本發(fā)明主要涉及制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種雜質(zhì)少的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：促智藥又稱大腦激活素是一種促進(jìn)學(xué)習(xí)，增強(qiáng)記憶力的新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。促智藥物要求選擇作用于大腦皮層，具有選擇激活、保護(hù)和促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)的特征。與其他神經(jīng)藥物不同的一點是它們的上述作用并不通過網(wǎng)狀系統(tǒng)或嗅球，而是直接作用于皮層。既不影響行為，也無鎮(zhèn)靜興奮作用，因此該類藥物已引起人們的廣泛關(guān)注和興趣，對該類藥物的需求量也與日俱增。奧拉西坦(oxiracetam，casno.：62613-82-5)化學(xué)名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利isfs.p.a公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于us4118396)，是環(huán)gabob衍生物，可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，透過血腦屏障，對特異性中樞神經(jīng)道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內(nèi)感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。giorgio等人在us4118396中披露了奧拉西坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法，chiodini等人在wo9306826a中披露，臨床結(jié)果證明s構(gòu)型(左旋)的奧拉西坦的藥效強(qiáng)于r構(gòu)型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下所示。現(xiàn)有(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑其主要存在滅菌過程中溶液ph變化較大、滅菌過程易引起雜質(zhì)增大，成品穩(wěn)定性不好，儲存過程中容易結(jié) 晶，澄清度不好等問題。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性好、雜質(zhì)少的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑。本發(fā)明的另一目的在于提供上述(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)措施實現(xiàn)的：一種雜質(zhì)少的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，其特征在于，它是以(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺為原料，再加入一定量的附加劑制得；其中所述附加劑為葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、甘油、l-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉中、維生素c、乙二胺四乙酸的一種或多種。發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)，選擇一定比例的丙二醇、卵磷脂、維生素c和乙二胺四乙酸組成的復(fù)合附加劑，配合特定的ph調(diào)節(jié)劑以及溶液特定的ph值，再配合特定的制備工藝，可使得產(chǎn)品在滅菌過程溶液ph值變化較小，滅菌過程總雜質(zhì)增加較小，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，儲存過程中不會結(jié)晶，產(chǎn)品澄清度顯著提高；上述(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，其特征在于：它是以(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、丙二醇、卵磷脂、維生素c、乙二胺四乙酸為原輔料，通過濃配、稀配、灌封、滅菌，檢驗包裝步驟制得；其中所述原輔料的用量為重量百分比的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺55％～75％，丙二醇10％～30％，卵磷脂8％～15％，維生素c3％～8％，乙二胺四乙酸2％～5％；所述濃配步驟為將原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；所述稀配步驟為取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調(diào)節(jié)ph至6.5～7.0，向上述溶液中加入總體積0.2％～0.6％(g/ml)的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置30～50min，用0.8μm的濾膜濾過，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗合格，即可；所述滅菌步驟為將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風(fēng)3～5℃/min降溫，8～12min 冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成。最優(yōu)選地，上述(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，其特征在于，它是由下列重要百分比的原輔料制得：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺58％～65％，丙二醇12％～20％，卵磷脂10％～13％，維生素c5％～7％，乙二胺四乙酸3％～5％；所述濃配步驟為將原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；所述稀配步驟為取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調(diào)節(jié)ph至6.8，向上述溶液中加入總體積0.2％～0.6％(g/ml)的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置30～50min，用0.8μm的濾膜濾過，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗合格，即可；所述滅菌步驟為將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風(fēng)3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成。一種雜質(zhì)少的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.濃配：將原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；2.