(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種經(jīng)由2-羥基苯甲腈及其衍生物與羰基化合物反應(yīng)制備1,3-苯并噁嗪-4-酮(1,3-benzoxazin-4-one)化合物的合成方法。

(二)

背景技術(shù)：

1,3-苯并噁嗪-4-酮是一類重要的苯并噁嗪衍生物，具有廣泛的生物活性和藥理特性，如抗菌、消炎(j.org.chem.,1963,6,248-50)，降血壓、降血脂(j.bioorg.med.chem.,2006,14,584-591)，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、光學(xué)材料等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用。4h-1,3-苯并噁嗪-4-酮類化合物是一類重要的有機(jī)合成中間體，是許多天然產(chǎn)物和具有生物活性有機(jī)分子的重要組成骨架(figure1)，如：cx-614是含有1,3-苯并噁嗪-4-酮骨架的一個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)新藥，可用于治療帕金森和阿爾茨海默癥(j.neurosci.,2009,29,8688-8697；j.neurosci.,2005,25,9027-9036)；drf-2519是含有1,3-苯并噁嗪-4-酮骨架正在開發(fā)中的一種有機(jī)合成藥物，具有降血壓、降血脂的功效，可用于治療糖尿病(j.bioorg.med.chem.,2006,14,584-591)；平板霉素b2(platensimycin)是從平板鏈球菌發(fā)酵物中分離提取出來的一種抗生素(j.nat.prod.,2011,74,329-340；chem.commun.,2008,40,5034-5036)；jtk-101是一種有效的用于抗hiv-1病毒抑制劑，尤其是對(duì)于潛在的或者長期感染的細(xì)胞(antivir.res.,2009,83,201-204；antivir.chem.chemother.,2007,18,201-211)。1,3-苯并噁嗪-4-酮類化合物還可用作殺蟲劑，尤其對(duì)于殺蟲卵有特效(us4036960)。

另外，1,3-苯并噁嗪-4-酮類化合物是一個(gè)重要的合成子，可以在vilsmeier-haack試劑(dmf/pocl3)的作用下繼續(xù)發(fā)生重排，用于制備官能團(tuán)化的苯并吡喃類化合物(tetrahedron,2015,71,5554-5561；chem.heterocycl.compd.,2013,8,1158)；在藥物合成中，可用作輔助合成試劑制備高立體選擇性的藥物，如用于制備碳青霉烯類抗生素(j.org.chem.1995,60:1096-1097；j.org.chem.,1997,62:2877-2844)。

然而,迄今為止，對(duì)1,3-苯并噁嗪-4-酮類化合物的合成方法卻較為單一,至今僅有的方法是以水楊酰胺及其衍生物為起始原料與羰基化合物(醛、酮)或者縮醛類在傳統(tǒng)的強(qiáng)酸、強(qiáng)堿條件下催化制得(j.chem.soc.,1950,72:721-724；j.org.chem.,1963,6,248-50；j.org.chem.,1981,46,3340-3342；wo2014097188a1)，強(qiáng)酸、強(qiáng)堿的使用，對(duì)環(huán)境的污染以及反應(yīng)容器的腐蝕較大。2010年，德國學(xué)者list開發(fā)了一種手性酸催化劑用于1,3-苯并噁嗪-4-酮的不對(duì)稱合成，但該催化劑不夠穩(wěn)定，反應(yīng)體系嚴(yán)格控制水分，且反應(yīng)所用催化劑用量較大、反應(yīng)時(shí)間過長(angew.chem.int.ed.,2010,49:9749-9752)。因此，探索簡單、廉價(jià)、高效、環(huán)境友好的4h-1,3-苯并噁嗪-4-酮衍生物合成方法具有一定的研究意義。

本發(fā)明涉及一種便利的經(jīng)由2-羥基苯甲腈及其衍生物與羰基化合物反應(yīng)合成1,3-苯并噁嗪-4-酮(1,3-benzoxazin-4-one)化合物的方法。

