本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種能抑制ido的化合物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用，用于治療具有ido介導(dǎo)的色氨酸代謝途徑病理學(xué)特征的疾病，所述的疾病包括癌癥、阿爾茨海默病、自身免疫性疾病、抑郁癥、焦慮癥、白內(nèi)障、心理障礙、艾滋病等。
背景技術(shù)：
：癌癥是嚴(yán)重危害人類生命的重大疾病之一，一半以上發(fā)生在發(fā)展中國家。我國癌癥發(fā)病率總體呈上升趨勢，發(fā)病率以年均3％-5％的速度遞增，預(yù)計到2020年，我國將有400萬人發(fā)生癌癥，300萬人死于癌癥，其主要原因是：老齡化、城鎮(zhèn)化、工業(yè)化及生活習(xí)慣改變。在中國醫(yī)院用藥市場，用于治療癌癥的藥物的銷售規(guī)模近幾年來一直穩(wěn)步增長，2012年達(dá)到了664.2億元，同比增長了13.07％，預(yù)計到2017年，抗癌藥物的市場規(guī)模將達(dá)到1055.7億元，同比增長7.57％。由于惡性腫瘤的無限制生長與浸潤、轉(zhuǎn)移，現(xiàn)今臨床采用的三大常規(guī)治療方法(手術(shù)、放療和化療)無法完全切除或徹底殺滅腫瘤細(xì)胞，因此常出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。腫瘤免疫治療是應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)及其相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)行腫瘤防治的新療法，因其安全、有效、不良反應(yīng)低等特點(diǎn)，成為繼手術(shù)、放療、化療之后癌癥治療的第四種模式，其通過調(diào)動宿主的天然防御機(jī)制(比如抑制ido介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸機(jī)制)或給予天然產(chǎn)生的靶向性很強(qiáng)的物質(zhì)來獲得抗腫瘤的效應(yīng)。吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,ido)是一種細(xì)胞內(nèi)含亞鐵血紅素的單體蛋白，由403個氨基酸殘基組成，包括兩個折疊的alfa-螺旋結(jié)構(gòu)域，大結(jié)構(gòu)域包含催化口袋，底物可在催化口袋內(nèi)與ido發(fā)生疏水等作用。ido是催化色氨酸轉(zhuǎn)化為甲酰犬尿氨酸的酶，廣泛分布在人和其他哺乳動物(兔、鼠)除肝臟以外的組織中，是肝臟以外唯一可催化色氨酸分解代謝的限速酶，而色氨酸是細(xì)胞維持活化和增殖所必需的氨基酸，也是構(gòu)成蛋白質(zhì)不可缺少的重要成分。ido與干擾素(ifn)，白細(xì)胞介素(il)、腫瘤壞死因子等多種細(xì)胞因子關(guān)系密切，它們在一定條件下可激活ido。而t-細(xì)胞的細(xì)胞周期中存在一個對色氨酸水平非常敏感的調(diào)節(jié)點(diǎn)，一方面，ido使局部色氨酸耗竭，致使t-細(xì)胞停滯于g1期中期，從而抑制了t-細(xì)胞的增殖；另一方面，ido催化色氨酸代謝產(chǎn)生的主要產(chǎn)物犬尿素由氧自由基介導(dǎo)引起細(xì)胞內(nèi)氧化劑和抗氧化劑改變而誘導(dǎo)t-細(xì)胞凋亡，這是存在于機(jī)體的固有的免疫抑制機(jī)制。目前大量研究表明ido在白血病細(xì)胞中較高表達(dá)，使局部t-細(xì)胞增殖受抑，抑制t-細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，使t-細(xì)胞活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞逃逸免疫系統(tǒng)的攻擊。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大多數(shù)人類腫瘤組成性地表達(dá)ido。因此，ido是一個具潛力的癌癥免疫治療的靶標(biāo)。此外，ido廣泛分布于人和動物的許多組織和細(xì)胞中，催化色氨酸沿犬尿氨酸途徑(kp)分解代謝生成包括神經(jīng)毒素喹啉酸(quin)在內(nèi)的一些代謝產(chǎn)物。ido和kp在阿爾茨海默病和抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。ido還具有免疫耐受功能，腫瘤細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞上的ido均可誘導(dǎo)t細(xì)胞對腫瘤抗原的免疫耐受。目前，ido已被證實(shí)是一個重要的藥物發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)，ido抑制劑作為具有新藥靶、新機(jī)制的藥物，可應(yīng)用于治療癌癥、阿爾茨海默病、抑郁癥、白內(nèi)障等多種重大疾病，社會、經(jīng)濟(jì)效益前景廣闊。國外ido抑制劑藥物的研發(fā)正在如火如荼地進(jìn)行。