稀配：取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調(diào)節(jié)ph至6.8，向上述溶液中加入總體積0.2％～0.6％(g/ml)的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置30～50min，用0.8μm的濾膜濾過，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗合格，即可；3.灌封：中間體檢驗合格后用0.22μm的過濾器過濾，檢查可見異物，細(xì)菌內(nèi)毒素合格后，上流水線進(jìn)行灌裝，灌裝過程需充入純度99.99％的氮氣使得罐內(nèi)注射用水中的含氧量不超過0.01％，經(jīng)充氮氣后封口；4.滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min， 滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風(fēng)3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成，按規(guī)定條件檢漏。5.檢驗：將滅菌后樣品檢查可見異物，將檢驗合格的樣品進(jìn)行包裝，全檢，入庫。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑滅菌過程溶液ph基本無變化、滅菌過程產(chǎn)品不易被氧化、雜質(zhì)增加量僅為0.02％，穩(wěn)定性好，儲存過程中產(chǎn)品不會結(jié)晶，有效期長達(dá)18個月以上，有效期內(nèi)產(chǎn)品雜質(zhì)少，其總雜質(zhì)低于0.28％，產(chǎn)品澄清度好，澄清度低于0.5號標(biāo)準(zhǔn)濁度液，制備工藝簡單可行，值得市場推廣。具體實施方式下面通過實施例對本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實質(zhì)的情況下，對本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實施例1一種雜質(zhì)少的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，按以下步驟制得：成分用量(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g丙二醇32g卵磷脂21g維生素c11g乙二胺四乙酸8g滅菌注射用水加至2000ml制成1000支制劑工藝：1.濃配：將原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水， 攪拌，溶解，得濃配液；2.稀配：取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調(diào)節(jié)ph至6.8，向上述溶液中加入總體積0.2％～0.6％(g/ml)的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置30～50min，用0.8μm的濾膜濾過，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗合格，即可；3.灌封：中間體檢驗合格后用0.22μm的過濾器過濾，檢查可見異物，細(xì)菌內(nèi)毒素合格后，上流水線進(jìn)行灌裝，灌裝過程需充入純度99.99％的氮氣使得罐內(nèi)注射用水中的含氧量不超過0.01％，經(jīng)充氮氣后封口；4.滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風(fēng)3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成，按規(guī)定條件檢漏。5.檢驗：將滅菌后樣品檢查可見異物，將檢驗合格的樣品進(jìn)行包裝，全檢，入庫。為了更好的理解本發(fā)明，以下通過本發(fā)明試驗來進(jìn)一步闡述發(fā)明藥物的有益效果，而非對本發(fā)明的限制。實驗一：本發(fā)明一種雜質(zhì)少的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑穩(wěn)定性實驗實驗材料：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑樣品：為實施例1制得加速實驗方法：將實施例1制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑按上市包裝，置加速實驗箱中，一定時間取樣，對考察項目進(jìn)行檢驗。加速實驗溫度：40±2℃濕度：rh75％±5％考察時間：0、1、2、3、6月考察指標(biāo)：性狀、可見異物、澄清度、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查加速試驗穩(wěn)定性記錄：加速實驗結(jié)果表明：加速6月樣品與0月樣品各項檢測指標(biāo)質(zhì)量相當(dāng)，表明本品加速實驗6月，質(zhì)量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。長期實驗方法：將實施例1制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時間取樣，對考察項目進(jìn)行檢驗。加速實驗溫度：25±2℃濕度：rh60％±10％考察時間：0、3、6、9、12、18月考察指標(biāo)：性狀、可見異物、澄清度、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查長期試驗穩(wěn)定性記錄：長期試驗表明：本品長期試驗18個月性狀、可見異物、澄清度、ph值、有 關(guān)物質(zhì)、含量以及無菌檢查各項指標(biāo)均無顯著變化，均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的各項相關(guān)規(guī)定。本品長期試驗18個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個月，長期試驗仍在繼續(xù)考察過程中。實驗二：本發(fā)明一種雜質(zhì)少的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液滅菌工藝對雜質(zhì)增加的影響1.實驗材料：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑樣品：按實施例1制備。(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑對照樣品1：為缺少維生素c和乙二胺四乙酸的樣品，其制備工藝同實施例1。(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑對照樣品2：為實施例1的處方，滅菌溫度為115℃，滅菌時間為32分鐘，所制得的產(chǎn)品。2.實驗方法：實施例1制備過程中，分別在滅菌前后取樣，檢測其有關(guān)物質(zhì)，考察滅菌前后對有關(guān)物質(zhì)的影響。同時，取缺少維生素c和乙二胺四乙酸的處方作為對照處方，按實施例1的制備方法制備，同樣在滅菌前后取樣檢測其有關(guān)物質(zhì)，考察滅菌過程對有關(guān)物質(zhì)的影響。同時，取實施例1的處方，按照滅菌溫度改為115℃，滅菌時間為32分鐘制備樣品，分別在滅菌前后取樣檢測有關(guān)物質(zhì)，考察滅菌過程對有關(guān)物質(zhì)的影響。3.實驗結(jié)果見下表：4.