(三)

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種合成1,3-苯并噁嗪-4-酮化合物的方法，本發(fā)明原料易得，工藝簡單，反應(yīng)條件溫和；反應(yīng)應(yīng)用范圍廣，可用不同底物合成多種1,3-苯并噁嗪-4-酮類雜環(huán)化合物。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：2-羥基苯甲腈及其衍生物與羰基化合物反應(yīng)，生成1,3-苯并噁嗪-4-酮類雜環(huán)化合物，反應(yīng)通式為：

其中r1為2-羥基苯甲腈的取代基，可以為h，f，br，烷基，或者烷氧基；該取代基的數(shù)量和位置不限。r2、r3為羰基化合物的取代基，可以為h，烷基，芳基或雜芳基；其中，烷基優(yōu)選直鏈或支鏈的c1-6烷基，更優(yōu)選甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基；芳基優(yōu)選c6-10芳基，更優(yōu)選苯基，甲苯基，乙苯基。所使用的酸為無機(jī)酸或有機(jī)酸，其中較優(yōu)的是，但不限于：濃硫酸、對(duì)甲基苯磺酸、氯化鋅、氯化鐵，四氯化鈦、氯化鋁、多聚磷酸等。2-羥基苯甲腈，羰基化合物，反應(yīng)介質(zhì)以及酸的加入順序可以任意互換。

制備過程為：

(一)加料

將摩爾比為1:1～1:50的2-羥基苯甲腈及其衍生物與羰基化合物的混合物加入反應(yīng)容器中，加入用量為2-羥基苯甲腈1～500倍的溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)。反應(yīng)介質(zhì)為，但不限于羰基化合物本身，1，4-二氧六環(huán)，n-甲基吡咯烷酮，環(huán)己烷，n,n-二甲基甲酰胺，甲苯，二甲基亞砜、苯的一種；然后加入用量為2-羥基苯甲1～5倍的酸。反應(yīng)所使用的酸為無機(jī)酸或有機(jī)酸，其中較優(yōu)的是，但不限于：濃硫酸、對(duì)甲基苯磺酸、氯化鋅、氯化鐵，四氯化鈦、氯化鋁、多聚磷酸。2-羥基苯甲腈，羰基化合物，反應(yīng)介質(zhì)以及酸的加入順序可以任意互換。

(二)反應(yīng)

在微波合成裝置或常規(guī)加熱裝置中，使反應(yīng)物在室溫至150℃的反應(yīng)溫度下攪拌反應(yīng)數(shù)秒至幾小時(shí)，以薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。薄層色譜的展開劑為乙酸乙酯、石油醚、環(huán)己烷、正己烷、甲醇、氯仿、丙酮、四氫呋喃，或者其中的兩者或三者的混合液。

(三)反應(yīng)液后處理

將冷卻后的反應(yīng)液分散于反應(yīng)液5倍體積以下的分散介質(zhì)中，分散介質(zhì)為，但不限于水、乙醇、甲醇、石油醚，或者其中兩者的混合液中。過濾，將濾液用乙酸乙酯，或者是二氯甲烷、氯仿、乙醚中的一種有機(jī)溶劑萃取2-5次，合并有機(jī)相。將濾餅用甲醇，或者乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈中的一種有機(jī)溶劑抽提，抽提后的有機(jī)相與以上萃取得到的有機(jī)相混合。然后將混合后的液體用、但不限于無水硫酸鈉、無水硫酸鈣、無水硫酸鎂、無水氯化鈣干燥劑中的一種干燥后，旋轉(zhuǎn)蒸出溶劑，得到固體混合物。

(四)產(chǎn)物純化

對(duì)于步驟三的粗產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶或者柱層析純化，得到產(chǎn)率為1-99％的純目標(biāo)化合物。重結(jié)晶溶劑可以是，但不限于水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、二氯甲烷、苯、甲苯。柱層析時(shí)采用硅膠柱或者氧化鋁柱，展開劑為，但不限于乙酸乙酯/石油醚(1:1～1:5，體積比)、甲醇/氯仿(1:5～1:50，體積比)、二氯甲烷、丙酮。