公開的選擇性抑制ido的抑制劑專利申請包括wo2004094409、wo2006122150、wo2007075598、wo20ido05958和wo2014066834等。ido抑制劑作為藥物在醫(yī)藥行業(yè)具有良好的應(yīng)用前景，但是目前尚未找到很好的ido抑制劑可作為上市藥物，為了達(dá)到更好的癌癥治療效果，更好地滿足市場需求，我們希望能開發(fā)出新一代的高效低毒的選擇性ido抑制劑。本發(fā)明將提供一種新型結(jié)構(gòu)的選擇性ido抑制劑，并發(fā)現(xiàn)具有此類結(jié)構(gòu)的化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的效果和作用。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種高效低毒的能選擇性地抑制吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,ido)的化合物。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供了一種能抑制ido的化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下：其中，選自順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體或順反異構(gòu)體的混合物；r1和r2各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基或鹵代烷基中的任意一種；r3選自環(huán)戊基、環(huán)己基、哌嗪基、哌啶基中的任意一種，r3的取代位置為1，2位、1，3位或1，4位；m、n分別取0-5的整數(shù)。此處所述的取代位置是指所述的r3(環(huán)戊基、環(huán)己基、哌嗪基、哌啶基)連接兩端基團(tuán)(含1,2,5-噁二唑氨基的基團(tuán)，及，含氨基磺酰氨基的基團(tuán))的位置。優(yōu)選地，所述的鹵素選擇氟、氯或溴，所述的烷基是指c1-5的烷基，所述的烷氧基選擇c1-5的烷氧基，所述的鹵代烷基選擇c1-5的的鹵代烷基。優(yōu)選地，所述的烷基選擇甲基，所述的烷氧基選擇甲氧基，所述鹵代烷基選擇三氟甲基；r3為環(huán)己基，取代位置為1，4位；m取0、1或2；n取0、1或2。優(yōu)選地，r1為氟，r2為溴；r3為環(huán)己基，取代位置為1，4位；m為0，且n為0。優(yōu)選地，該化合物包含以下化合物：本發(fā)明還提供了一種上述的能抑制ido的化合物的制備方法，該化合物通過以下路線制備：本發(fā)明還提供了一種上述的能抑制ido的化合物的用途，其中，該化合物能用于制備預(yù)防和/或治療具有ido介導(dǎo)的色氨酸代謝途徑的病理學(xué)特征的疾病的藥物組合物。所述的“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學(xué)上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學(xué)組分的混合物，以及其他組分例如生理學(xué)/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進(jìn)對生物體的給藥，利于活性成分的吸收進(jìn)而發(fā)揮生物活性。優(yōu)選地，所述的藥物組合物含有治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1～5中任意一項所述的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。優(yōu)選地，所述具有ido介導(dǎo)的色氨酸代謝途徑病理學(xué)特征的疾病包含癌癥、骨髓增生異常綜合征、阿爾茨海默病、自身免疫性疾病、抑郁癥、焦慮癥、白內(nèi)障、心理障礙和艾滋病。優(yōu)選地，所述癌癥選自肝細(xì)胞肝癌、膽管癌、鼻咽癌、乳腺癌、宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、食道癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、黑色素瘤、口腔癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、骨肉瘤、卵巢癌、輸卵管癌癥、胃腸間質(zhì)瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、頭頸部癌癥、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥。本發(fā)明提供的能抑制ido的化合物對ido具有較強(qiáng)的抑制活性，能用于制備ido抑制劑，以預(yù)防和/或治療具有ido介導(dǎo)的色氨酸代謝途徑的病理學(xué)特征的疾病，具有非常好的應(yīng)用前景。