本發(fā)明涉及到帕瑞昔布鈉關(guān)鍵中間體的制備方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

帕瑞昔布鈉(parecoxibsodium)是特異性環(huán)氧合酶-2抑制劑，該抑制劑由pharmacia公司研發(fā)，屬于昔布類鎮(zhèn)痛藥。帕瑞昔布鈉的化學(xué)名稱為n-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺鈉鹽，具體結(jié)構(gòu)如下：

目前關(guān)于帕瑞昔布鈉的制備方法研究較多，大多都是以5-甲基-3,4-二苯基異惡唑為關(guān)鍵中間體來進行制備帕瑞昔布鈉。綜合文獻報道，目前5-甲基-3,4-二苯基異惡唑的制備方法主要有兩種：

方法一,文獻wo2005123701采用1，2-二苯乙酮為起始原料，與四氫吡咯縮合，再乙酰化，再在醋酸鈉和鹽酸羥胺下環(huán)合、經(jīng)三氟乙酸脫水得到3，4-二苯基-5-甲基異惡唑。反應(yīng)式如下所示：

該路線的主要缺點是：第一步生成的烯胺中間體轉(zhuǎn)換率不高，常規(guī)保存不穩(wěn)定，需要通過減壓蒸餾的方式進行純化，對工業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備要求較高；第二步乙?；磻?yīng)，需要使用較昂貴的2,6-二甲基吡啶做縛酸劑，提高了整條工藝路線的生產(chǎn)成本。反應(yīng)時間相對較長，氯乙酰化反應(yīng)需要24h。第四步，采用了三氟乙酸作為脫水介質(zhì)，體系酸性很強，對設(shè)備要求高，同時氟化物對于環(huán)境的污染也比較大，會增加污水處理的成本及難度。

方法二，文獻ep1550658采用1-苯基丙酮為起始原料，與四氫吡咯縮合，再與苯腈n氧化物反應(yīng)成環(huán)，在濃鹽酸中脫四氫吡咯，形成雙鍵得到3，4-二苯基-5-甲基異惡唑。反應(yīng)式如下所示：

該路線的缺點在于第一步反應(yīng)時間過長會增加反應(yīng)周期；第二步苯腈n氧化物來源限制，該路線的工業(yè)化規(guī)模有一定的局限性。

綜上所述，考慮到已知制備方法存在的不足，本發(fā)明提供了一種改良的制備方法，以彌補上述制備方法存在的缺陷，從而滿足帕瑞昔布鈉關(guān)鍵中間體的工業(yè)化生產(chǎn)需求。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有合成方法中存在的缺陷，提供一種帕瑞昔布鈉關(guān)鍵中間體的制備方法，該方法具有反應(yīng)條件溫和、原輔料價格低廉易得、后處理操作簡單、生產(chǎn)周期短、產(chǎn)品純度和收率高的優(yōu)點。

本發(fā)明帕瑞昔布鈉關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

步驟一，制備1-(1-甲基-2-苯基乙烯)-吡咯烷(化合物i)：反應(yīng)溶劑為環(huán)己烷，加入原料a1-苯基丙酮與過量原料b四氫吡咯，回流反應(yīng)至原料a反應(yīng)完全后，除去反應(yīng)溶劑環(huán)己烷以及過量的原料b四氫吡咯，得化合物i(所得濃縮物即為化合物i，該濃縮物無需進一步處理直接用于下一步反應(yīng))。

進一步地，所述原料a與原料b的摩爾比為1:1.5～1:2，優(yōu)選1:1.8；原料a與環(huán)己烷質(zhì)量比為1:5～1:10，優(yōu)選1:6。

進一步地，至原料a反應(yīng)完全后，冷卻體系至40-50℃，再減壓濃縮除去溶劑和原料b。

進一步的，除去反應(yīng)溶劑環(huán)己烷采用減壓蒸餾或常壓蒸餾。優(yōu)選減壓蒸餾。

步驟二，制備5-甲基-3,4-二苯基-5-(吡咯烷-1-基)-4,5-二氫異惡唑(化合物ii)：反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，縛酸劑，原料c(e)-n-羥基亞氨芐基氯與步驟一所得濃縮物室溫反應(yīng)至原料c反應(yīng)完全，加水洗去無機鹽后分液，有機相減壓濃縮得到化合物ii(所得濃縮物即為化合物ii，該濃縮物無需進一步處理直接用于下一步反應(yīng))。