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：原料易得，工藝簡單，反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)條件溫和。應(yīng)用范圍廣泛，可用不同的底物一步合成各種2,3-二氫-4h-1,3-苯并噁嗪-4-酮化合物。

(四)具體實(shí)施方式：

實(shí)施例1

于25ml的三口瓶中加入1mmol2-羥基苯甲腈，5ml環(huán)己酮，1mmol無水氯化鋅，將混合液攪拌反應(yīng)6h，反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液倒入25ml的冰水混合物中，攪拌下用20％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值到12～13，有大量沉淀產(chǎn)生，過濾得到固體，用丙酮將該固體中的有機(jī)物溶出；中和后的濾液用乙酸乙酯萃取出有機(jī)物，合并有機(jī)相，旋干溶劑，得到粗產(chǎn)品，用柱層析分離產(chǎn)物，乙酸乙酯：石油醚(1:4,v:v)，得到螺[苯并[e][1,3]噁嗪-2,1'-環(huán)己烷]-4(3h)-酮，收率82％，m.p.201-203℃。2-羥基苯甲腈與環(huán)己酮的反應(yīng)式為：

產(chǎn)物(1)的波譜數(shù)據(jù)為：ir(kbr,v,cm^-1):3192,3078,2938,2861,1670,1607,1467,770；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)(δ,ppm):8.64(s,1h),7.75-7.23(m,1h),7.51-7.47(m,1h),7.08(t,j＝15.6hz,1h),7.35(d,j＝8.0hz,1h),1.98(d,j＝10.8hz,2h),1.57(s,7h),1.24(s,1h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)(δ,ppm):161.56,155.47,134.79,127.48,122.12,118.39,117.37,88.02,35.86(2c),24.63,21.89(2c)；ms(esi)m/z(％):218.4([m+h]⁺,100).

實(shí)施例2

于25ml的三口瓶中加入1mmol2-羥基苯甲腈，5ml環(huán)戊酮，1mmol無水氯化鋅，將混合液攪拌反應(yīng)6h，反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液倒入25ml的冰水混合物中，攪拌下用20％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值到12～13，有大量沉淀產(chǎn)生，過濾得到固體，用丙酮將該固體中的有機(jī)物溶出；中和后的濾液用乙酸乙酯萃取出有機(jī)物，合并有機(jī)相，旋干溶劑，得到粗產(chǎn)品，用柱層析分離產(chǎn)物，乙酸乙酯：石油醚(1:3,v:v)，得到螺[苯并[e][1,3]噁嗪-2,1'-環(huán)戊烷]-4(3h)-酮，收率65％，m.p.133-136℃。2-羥基苯甲腈與環(huán)戊酮的反應(yīng)式為：

產(chǎn)物(2)的波譜數(shù)據(jù)為：ir(kbr,v,cm^-1):3192,3078,2938,2861,1670,1607,1467,770；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)(δ,ppm):18.75(s,1h),7.76-7.74(q,j＝8.8hz,1h),7.51-7.47(m,1h),7.11-7.07(t,j＝14.8hz,1h),6.98-6.96(d,j＝8.4hz,1h),2.08-2.02(m,2h),1.84-1.79(q,j＝20.8hz,2h),1.75-1.71(q,j＝16.4hz,4h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)(δ,ppm):162.22,156.27,134.73,127.64,122.23,118.40,117.47,97.94,37.90,22.83；ms(esi)m/z(％):204.1([m+h]⁺,100).