具體實(shí)施方式本發(fā)明提供的能抑制ido的化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下：其中，選自順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體或順反異構(gòu)體的混合物；r1和r2各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基或鹵代烷基中的任意一種；r3選自環(huán)戊基、環(huán)己基、哌嗪基、哌啶基中的任意一種，r3的取代位置為1，2位、1，3位或1，4位，優(yōu)選1，4位；m、n分別取0-5的整數(shù)，優(yōu)選地選擇0、1或2。本發(fā)明提供的能抑制ido的化合物還包含具有上述通式(i)的化合物的互變異構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用鹽。所述的“可藥用鹽”是指本發(fā)明化合物的鹽，這類鹽用于哺乳動物體內(nèi)時具有安全性和有效性，且具有應(yīng)有的生物活性。本發(fā)明化合物的合成方法本發(fā)明通式(i)所示的化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟：在酸性條件下，通式(ia)化合物被氧化成通式(ib)化合物；通式(ib)化合物在堿性條件下與通式(ic)化合物反應(yīng)，得到通式(id)化合物；通式(id)化合物在加熱、堿性條件下成環(huán)，該條件下的堿優(yōu)選n,n'-羰基二咪唑，得到通式(ie)化合物；成環(huán)后的通式(ie)化合物在酸性條件下脫去氨基上的保護(hù)基，得到通式(if)化合物或其鹽；通式(if)化合物或其鹽的堿溶液與氯磺酰異氰酸酯的醇溶液在低溫下反應(yīng)得到通式(ig)化合物，該醇溶液優(yōu)選叔丁醇溶液；通式(ig)化合物在酸性條件下脫去氨基上的保護(hù)基，得到通式(ii)化合物；得到的通式(ii)化合物在堿性條件下開環(huán)得到目標(biāo)通式(i)化合物。提供堿性條件的試劑包括有機(jī)堿和無機(jī)堿類，所述的有機(jī)堿類包括但不限于六甲基二硅基氨基鈉、三乙胺、n,n-二異丙基乙胺、正丁基鋰、叔丁醇鉀，四丁基溴化銨，所述的無機(jī)堿類包括但不限于氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫。所用的氧化劑包括但不限于：雙氧水、高錳酸鉀和二氧化錳。所用溶劑包括但不限于：n,n-二甲基甲酰胺、甲苯、醋酸、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞砜、1,4二氧六環(huán)或水。以下結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但這些實(shí)施例并非限制著本發(fā)明的范圍?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)是通過核磁共振(nmr)和/或質(zhì)譜來確定的。本發(fā)明的已知的起始原料可以采用或按照本領(lǐng)域已知的方法來合成，或購自于多個試劑公司的市售品。實(shí)施例中如無特殊說明，反應(yīng)均在氬氣氛或氮?dú)夥障逻M(jìn)行。實(shí)施例中如無特殊說明，反應(yīng)中的溶液是指水溶液。實(shí)施例中如無特殊說明，反應(yīng)的溫度為室溫，溫度范圍是20℃～30℃。實(shí)施例中的反應(yīng)進(jìn)程的監(jiān)測采用薄層色譜法(tlc)，反應(yīng)所使用的展開劑的體系有：a：二氯甲烷和甲醇體系，b：正己烷和乙酸乙酯體系，c:石油醚和乙酸乙酯體系，d：丙酮，溶劑的體積比根據(jù)化合物的極性不同而進(jìn)行調(diào)節(jié)。純化化合物采用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑的體系包括：a：二氯甲烷和甲醇體系，b：正己烷和乙酸乙酯體系，c:正己烷、乙酸乙酯和二氯甲烷體系，d：石油醚和乙酸乙酯體系，e：乙酸乙酯，溶劑的體積比根據(jù)化合物的極性不同而進(jìn)行調(diào)節(jié)，也可以加入少量的三乙胺和酸性或堿性試劑等進(jìn)行調(diào)節(jié)。實(shí)施例1：trans-n-(3-bromo-4-fluorophenyl)-n'-hydroxy-4-((4-((sulfamoylamino)methyl)cyclohexyl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide，即化合物1的制備，其中化合物1的結(jié)構(gòu)式如下:第一步，制備化合物lb：將原料化合物la(500mg,1.46mmol，參考專利申請“wo2010005958”中p53example3stepa公開的方法制備而得)加入到7ml三氟乙酸中，再加入6ml雙氧水(30％)，于45℃反應(yīng)20小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和亞硫酸鈉溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系b純化所得殘余物，得到化合物lb(410mg，黃色油狀物)，產(chǎn)率75％。msm/z(lc-ms):373.4[m+l]+。