實驗結(jié)論：實施例1的處方，配合特定滅菌工藝，有關(guān)物質(zhì)增加僅為0.02％，明顯優(yōu)于其它兩個對照樣品。實驗三：本發(fā)明一種雜質(zhì)少的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑澄明度對比試驗研究1.實驗材料：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑樣品：為實施例1制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑對照樣品：分別單因素的改變ph 調(diào)節(jié)劑、ph值和不加殼聚糖等因素后，按實施例1制得的注射用的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺樣品作為對照樣品。2.實驗方法：照2010年版藥典附錄ixb澄清度檢查法進(jìn)行檢驗。3.實驗結(jié)果見下表：檢驗樣品結(jié)果實施例1樣品≤0.5標(biāo)準(zhǔn)濁度液對照樣品1：以碳酸氫鈉作為ph調(diào)節(jié)劑所制得樣品0.5標(biāo)準(zhǔn)濁度液≤澄清度≤1.0標(biāo)準(zhǔn)濁度液對照樣品2：ph調(diào)節(jié)至7.50.5標(biāo)準(zhǔn)濁度液≤澄清度≤1.0標(biāo)準(zhǔn)濁度液對照樣品3：ph調(diào)節(jié)至6.00.5標(biāo)準(zhǔn)濁度液≤澄清度≤1.0標(biāo)準(zhǔn)濁度液對照樣品4：未加殼聚糖處理的樣品≥1.04.實驗結(jié)論：實施例1所制得的樣品澄清度優(yōu)于各對照樣品。實驗四：不同ph調(diào)節(jié)劑對產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響1.實驗材料：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液樣品：為實施例1制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液樣品對照樣品：分別以碳酸氫鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉作為ph調(diào)節(jié)劑，按實施例1的制備方法制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液樣品作為對照樣品。2.實驗方法：照2010年版中國藥典第一步附錄viigph值測定法對產(chǎn)品滅菌前后的溶液ph進(jìn)行檢驗，考察不同ph調(diào)節(jié)劑對產(chǎn)品滅菌前后ph的影響。3.實驗結(jié)果見下表：4.實驗結(jié)論：實施例1所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無變化。實施例2一種雜質(zhì)少的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，按以下步驟制得：成分用量(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g丙二醇20g卵磷脂17g維生素c10g乙二胺四乙酸7g滅菌注射用水加至2000ml制成1000支制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，分別進(jìn)行穩(wěn)定性試驗考察、滅菌工藝對雜質(zhì)增加的影響試驗、澄清度對比試驗以及ph調(diào)節(jié)劑對產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實驗，穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期18個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個月。滅菌工藝對雜質(zhì)增加的影響試驗結(jié)果表明實施例2的處方，配合特定的滅菌工藝，有關(guān)物質(zhì)增加明顯優(yōu)于其對照樣品。澄清度對比試驗結(jié)果表明實施例2所生產(chǎn)的樣品澄清度小于0.5號標(biāo)準(zhǔn)濁度液，本品澄清度好。不同ph調(diào)節(jié)劑對產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實驗表明實施例2所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無變化。實施例3一種雜質(zhì)少的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，按以下步驟制得：成分用量(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g丙二醇31g卵磷脂21g維生素c9g乙二胺四乙酸6g滅菌注射用水加至2000ml制成1000支制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，分別進(jìn)行穩(wěn)定性試驗考察、滅菌工藝對雜質(zhì)增加的 影響試驗、澄清度對比試驗以及ph調(diào)節(jié)劑對產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實驗，穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期18個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個月。滅菌工藝對雜質(zhì)增加的影響試驗結(jié)果表明實施例3的處方，配合特定的滅菌工藝，有關(guān)物質(zhì)增加明顯優(yōu)于其對照樣品。澄清度對比試驗結(jié)果表明實施例3所生產(chǎn)的樣品澄清度小于0.5號標(biāo)準(zhǔn)濁度液，本品澄清度好。不同ph調(diào)節(jié)劑對產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實驗表明實施例3所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無變化。實施例4-6：一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實施例1：按實施例1的試驗方法，分別進(jìn)行穩(wěn)定性試驗考察、滅菌工藝對雜質(zhì)增加的影響試驗、澄清度對比試驗以及ph調(diào)節(jié)劑對產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實驗，實施例4、5、6穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期18個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個月。滅菌工藝對雜質(zhì)增加的影響試驗結(jié)果表明實施例4、5、6的處方，配合特定的滅菌工藝，有關(guān)物質(zhì)增加明顯優(yōu)于其對照樣品。澄清度對比試驗結(jié)果表明實施例4、5、6所生產(chǎn)的樣品澄清度小于0.5號標(biāo)準(zhǔn)濁度液，本品澄清度好。不同ph調(diào)節(jié)劑對產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實驗表明實施例4、5、6所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無變化。當(dāng)前第1頁12