實(shí)施例3

用丙酮代替環(huán)戊酮，其它同實(shí)施例2，得目標(biāo)化合物(3)，收率85％，m.p.138-140℃。2-羥基苯甲腈與丙酮的反應(yīng)式為：

產(chǎn)物(3)的波譜數(shù)據(jù)為：ir(kbr,v,cm^-1):3183,3071,2907,1679,1614,1470,754；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)(δ,ppm):8.64(s,1h),7.76-7.74(m,1h),7.52-7.48(m,1h),7.08(t,j＝14.4hz,1h),6.96(d,j＝8.4hz,1h),1.53(s,6h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)(δ,ppm):161.55,155.90,134.89,127.50,122.09,117.66,117.30,87.87,27.69(2c)；ms(esi)m/z(％):178.4([m+h]⁺,100).

實(shí)施例4

用丁酮代替環(huán)戊酮，其它同實(shí)施例2，得目標(biāo)化合物(4)，收率81％，m.p.90-92℃。2-羥基苯甲腈與丁酮的反應(yīng)式為：

產(chǎn)物(4)的波譜數(shù)據(jù)為：ir(kbr,v,cm^-1):3180,3062,2970,2933,1671,1614,1470；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)(δ,ppm):8.60(s,1h),7.76-7.37(m,1h),7.51-7.46(m,1h),7.09-7.05(m,1h),6.97-6.95(d,j＝8.0hz,1h),1.82-1.76(q,j＝21.6hz,2h),1.47(s,3h),0.93-0.90(t,j＝14.8hz,3h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)(δ,ppm):161.61,155.92,134.83,127.42,121.98,117.76,117.26,89.92,32.63,25.44,8.37；ms(esi)m/z(％):192.5([m+h]⁺,100).

實(shí)施例5

用2-戊酮代替環(huán)戊酮，其它同實(shí)施例2，得目標(biāo)化合物(5)，收率80％，m.p.72-75℃。2-羥基苯甲腈與2-戊酮的反應(yīng)式為：

產(chǎn)物(5)的波譜數(shù)據(jù)為：ir(kbr,v,cm^-1):3194,3158,3081,2989,2959,2861,1676,1614,1469,757；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)(δ,ppm):8.63(s,1h),7.76-7.73(q,j＝12.0hz,1h),7.50-7.46(m,1h),7.08-7.04(t,j＝14.8hz,1h),6.96-6.94(d,j＝8.0hz,1h),1.77-1.72(m,2h),1.48(s,3h),1.44-1.38(m,2h),0.87-0.83(t,j＝13.6hz,3h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)(δ,ppm):161.54,155.90,134.83,127.42,121.96,117.72,117.24,89.63,42.01,25.91,17.01,14.33；ms(esi)m/z(％):206.1([m+h]⁺,100).

實(shí)施例6

用3-戊酮代替環(huán)戊酮，其它同實(shí)施例2，得目標(biāo)化合物(6)，收率83％，m.p.95-97℃。2-羥基苯甲腈與3-戊酮的反應(yīng)式為：

產(chǎn)物(6)的波譜數(shù)據(jù)為：ir(kbr,v,cm^-1):3192,3078,2938,2861,1670,1607,1467,770；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)(δ,ppm):8.56(s,1h),7.75-7.73(t,j＝7.6hz,1h),1h),7.49-7.45(t,j＝18.0hz,1h),7.06-7.01(q,j＝22.0hz,1h),6.96-6.92(t,j＝17.6hz,1h),1.80-1.73(m,4h),0.91-0.87(t,j＝14.8hz,6h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)(δ,ppm):161.72,156.10,134.77,127.34,121.79,117.68,117.16,92.01,30.49(2c),8.03(2c)；ms(esi)m/z(％):206.1([m+h]⁺,100).