第二步，制備化合物1d：將化合物lb(400mg,1.1mmol)溶于25ml四氫呋喃中，加入化合物1c(502mg，2.2mmol)，加入3ml2n的氫氧化鈉溶液，于室溫下反應(yīng)40分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，加入1n的鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至2，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品化合物1d(510mg)，產(chǎn)物不經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。msm/z(lc-ms):528.2[m+l]+。第三步，制備化合物1e：將粗品化合物1d(500mg,0.95mmol)溶于40ml四氫呋喃中，加入n,n’-羰基二咪唑(185mg，1.14mmol)，于70℃反應(yīng)1小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液減壓濃縮，用乙酸乙酯溶解殘留物，依次用1n鹽酸、水、飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品化合物1e(486mg)，產(chǎn)物不經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。msm/z(lc-ms):554.3[m+l]+。第四步，制備化合物1f：將粗品化合物1e(470mg,0.85mmol)溶于40ml二氯甲烷中，加入3ml三氟乙酸，于室溫下反應(yīng)1小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液減壓濃縮，得到粗品化合物1f(586mg)，產(chǎn)品不經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。msm/z(lc-ms):552.4[m+l]+。第五步，制備化合物1g：將氯磺酰異氰酸酯(0.793g，5.6mmol)，溶于10ml二氯甲烷中，冷卻至0℃，加入叔丁醇(0.43g，5.8mmol),反應(yīng)液在0℃下反應(yīng)1小時，制得反應(yīng)液a。將粗品化合物1f(550mg,1.0mmol)溶于20ml二氯甲烷中，加入0.75ml三乙胺，制得反應(yīng)液b。于0℃下，將反應(yīng)液a加入反應(yīng)液b中，于0℃反應(yīng)1小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和碳酸氫鈉溶液將反應(yīng)液淬滅，分液，有機(jī)相依次用水洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系a純化所得殘余物，得到化合物1g(217mg，白色固體)，收率34％。msm/z(lc-ms):633.5[m+l]+。第六步，制備化合物1h：將化合物1g(200mg，0.3mmol)溶于25ml二氯甲燒中，加入4ml三氟乙酸，于室溫下反應(yīng)1小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液減壓濃縮，得到粗品化合物1h(210mg)，產(chǎn)品不經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。msm/z(lc-ms):533.4[m+l]+。第七步，制備化合物1：將粗品化合物1h(200mg，0.38mmol)溶于20ml甲醇中，加入碳酸鉀(230mg，1.67mmol)，于50℃反應(yīng)1小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和氯化鈉溶液中和反應(yīng)，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系a純化所得殘余物，得到化合物1(45mg，白色固體)，收率24％。msm/z(esi):507.2[m+1]+,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.54(s,1h),8.89(s,1h),7.1l-7.25(m,3h),6.78-6.79(m,1h),6.68(s,2h),6.23(t,1h),2.43(m,h),1.21-1.82(m,9h),3.24(d,2h)。實(shí)施例2：trans-n-(3-bromo-4-fluorophenyl)-n'-hydroxy-4-((4-(2-(sulfamoylamino)ethyl)cyclohexyl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide，即化合物2的制備，其中化合物2的結(jié)構(gòu)式如下:采用實(shí)施例1的合成方法，將第二步原料化合物1c替換為(市售)，制得化合物2(73mg，白色固體)，收率45％。msm/z(esi):521.4[m+1]+,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.52(s,1h),8.87(s,1h),7.09-7.27(m,3h),6.76-6.79(m,1h),6.67(s,2h),6.21(t,1h),2.41(m,1h),1.20-1.83(m,11h),3.55(d,2h)。