本發(fā)明主要涉及制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：奧拉西坦(s-oxiracetam)是一種合成的羥基氨基丁酸(babob)環(huán)狀衍生物，僅用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要分布在大腦皮層、海馬，有激活、保護(hù)或促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的功能恢復(fù)，改善智能障礙患者的記憶學(xué)習(xí)功能，而藥物本身沒(méi)有直接的血管活性，也沒(méi)有中樞興奮作用，對(duì)學(xué)習(xí)記憶能力的影響是一種持久的促進(jìn)作用。該藥于1987年在意大利上市，上市的劑型為片劑，800mg；膠囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前國(guó)內(nèi)只有奧拉西坦膠囊和注射液上市，且所用主要活性成分均為外消旋體。葉雷等在公開號(hào)為cn103735545a專利中提到左旋奧拉西坦對(duì)酒精中毒所致昏迷的促醒作用明顯，而右旋奧拉西坦基本沒(méi)有作用，左旋奧拉西坦的上述促醒效果為消旋奧拉西坦的2倍；左旋奧拉西坦對(duì)外傷、麻醉所致昏迷的促醒作用均顯著。張峰等在公開號(hào)為cn103599101a的專利中披露左旋奧拉西坦對(duì)液壓及自由落體所致創(chuàng)傷性腦損傷大鼠學(xué)習(xí)記憶認(rèn)知功能障礙均有明顯的改善作用，其藥效遠(yuǎn)高于右旋奧拉西坦。且200mg/kg左旋奧拉西坦與400mg/kg奧拉西坦的作用相當(dāng)。藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示：左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦在比格犬體內(nèi)無(wú)明顯手性轉(zhuǎn)化。比格犬單次靜脈注射給予左旋和2倍劑量的消旋奧拉西坦后血漿中左旋奧拉西坦的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無(wú)明顯差異。安全藥理、急毒、長(zhǎng)毒等試驗(yàn)結(jié)果表明，在同等劑量水平下，左旋奧拉西坦與奧拉西坦對(duì)受試動(dòng)物或細(xì)胞的毒性無(wú)明顯差異。上述臨床前的研究結(jié)果表明，左旋奧拉西坦是奧拉西坦體內(nèi)發(fā)揮藥效的主要活性成分，單獨(dú)使用本品可降低臨床使用劑量，降低潛在的毒副反應(yīng)?，F(xiàn)有左旋奧拉西坦注射劑其主要存在產(chǎn)品滅菌過(guò)程中溶液ph變化較大，成品穩(wěn)定性差、產(chǎn)品主藥溶解性不好、注射過(guò)程疼痛明顯，患者順應(yīng)性差等問(wèn)題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性好、患者順應(yīng)性好的左旋奧拉西坦注射劑。本發(fā)明的另一目的在于提供上述左旋奧拉西坦注射劑的制備方法。本發(fā)明的目的是通過(guò)如下技術(shù)措施實(shí)現(xiàn)的：一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦注射劑，其特征在于，它是以左旋奧拉西坦為原料，再加入一定量的附加劑制得；其中所述附加劑為葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、甘油、l-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉中的一種或多種。發(fā)明人通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)特定的原輔料種類以及特定的用量配比關(guān)系、配合制備過(guò)程中特定的ph調(diào)節(jié)劑以及特定的ph，再配合特定工藝步驟，可使得上述左旋奧拉西坦注射劑滅菌過(guò)程溶液ph變化較小，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，主藥溶解性好，注射過(guò)程患者疼痛感減輕，上述注射用的左旋奧拉西坦，其特征在于，它是由下列重量百分比的原輔料制得：左旋奧拉西坦52％～65％，甘油13％～27％，甘氨酸12％～25％，苯甲醇1％～5％；將上述原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調(diào)節(jié)ph至6.0～7.0，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過(guò)，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗(yàn)合格，即可。最優(yōu)選地，上述穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦注射劑，其特征在于，它是由下列重要百分比的原輔料制得：左旋奧拉西坦55％～61％，甘油15％～23％，甘氨酸16％～21％，苯甲醇2％～4％；將上述原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調(diào)節(jié)ph至6.5，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過(guò)，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗(yàn)合格，即可。一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦注射劑的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.濃配：將上述原輔料加入配料罐中，隨即加入滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；2.