柱分離洗脫液為乙酸乙酯與正庚烷的組合物，或者乙酸乙酯與正己烷的組合物，且配比為1:10或1:15。
進(jìn)一步的，所述步驟s5中加入的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、無水乙醇、無水甲醇、1,4-二氧六環(huán)、丙酮、乙酸乙酯，乙酸異丙酯或石油醚。
進(jìn)一步的，所述步驟s5中加入的有機(jī)溶劑為丙酮或乙酸乙酯。
本發(fā)明的有益技術(shù)效果：本發(fā)明伊拉地平雜質(zhì)ⅱ制備工藝簡單，原料易得，所得產(chǎn)品純度高(hplc≥99％)，可直接用于伊拉地平關(guān)鍵中間體(化合物2)的質(zhì)量研究。
具體實(shí)施方式
為進(jìn)一步了解本發(fā)明的技術(shù)特征，以下結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)闡述。
本發(fā)明提供了一種伊拉地平雜質(zhì)ⅱ的制備方法，其特征在于：以苯并噁二唑-4-甲醛為原料，在堿性有機(jī)條件下發(fā)生歧化反應(yīng)，經(jīng)分離得到伊拉地平雜質(zhì)ⅱ，反應(yīng)式如下：
進(jìn)一步的，所述伊拉地平雜質(zhì)ⅱ的制備方法，具體包括以下步驟：
s1、將5-10g苯并噁二唑-4-甲醛加入到40-80ml有機(jī)溶劑中攪拌，充分溶解；
s2、加入40-80ml堿溶液，攪拌后20-25℃保溫反應(yīng)6-12h；
s3、用鹽酸調(diào)節(jié)步驟s2中所得反應(yīng)液的ph值至3-4，加入40-100ml乙酸乙酯萃取，有機(jī)層加入100-200ml飽和食鹽水洗滌后加入5-10g無水硫酸鈉干燥、過濾，50℃減壓濃縮濾液；
s4、將步驟s3所得濃縮物過柱分離純化；
s5、濃縮步驟s4得到的純化液，加入5-10ml有機(jī)溶劑升溫回流2h，后降溫過濾，60℃干燥得伊拉地平雜質(zhì)ⅱ。
進(jìn)一步的，所述步驟s1中的有機(jī)溶劑為二甲亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、無水乙醇、無水甲醇、1,4-二氧六環(huán)或丙酮。
進(jìn)一步的，所述步驟s1中的有機(jī)溶劑為四氫呋喃或丙酮。
進(jìn)一步的，所述步驟s2中的堿溶液為碳酸鉀溶液、碳酸鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液中的任一種。
進(jìn)一步的，所述步驟s2中的堿溶液為氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液。
進(jìn)一步的，所述步驟s2中堿溶液濃度以質(zhì)量百分比計(jì)為5％-10％。
進(jìn)一步的，所述步驟s4中過柱分離洗脫液為乙酸乙酯和甲醇的組合物、乙酸乙酯和二氯甲烷的組合物、乙酸乙酯和正庚烷的組合物或乙酸乙酯和正己烷的組合物，且配比為1:10-15。
進(jìn)一步的，所述步驟s4中過柱分離洗脫液為乙酸乙酯與正庚烷的組合物，或者乙酸乙酯與正己烷的組合物，且配比為1:10或1:15。
進(jìn)一步的，所述步驟s5中加入的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、無水乙醇、無水甲醇、1,4-二氧六環(huán)、丙酮、乙酸乙酯，乙酸異丙酯或石油醚。
進(jìn)一步的，所述步驟s5中加入的有機(jī)溶劑為丙酮或乙酸乙酯。
實(shí)施例1
向反應(yīng)瓶中加入5g化合物1，50ml四氫呋喃攪拌，充分溶解后加入50ml5％氫氧化鉀溶液，進(jìn)行20℃保溫反應(yīng)6h；加入鹽酸調(diào)節(jié)所得反應(yīng)液ph＝3，后加入50ml乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用100ml飽和食鹽水洗滌后加入5g無水硫酸鈉干燥、過濾，50℃減壓濃縮濾液；濃縮物過柱分離純化(洗脫液為正己烷和乙酸乙酯組合物，正己烷∶乙酸乙酯＝15:1)；濃縮純化液，加入5ml乙酸乙酯升溫回流2h，降溫過濾，60℃干燥得雜質(zhì)ⅱ。雜質(zhì)ⅱ純度99％，重量2.88g，收率為52.0％。
本實(shí)施例所得產(chǎn)品的質(zhì)譜數(shù)據(jù)和核磁數(shù)據(jù)檢測如下：esi-ms：163.13[m-h]-；1h-nmr:(δ-dmso)，δ7.676～7.702(1h,dd)，δ8.193～8.204(1h,d)，δ8.285～8.300(1h,d)，13.704(1h,s)；1d-nmr:(δ-dmso)，δ7.659～7.685(1h,dd)，δ8.184～8.195(1h,d)，δ8.250～8.265(1h,d)。
實(shí)施例2