實(shí)施例3：trans-n-(3-bromo-4-fluorophenyl)-n'-hydroxy-4-(((4-(sulfamoylamino)cyclohexyl)methyl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide，即化合物3的制備，其中，化合物3的結(jié)構(gòu)式如下：采用實(shí)施例1的合成方法，將第二步原料1c替換為制得化合物3(47mg，白色固體)，收率38％。msm/z(esi):507.2[m+1]+,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.50(s,1h),8.85(s,1h),7.09-7.27(m,3h),6.76-6.79(m,1h),6.67(s,2h),6.21(t,1h),3.01(m,1h),1.19-1.86(m,9h),3.42(d,2h)。實(shí)施例4：n-(3-bromo-4-fluorophenyl)-n'-hydroxy-4-((2-(4-(sulfamoylamino)cyclohexyl)ethyl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide，即化合物4的制備，其中，化合物4的結(jié)構(gòu)式如下：采用實(shí)施例1的合成方法，將第二步原料1c替換為制得化合物4(36mg，白色固體)，收率34％。msm/z(esi):521.4[m+1]+,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.49(s,1h),8.87(s,1h),7.11-7.29(m,3h),6.75-6.80(m,1h),6.68(s,2h),6.23(t,1h),3.05(m,h),1.20-1.91(m,11h),3.81(d,2h)。實(shí)施例5：n-(3-bromo-4-fluorophenyl)-n'-hydroxy-4-(((4-((sulfamoylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide，即化合物5的制備，其中，化合物5的結(jié)構(gòu)式如下：采用實(shí)施例1的合成方法，將第二步原料1c替換為制得化合物5(47mg，白色固體)，收率39％。msm/z(esi):521.4[m+1]+,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.52(s,1h),8.88(s,1h),7.11-7.30(m,3h),6.77-6.81(m,1h),6.69(s,2h),6.22(t,1h),1.21-2.05(m,10h),3.51(d,2h),3.23(d,2h)。實(shí)施例6：n-(3-bromo-4-fluorophenyl)-n'-hydroxy-4-((2-(4-((sulfamoylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide，即化合物6的制備，其中，化合物6的結(jié)構(gòu)式如下：采用實(shí)施例1的合成方法，將第二步原料1c替換為制得化合物6(27mg，白色固體)，收率32％。msm/z(esi):535.4[m+1]+,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.52(s,1h),8.87(s,1h),7.10-7.29(m,3h),6.77-6.82(m,1h),6.71(s,2h),6.23(t,1h),1.19-2.15(m,12h),3.82(d,2h),3.29(d,2h)。實(shí)施例7：n-(3-bromo-4-fluorophenyl)-n'-hydroxy-4-(((4-(2-(sulfamoylamino)ethyl)cyclohexyl)methyl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide，即化合物7的制備，其中，化合物7的結(jié)構(gòu)式如下：采用實(shí)施例1的合成方法，將第二步原料1c替換為制得化合物7(38mg，白色固體)，收率32％。msm/z(esi):535.4[m+1]+,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.50(s,1h),8.86(s,1h),7.11-7.28(m,3h),6.79-6.84(m,1h),6.70(s,2h),6.25(t,1h),1.24-2.11(m,12h),3.84(d,2h),3.54(d,2h)。實(shí)施例8：n-(3-bromo-4-fluorophenyl)-n'-hydroxy-4-((2-(4-(2-(sulfamoylamino)ethyl)cyclohexyl)ethyl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide，即化合物8的制備，其中，化合物8的結(jié)構(gòu)式如下：采用實(shí)施例1的合成方法，將第二步原料1c替換為制得化合物8(42mg，白色固體)，收率39％。