進一步地，所述原料c與化合物i的摩爾比為0.75:1～1:1，優(yōu)選0.8:1；化合物i與縛酸劑的摩爾比為1:1～1:1.25，優(yōu)選1:1.1；原料c與二氯甲烷質(zhì)量比為1:10～1:15，優(yōu)選1:12.5。

進一步的，所述縛酸劑采用三乙胺、n,n-二異丙基乙胺；優(yōu)選采用三乙胺。

進一步的，步驟二加水洗洗去無機鹽，所述水為純化水。

步驟二中產(chǎn)生的無機鹽是原料c與化合物ⅰ反應(yīng)會生成鹽酸，鹽酸與縛酸劑反應(yīng)產(chǎn)生無機鹽。故用水洗滌出去無機鹽。

步驟三，制備5-甲基-3,4-二苯基異惡唑(化合物iii)粗品：反應(yīng)溶劑為鹽酸溶液，步驟二所得化合物ii在鹽酸溶液中加熱反應(yīng)至化合物ii反應(yīng)完全，冷卻至室溫；加入二氯甲烷萃取，減壓蒸餾除去二氯甲烷后，剩余物中加入異丙醇再加熱至溶清，冷卻后析晶，離心處理得到化合物iii粗品。

進一步地，鹽酸溶液由濃鹽酸加水混合制備而成，其中，水與化合物ⅱ的比例(ml/g)為3:1～5:1，優(yōu)選4:1；鹽酸溶液用量以鹽酸計，鹽酸與化合物ii的摩爾比為3:1-6:1，優(yōu)選5:1；反應(yīng)溫度為90～105℃，優(yōu)選90～100℃。

步驟四，5-甲基-3,4-二苯-5-基異惡唑(化合物iii)粗品的精制：化合物iii粗品溶于異丙醇后加熱，冷卻析晶，離心處理干燥后得到化合物iii成品。

進一步地，化合物iii粗品與異丙醇的質(zhì)量比為1:1～1:3，優(yōu)選1:1.5；析晶溫度為0～20℃，優(yōu)選為0～10℃；析晶時間為3～5小時。

本發(fā)明制備方法反應(yīng)式如下所示：

本發(fā)明制備方法具有溫和、原輔料價格低廉易得、后處理操作簡單、生產(chǎn)周期短、產(chǎn)品純度和收率高的特點，為制備帕瑞昔布鈉關(guān)鍵中間體提供了一種全新的方法。

具體實施方式

以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細說明，說明但不限制本發(fā)明。

實施例1

制備1-(1-甲基-2-苯基乙烯)-吡咯烷(化合物i)500ml的三口瓶中，加入1-苯基丙酮(40g,300mmol,1.0eq)和環(huán)己烷240g,攪拌均勻后加入四氫吡咯(38.5g,540mmol,1.8eq)，加熱至體系回流，反應(yīng)至1-苯基丙酮反應(yīng)完全，回流時間約8小時。體系降溫至40-50℃后，減壓蒸餾除去環(huán)己烷以及過量的四氫吡咯。濃縮得到油狀的化合物i粗品，此油狀物無需進一步處理直接用于下一步反應(yīng)。(55g,純度約91.5％，gc檢測)

制備5-甲基-3,4-二苯基-5-(吡咯烷-1-基)-4,5-二氫異惡唑(化合物ii)(e)-n-羥基亞氨芐基氯(30.5g,196mmol,0.8eq)混合250ml二氯甲烷后加入1l的三口瓶中。，攪拌均勻后降溫至0-10℃,加入三乙胺(27g,269.5mmol,1.1eq)，加入化合物i(50g,245mmol,1.0eq)。攪拌均勻后升溫至20-30℃反應(yīng)至(e)-n-羥基亞氨芐基氯反應(yīng)完全。反應(yīng)時間約2-3小時。加入純化水200ml,攪拌5分鐘后靜置分液，有機相減壓蒸餾除去二氯甲烷得到化合物ii的混合物，此混合物無需進一步處理直接用于下一步反應(yīng)。(60g,純度約78％，gc檢測)