實(shí)施例7

用4-甲基-2-戊酮代替環(huán)戊酮，其它同實(shí)施例2，得目標(biāo)化合物(7)，收率75％，m.p.77-79℃。2-羥基苯甲腈與4-甲基-2-戊酮的反應(yīng)式為：

產(chǎn)物(7)的波譜數(shù)據(jù)為：ir(kbr,v,cm^-1):3194,3158,3081,2939,2959,1676,1614,1469,757；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)(δ,ppm):8.59(s,1h),7.76-7.74(q,j＝9.2hz,1h),7.51-7.46(m,1h),7.08-7.04(m,1h),6.94-6.92(d,j＝8.8hz,1h),1.91-1.84(m,1h),1.75-1.65(m,2h),1.51(s,1h),0.92-0.89(q,j＝10.8hz,1h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)(δ,ppm):161.51,155.78,134.84,127.39,121.95,117.60,117.32,90.02,47.77,26.38,24.45,24.15,23.91；hr-esi([m+h]⁺)m/zcalcdforc13h18no2220.13321,found220.13287.

實(shí)施例8

用苯丙酮代替環(huán)戊酮，其它同實(shí)施例2，得目標(biāo)化合物(8)，收率73％，m.p.135-137℃。2-羥基苯甲腈與苯丙酮的反應(yīng)式為：

產(chǎn)物(8)的波譜數(shù)據(jù)為：ir(kbr,v,cm^-1):3182,3064,2987,2932,1676,1614,1469,754；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)(δ,ppm):9.36(s,1h),7.61-7.59(q,j＝9.6hz,1h),7.46-7.40(m,3h),7.32-7.29(q,j＝15.2hz,2h),7.24-7.20(m,1h),7.11-7.09(q,j＝8.8hz,1h),6.99-6.95(m,1h),2.04-1.91(m,2h),1.01-0.98(t,j＝14.8hz,3h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)(δ,ppm):162.69,156.49,143.96,134.88,128.66(2c),128.46,127.45,126.37(2c),122.26,118.54,117.74,91.96,35.59,8.39；hr-esi([m+h]⁺)m/zcalcdforc16h16no2254.11756,found254.11832.

實(shí)施例9

用6-氟-2-羥基苯甲腈代替2-羥基苯甲腈，其它同實(shí)施例2，得目標(biāo)化合物(9)，收率74％。6-氟-2-羥基苯甲腈與環(huán)戊酮的反應(yīng)式為：

產(chǎn)物(9)的波譜數(shù)據(jù)為：ir(kbr,v,cm^-1):3192,3087,2975,2919,1683,1623；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)(δ,ppm):8.88(s,1h),7.52-7.46(m,1h),6.91-6.78(m,2h),2.07-1.99(m,2h),1.88-1.80(m,2h),1.74-1.69(m,4h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)(δ,ppm):161.66(d,j＝258.0hz),159.45(d,j＝2.3hz),157.73(d,j＝3.5hz),135.24(d,j＝11.2hz),113.76(d,j＝3.6hz),110.36(d,j＝21.0hz),107.82(d,j＝9.6hz),98.09,37.61(2c),22.80(2c)；hr-esi([m+h]⁺)m/zcalcdforc12h13fno2222.09248,found222.09243.

實(shí)施例10

用6-氟-2-羥基苯甲腈代替2-羥基苯甲腈，丙酮代替環(huán)戊酮，其它同實(shí)施例2，得目標(biāo)化合物(10)，收率76％，m.p.145-148℃。6-氟-2-羥基苯甲腈與丙酮的反應(yīng)式為：

產(chǎn)物(10)的波譜數(shù)據(jù)為：ir(kbr,v,cm^-1):3200,3083,2931,1683,1622,1047；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)(δ,ppm):8.74(s,1h),7.53-7.47(m,1h),6.90-6.82(m,2h),1.53(s,6h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)(δ,ppm):161.64(d,j＝129.1hz),158.80(d,j＝2.4hz),157.37(d,j＝3.5hz),135.36(d,j＝11.3hz),113.58(d,j＝3.6hz),110.11(d,j＝21.0hz),107.14(d,j＝9.4hz),88.07,27.38(2c)；hr-esi([m+h]⁺)m/zcalcdforc10h11fno2196.07683,found196.07671.