msm/z(esi):549.3[m+1]+,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.53(s,1h),8.88(s,1h),7.10-7.26(m,3h),6.80-6.86(m,1h),6.71(s,2h),6.26(t,1h),1.24-2.11(m,14h),4.04(d,2h),3.52(d,2h)。實(shí)施例9：n-(3-bromo-4-fluorophenyl)-n'-hydroxy-4-((3-((sulfamoylamino)methyl)cyclohexyl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide，即化合物9的制備，其中，化合物9的結(jié)構(gòu)式如下：采用實(shí)施例1的合成方法，將第二步原料1c替換為制得化合物9(52mg，白色固體)，收率47％。msm/z(esi):507.2[m+1]+,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.51(s,1h),8.88(s,1h),7.11-7.26(m,3h),6.81-6.88(m,1h),6.70(s,2h),6.25(t,1h),1.23-2.15(m,9h),2.43(d,1h),3.12(d,2h)。實(shí)施例10：n-(3-bromo-4-fluorophenyl)-n'-hydroxy-4-((3-(2-(sulfamoylamino)ethyl)cyclohexyl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide，即化合物10的制備，其中，化合物10的結(jié)構(gòu)式如下：采用實(shí)施例1的合成方法，將第二步原料1c替換為制得化合物10(39mg，白色固體)，收率31％。msm/z(esi):521.4[m+1]+,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.52(s,1h),8.86(s,1h),7.10-7.27(m,3h),6.80-6.89(m,1h),6.71(s,2h),6.23(t,1h),1.23-2.21(m,11h),2.41(d,1h),3.42(d,2h)。實(shí)施例11：n-(3-bromo-4-fluorophenyl)-n'-hydroxy-4-(((3-(sulfamoylamino)cyclohexyl)methyl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide，即化合物11的制備，其中，化合物11的結(jié)構(gòu)式如下：采用實(shí)施例1的合成方法，將第二步原料1c替換為制得化合物11(27mg，白色固體，收率15％。msm/z(esi):507.2[m+1]+,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.50(s,1h),8.86(s,1h),7.11-7.28(m,3h),6.81-6.91(m,1h),6.73(s,2h),6.25(t,1h),1.21-2.23(m,9h),3.76(d,2h),3.82(d,2h)。實(shí)施例12：n-(3-bromo-4-fluorophenyl)-n'-hydroxy-4-((2-(3-(sulfamoylamino)cyclohexyl)ethyl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide，即化合物12的制備，其中，化合物12的結(jié)構(gòu)式如下：采用實(shí)施例1的合成方法，將第二步原料1c替換為制得化合物12(44mg，白色固體)，收率35％。msm/z(esi):521.4[m+1]+,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.48(s,1h),8.84(s,1h),7.09-7.29(m,3h),6.80-6.92(m,1h),6.72(s,2h),6.23(t,1h),1.21-2.23(m,9h),3.76(d,2h),3.82(d,2h)。實(shí)施例13：n-(3-bromo-4-fluorophenyl)-n'-hydroxy-4-(((4-((sulfamoylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide，即化合物13的制備，其中，化合物13的結(jié)構(gòu)式如下：采用實(shí)施例1的合成方法，將第二步原料1c替換為制得化合物13(27mg，白色固體)，收率18％。msm/z(esi):521.4[m+1]+,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.50(s,1h),8.83(s,1h),7.10-7.31(m,3h),6.81-6.95(m,1h),6.71(s,2h),6.22(t,1h),1.20-2.21(m,10h),3.51(d,2h),3.26(d,2h)。