制備5-甲基-3,4-二苯基異惡唑(化合物iii)粗品1l三口瓶中，濃鹽酸(63ml,765mmol,5.0eq)溶于純化水240ml,再加入化合物ii(60g,153mmol,1.0eq).反應(yīng)液加熱至95-105℃反應(yīng)，反應(yīng)至化合物ii反應(yīng)完全，反應(yīng)時間約2-3小時。反應(yīng)完全后降溫至室溫，加入二氯甲烷100ml.萃取，靜置分液，水相再次用100ml二氯甲烷萃取一次，合并有機相。有機相減壓蒸餾除去二氯甲烷后，再加入異丙醇60ml,加熱至60℃后攪拌溶清。過濾后冷卻至0-10℃析晶3小時過濾，50℃鼓風(fēng)干燥5小時收得化合物iii的粗品16.8g.hplc檢測純度為95.7％。

5-甲基-3,4-二苯基異惡唑(化合物iii)粗品的精制化合物iii粗品16g,加入100ml三口瓶中。加入異丙醇24g,加熱至60-65℃待溶液溶清后熱過濾，濾液冷卻至0-10℃析晶5小時。過濾后50℃鼓風(fēng)干燥5小時，得化合物iii成品13.6g,收率85％，hplc檢測純度為98.8％。

實施例2

制備1-(1-甲基-2-苯基乙烯)-吡咯烷(化合物i)1000l的搪瓷釜中，加入1-苯基丙酮(45kg,335.8mol,1.0eq)和環(huán)己烷270kg,攪拌均勻后加入四氫吡咯(43kg,604.5mol,1.8eq)，加熱至體系回流，反應(yīng)至1-苯基丙酮反應(yīng)完全，回流時間約8-9小時。體系降溫至40-50℃后，減壓蒸餾除去環(huán)己烷以及過量的四氫吡咯。濃縮得到油狀的化合物i粗品，此油狀物無需進一步處理直接用于下一步反應(yīng)。(63kg,純度約93.2％，gc檢測)

制備5-甲基-3,4-二苯基-5-(吡咯烷-1-基)-4,5-二氫異惡唑(化合物ii)(e)-n-羥基亞氨芐基氯(40g,256mol,0.8eq)混合300l二氯甲烷后加入1000l的搪瓷釜。攪拌均勻后降溫至0-10℃,加入三乙胺(35.6kg,352mol,1.1eq)，加入化合物i(60kg,320mol,1.0eq)。攪拌均勻后升溫至20-30℃反應(yīng)至(e)-n-羥基亞氨芐基氯反應(yīng)完全。反應(yīng)時間約3-4小時。加入純化水250l,攪拌10分鐘后靜置分液，有機相減壓蒸餾除去二氯甲烷得到化合物ii的混合物，此混合物無需進一步處理直接用于下一步反應(yīng)。(78kg,純度約81％，gc檢測)

制備5-甲基-3,4-二苯基異惡唑(化合物iii)粗品1l三口瓶中，濃鹽酸(86l,1030mol,5.0eq)溶于純化水300l,再加入化合物ii(78kg,206mol,1.0eq).反應(yīng)液加熱至95-105℃反應(yīng)，反應(yīng)至化合物ii反應(yīng)完全，反應(yīng)時間約3-5小時。反應(yīng)完全后降溫至室溫，加入二氯甲烷120l.萃取，靜置分液，水相再次用120l二氯甲烷萃取一次，合并有機相。有機相減壓蒸餾除去二氯甲烷后，再加入異丙醇80l,加熱至60℃后攪拌溶清。過濾后冷卻至0-10℃析晶5小時過濾，50℃鼓風(fēng)干燥5小時收得化合物iii的粗品22.4kg.hplc檢測純度為96.8％。

5-甲基-3,4-二苯基異惡唑(化合物iii)粗品的精制化合物iii粗品22kg,加入100l搪瓷釜中。加入異丙醇33kg,加熱至60-65℃待溶液溶清后熱過濾，濾液冷卻至0-10℃析晶5小時。過濾后50℃鼓風(fēng)干燥5小時，得化合物iii成品19.2kg,收率87％，hplc檢測純度為99.1％。