向反應(yīng)瓶中加入10.00g化合物1，50ml丙酮攪拌，充分溶解后加入50ml10％氫氧化鈉溶液，進(jìn)行25℃保溫反應(yīng)12h；加入鹽酸調(diào)節(jié)所得反應(yīng)液ph＝4，后加入100ml乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用150ml飽和食鹽水洗滌后加入10g無水硫酸鈉干燥、過濾，50℃減壓濃縮濾液；濃縮物過柱分離純化(洗脫液為正庚烷和乙酸乙酯組合物，正庚烷∶乙酸乙酯＝10:1)；濃縮純化液，加入10ml丙酮升溫回流2h，降溫過濾，60℃干燥得雜質(zhì)ⅰ。雜質(zhì)ⅰ純度99.3％，重量5.34g，收率為48.2％。
實(shí)施例3
向反應(yīng)瓶中加入6.00g化合物1，40mln，n二甲基甲酰胺攪拌，充分溶解后加入40ml5％碳酸氫鈉溶液，進(jìn)行25℃保溫反應(yīng)10h；加入鹽酸調(diào)節(jié)所得反應(yīng)液ph＝3，后加入40ml乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用100ml飽和食鹽水洗滌后加入5.0g無水硫酸鈉干燥、過濾，50℃減壓濃縮濾液；濃縮物過柱分離純化(洗脫液為二氯甲烷和乙酸乙酯組合物，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝12:1)；濃縮純化液，加入10ml乙酸異丙酯升溫回流2h，降溫過濾，60℃干燥得雜質(zhì)ⅰ。雜質(zhì)ⅰ純度99.1％，重量3.62g，收率為54.4％。
實(shí)施例4
向反應(yīng)瓶中加入8g化合物1，60ml四氫呋喃攪拌，充分溶解后加入40ml10％氫氧化鈉溶液，進(jìn)行25℃保溫反應(yīng)10h；加入鹽酸調(diào)節(jié)所得反應(yīng)液ph＝4，后加入60ml乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用150ml飽和食鹽水洗滌后加入8g無水硫酸鈉干燥、過濾，50℃減壓濃縮濾液；濃縮物過柱分離純化(洗脫液為正己烷和乙酸乙酯組合物，正己烷∶乙酸乙酯＝15:1)；濃縮純化液，加入8ml乙酸乙酯升溫回流2h，降溫過濾，60℃干燥得雜質(zhì)ⅱ。雜質(zhì)ⅱ純度99.5％，重量5.05g，收率為57.0％。
實(shí)施例5
向反應(yīng)瓶中加入10.00g化合物1，80ml二甲亞砜攪拌，充分溶解后加入80ml10％碳酸鉀溶液，進(jìn)行25℃保溫反應(yīng)10h；加入鹽酸調(diào)節(jié)所得反應(yīng)液ph＝4，后加入100ml乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用200ml飽和食鹽水洗滌后加入8g無水硫酸鈉干燥、過濾，50℃減壓濃縮濾液；濃縮物過柱分離純化(洗脫液為正己烷和乙酸乙酯組合物，正己烷∶乙酸乙酯＝15:1)；濃縮純化液，加入8ml1,4-二氧六環(huán)升溫回流2h，降溫過濾，60℃干燥得雜質(zhì)ⅰ。雜質(zhì)ⅰ純度99.2％，重量5.27g，收率為47.6％。
實(shí)施例6
向反應(yīng)瓶中加入8g化合物1，70mln，n-二甲基乙酰胺攪拌，充分溶解后加入50ml10％碳酸鈉溶液，進(jìn)行25℃保溫反應(yīng)10h；加入鹽酸調(diào)節(jié)所得反應(yīng)液ph＝4，后加入70ml乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用160ml飽和食鹽水洗滌后加入10g無水硫酸鈉干燥、過濾，50℃減壓濃縮濾液；濃縮物過柱分離純化(洗脫液為二氯甲烷和乙酸乙酯組合物，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝12:1)；濃縮純化液，加入8ml乙酸異丙酯升溫回流2h，降溫過濾，60℃干燥得雜質(zhì)ⅱ。雜質(zhì)ⅱ純度99％，重量4.87g，收率為55.0％。
實(shí)施例7
向反應(yīng)瓶中加入10.00g化合物1，50ml無水甲醇攪拌，充分溶解后加入50ml10％氫氧化鈉溶液，進(jìn)行25℃保溫反應(yīng)10h；加入鹽酸調(diào)節(jié)所得反應(yīng)液ph＝3，后加入80ml乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用120ml飽和食鹽水洗滌后加入10g無水硫酸鈉干燥、過濾，50℃減壓濃縮濾液；濃縮物過柱分離純化(洗脫液為正庚烷和乙酸乙酯組合物，正庚烷∶乙酸乙酯＝10:1)；濃縮純化液，加入10ml無水乙醇升溫回流2h，降溫過濾，60℃干燥得雜質(zhì)ⅰ。雜質(zhì)ⅰ純度99.1％，重量6.02g，收率為54.3％。
以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。