實(shí)施例14n-(3-bromo-4-fluorophenyl)-n'-hydroxy-4-((3-((sulfamoylamino)methyl)cyclopentyl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide，即化合物18的制備，其中，化合物18的結(jié)構(gòu)式如下：采用實(shí)施例1的合成方法，將第二步原料1c替換為制得化合物18(42mg，白色固體)，收率34％。msm/z(esi):507.7[m+1]+,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.49(s,1h),8.82(s,1h),7.11-7.29(m,3h),6.81-6.97(m,1h),6.71(s,2h),6.25(t,1h),2.53(m,1h),1.17-2.21(m,7h),3.33(d,2h)。實(shí)施例15n-(3-bromo-4-fluorophenyl)-n'-hydroxy-4-((4-(sulfamoylamino)piperidin-1-yl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide，即化合物25的制備，其中，化合物25的結(jié)構(gòu)式如下：采用實(shí)施例1的合成方法，將第二步原料1c替換為制得化合物25(36mg，白色固體)，收率29％。msm/z(esi):494.6[m+1]+,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.50(s,1h),9.01(s,1h),7.12-7.31(m,3h),6.80-6.94(m,1h),6.72(s,2h),6.26(t,1h),2.56(m,1h),1.70-2.23(m,4h),2.62-2.83(m,4h)。實(shí)施例16n-(3-bromo-4-fluorophenyl)-n'-hydroxy-4-((3-(2-(sulfamoylamino)ethyl)cyclopentyl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide，即化合物29的制備，其中，化合物29的結(jié)構(gòu)式如下：采用實(shí)施例1的合成方法，將第二步原料1c替換為制得化合物29(26mg，白色固體)，收率19％。msm/z(esi):479.3[m+1]+,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.48(s,1h),8.81(s,1h),7.09-7.30(m,3h),6.80-6.95(m,1h),6.72(s,2h),6.24(t,1h),2.41-2.43(m,2h),1.68-2.19(m,6h)。實(shí)施例17n-(3-bromo-4-fluorophenyl)-n'-hydroxy-4-((4-(sulfamoylamino)cyclohexyl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide，即化合物34的制備，其中，化合物34的結(jié)構(gòu)式如下：采用實(shí)施例1的合成方法，將第二步原料1c替換為(市售)，制得化合物34(51mg，白色固體)，收率42％。msm/z(esi):493.5[m+1]+,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.51(s,1h),8.87(s,1h),7.10-7.28(m,3h),6.79-6.78(m,1h),6.67(s,2h),6.22(t,1h),2.41(m,1h),1.20-1.85(m,8h),3.14(m,1h)。實(shí)施例18trans-n-(3-bromo-4-fluorophenyl)-n'-hydroxy-4-(((1r,4r)-4-(sulfamoylamino)cyclohexyl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide，即化合物35的制備，其中，化合物35的結(jié)構(gòu)式如下：采用實(shí)施例1的合成方法，將第二步原料1c替換為(市售)，制得化合物35(43mg，白色固體)，收率37％。msm/z(esi):493.5[m+1]+,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.49(s,1h),8.88(s,1h),7.10-7.27(m,3h),6.81-6.79(m,1h),6.65(s,2h),6.24(t,1h),2.43(m,1h),1.21-1.87(m,8h),3.13(m,1h)。實(shí)施例19cis-n-(3-bromo-4-fluorophenyl)-n'-hydroxy-4-(((1s,4s)-4-(sulfamoylamino)cyclohexyl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide，即化合物36的制備，其中，化合物36的結(jié)構(gòu)式如下：采用實(shí)施例1的合成方法，將第二步原料1c替換為(市售)，制得化合物36(38mg，白色固體)，收率30％。