實(shí)施例11

用4-溴-2-羥基苯甲腈代替2-羥基苯甲腈，環(huán)己酮代替環(huán)戊酮，其它同實(shí)施例2，得目標(biāo)化合物(11)，收率72％，m.p.187-189℃。4-溴-2-羥基苯甲腈與環(huán)己酮的反應(yīng)式為：

產(chǎn)物(11)的波譜數(shù)據(jù)為：ir(kbr,v,cm^-1):3182,3070,2939,2859,1673,1603,1434；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)(δ,ppm):8.76(s,1h),7.67-7.65(q,j＝8.8hz,1h),7.29-7.27(m,2h),1.20-1.96(t,j＝12.4hz,2h),1.58(s,7h),1.24(s,1h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)(δ,ppm):160.86,156.20,129.28,127.55,125.42,120.32,117.66,89.00,35.88(2c),24.56,21.84(2c)；hr-esi([m+h]⁺)m/zcalcdforc13h15brno2296.02776,found296.02807.

實(shí)施例12

用4-溴-2-羥基苯甲腈代替2-羥基苯甲腈，2-戊酮代替環(huán)戊酮，其它同實(shí)施例2，得目標(biāo)化合物(12)，收率62％，m.p.246-248℃。4-溴-2-羥基苯甲腈與2-戊酮的反應(yīng)式為：

產(chǎn)物(12)的波譜數(shù)據(jù)為：ir(kbr,v,cm^-1):3180,3158,3068,2959,2939,1685,1601,1430；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)(δ,ppm):8.76(s,1h),7.68-7.66(d,j＝8.4hz,1h),7.28-7.22(m,2h),1.77-1.72(m,2h),1.48(s,3h),1.43-1.37(q,j＝22.4hz,2h),0.86(t,j＝14.8hz，1h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)(δ,ppm):160.84,156.61,129.25,127.60,125.28,120.14,116.97,90.59,42.12,25.92,16.96,14.29；hr-esi([m+h]⁺)m/zcalcdforc12h15brno2284.02776,found284.02807.

實(shí)施例13

用4-甲基-2-羥基苯甲腈代替2-羥基苯甲腈，環(huán)己酮代替環(huán)戊酮，其它同實(shí)施例2，得目標(biāo)化合物(13)，收率90％，m.p.200-202℃。4-甲基-2-羥基苯甲腈與環(huán)己酮的反應(yīng)式為：

產(chǎn)物(13)的波譜數(shù)據(jù)為：ir(kbr,v,cm^-1):3192,3087,2975,2919,1683,1623；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)(δ,ppm):8.52(s,1h),7.61(d,j＝7.6hz,1h),6.88(d,j＝8.0hz,1h),6.82(s,1h),2.31(s,3h),1.98(t,j＝11.6hz,2h),1.62-1.52(m,7h),1.23(s,1h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)(δ,ppm):161.65,155.47,145.37,127.34,123.06,117.52,115.83,87.99,35.88(2c),24.66,21.92(2c),21.68；hr-esi([m+h]⁺)m/zcalcdforc14h18no2232.13321,found232.13344.

實(shí)施例14

用4-甲基-2-羥基苯甲腈代替2-羥基苯甲腈，丙酮代替環(huán)戊酮，其它同實(shí)施例2，得目標(biāo)化合物(14)，收率86％，m.p.241-242℃。4-甲基-2-羥基苯甲腈與丙酮的反應(yīng)式為：

產(chǎn)物(14)的波譜數(shù)據(jù)為：ir(kbr,v,cm^-1):8.53(s,1h),7.63(d,j＝7.6hz,1h),6.89(d,j＝8.0hz,1h),6.78(s,1h),2.31(s,3h),1.51(s,6h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)(δ,ppm):161.67,155.92,145.45,127.37,123.04,117.43,115.13,87.83,27.69(2c),21.69；hr-esi([m+h]⁺)m/zcalcdforc11h14no2192.10191,found192.10208.