msm/z(esi):493.5[m+1]+,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.50(s,1h),8.87(s,1h),7.11-7.29(m,3h),6.79-6.77(m,1h),6.65(s,2h),6.21(t,1h),2.40(m,1h),1.20-1.85(m,8h),3.10(m,1h)。生物學(xué)評價測試?yán)?:1、本發(fā)明化合物對人源ido1蛋白酶抑制活性的測定體外人源ido1蛋白酶活性通過以下的方法進(jìn)行測試。該方法用來測定本發(fā)明中的化合物對人源ido1蛋白酶活性的抑制作用。(1)自制重組人ido1蛋白酶將測序正確的重組表達(dá)質(zhì)粒pet28a-hido1轉(zhuǎn)化到bl21感受態(tài)細(xì)胞中，在液態(tài)lb(luria-bertani)培養(yǎng)基中37℃放大培養(yǎng)，收集菌體，超聲破碎，4℃下離心，收集上清，通過ni柱，洗脫得到純化的rhido1蛋白酶。(2)化合物測試實(shí)驗在500μl檢測體系中，將50mmol/l磷酸鉀緩沖液、400μg/ml過氧化氫酶、40mmol/l維生素c、20μmol/ml亞甲基藍(lán)、300mmol/l的l-色氨酸以及待測化合物混合，37℃保溫3～5min，，再向上述混合液內(nèi)加人ido1酶，37℃反應(yīng)30min后，加人質(zhì)量濃度為30％的三氯乙酸200μl，終止反應(yīng)。然后將其在65℃水浴鍋中加熱15min，13800×g離心10min。吸取上清100μl與等體積質(zhì)量濃度為2％的對二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液混合，加入犬尿氨酸與該溶液產(chǎn)生反應(yīng)，并使溶液變?yōu)辄S色，使用酶標(biāo)儀在480nm處檢測吸光度(d)值。本發(fā)明中化合物對人源ido1蛋白酶抑制活性通過以上的試驗進(jìn)行測定，所得的ic50值見表1。表1實(shí)施例1-19所制備的化合物對人源ido1蛋白酶的抑制活性(ic50)實(shí)施例編號ic50(nm)實(shí)施例編號ic50(nm)1161143246126033813724221410854515836481663774171585118696419121059結(jié)論：本發(fā)明的實(shí)施例1-19所制備的化合物對人源ido1蛋白酶活性具有明顯的抑制作用。2、本發(fā)明化合物對hek293細(xì)胞內(nèi)ido蛋白酶抑制活性的測定將hek293細(xì)胞以2.5×104/孔的密度接種于96孔板中，培養(yǎng)基培養(yǎng)(含10％胎牛血清、50u/ml青霉素，50mg/ml鏈霉素)置于37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。24h后使用脂質(zhì)體lipofectamin2000倡導(dǎo)，pcdna3.1(+)-hido質(zhì)粒轉(zhuǎn)染，使其高表達(dá)ido。轉(zhuǎn)染24h后加入待測化合物，孵育5h后，取140μl上清到另一96孔板中，加入10μl30％(w/v)三氯乙酸，65℃加熱15min，13000×g離心10min，取等體積2％(wv)對-二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液混合顯色，采用酶標(biāo)儀在480nm檢測吸光度(d)值。本發(fā)明中實(shí)施例1-19所制備的化合物對hek293細(xì)胞內(nèi)ido蛋白酶抑制活性通過以上的試驗進(jìn)行測定，測得的ic50值見表2。表2實(shí)施例1-19所制備的化合物對hek293細(xì)胞內(nèi)ido蛋白酶的抑制活性(ic50)實(shí)施例編號ic50(nm)實(shí)施例編號ic50(nm)1811182361223313133243614485141537639164272117108451839271951052結(jié)論：本發(fā)明實(shí)施例1-19所制備的化合物對hek293細(xì)胞內(nèi)ido蛋白酶活性具有明顯的抑制作用。本發(fā)明的一些實(shí)施例中，采用上述實(shí)施例1-19的方法合成了化合物14、15、16、17、19、20、21、22、23、24、26、27、28、30、31、32及33，經(jīng)上述生物學(xué)評價方法，對ido蛋白酶也具有生物學(xué)意義上的活性抑制作用。綜上所述，本發(fā)明提供的具有通式(i)的化合物對于ido蛋白酶活性具有明顯的抑制作用，能用于制備治療或預(yù)防具有ido介導(dǎo)的色氨酸代謝途徑的病理學(xué)特征的疾病的藥物組合物。盡管本發(fā)明的內(nèi)容已經(jīng)通過上述優(yōu)選實(shí)施例作了詳細(xì)介紹，但應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到上述的描述不應(yīng)被認(rèn)為是對本發(fā)明的限制。在本領(lǐng)域技術(shù)人員閱讀了上述內(nèi)容后，對于本發(fā)明的多種修改和替代都將是顯而易見的。因此，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)由所附的權(quán)利要求來限定。當(dāng)前第1頁12