稀配：取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調(diào)節(jié)ph至6.5，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過(guò)，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗(yàn)合格，即可；3.灌封：中間體檢驗(yàn)合格后用0.22μm的過(guò)濾器過(guò)濾，檢查可見(jiàn)異物，細(xì)菌內(nèi)毒素合格后，上流水線進(jìn)行灌裝，封口；4.滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風(fēng)3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成，按規(guī)定條件檢漏；5.檢驗(yàn)：將滅菌后樣品檢查可見(jiàn)異物，將檢驗(yàn)合格的樣品進(jìn)行外包，全檢，入庫(kù)，即得。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦注射劑滅菌過(guò)程中溶液ph基本無(wú)變化，成品穩(wěn)定性好，有效期長(zhǎng)，可達(dá)到18個(gè)月以上，有效期內(nèi)產(chǎn)品雜質(zhì)少，其總雜質(zhì)低于0.38％，產(chǎn)品主藥溶解性好，不溶性微粒均小于25μm，患者注射過(guò)程中疼痛感降低，患者順應(yīng)性好。具體實(shí)施方式下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實(shí)質(zhì)的情況下，對(duì)本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦注射劑，按以下步驟制得：制劑工藝：1.濃配：將上述原輔料加入配料罐中，隨即加入滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；2.稀配：取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調(diào)節(jié)ph至6.5，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過(guò)，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗(yàn)合格，即可；3.灌封：中間體檢驗(yàn)合格后用0.22μm的過(guò)濾器過(guò)濾，檢查可見(jiàn)異物，細(xì)菌內(nèi)毒素合格后，上流水線進(jìn)行灌裝，封口；4.滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風(fēng)3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成，按規(guī)定條件檢漏；5.檢驗(yàn)：將滅菌后樣品檢查可見(jiàn)異物，將檢驗(yàn)合格的樣品進(jìn)行外包，全檢，入庫(kù)，即得。為了更好的理解本發(fā)明，以下通過(guò)本發(fā)明穩(wěn)定性試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步闡述發(fā)明藥物的有益效果，而非對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)驗(yàn)一：本發(fā)明一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦注射劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料：左旋奧拉西坦注射劑樣品：為實(shí)施例1制得加速實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的左旋奧拉西坦注射劑按上市包裝，置加速實(shí)驗(yàn)箱中，一定時(shí)間取樣，對(duì)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。加速實(shí)驗(yàn)溫度：40±2℃濕度：rh75％±5％考察時(shí)間：0、1、2、3、6月考察指標(biāo)：性狀、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無(wú)菌檢查加速試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：加速6月樣品與0月樣品各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)質(zhì)量相當(dāng)，表明本品加速實(shí)驗(yàn)6月，質(zhì)量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的左旋奧拉西坦注射劑按上市包裝，置長(zhǎng)期留樣箱中，一定時(shí)間取樣，對(duì)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。加速實(shí)驗(yàn)溫度：25±2℃濕度：rh60％±10％考察時(shí)間：0、3、6、9、12、18月考察指標(biāo)：性狀、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無(wú)菌檢查長(zhǎng)期試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：長(zhǎng)期試驗(yàn)表明：本品長(zhǎng)期試驗(yàn)18個(gè)月性狀、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、ph值、有關(guān)物質(zhì)、含量以及無(wú)菌檢查各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)顯著變化，均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的各項(xiàng)相關(guān)規(guī)定。本品長(zhǎng)期試驗(yàn)18個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個(gè)月，長(zhǎng)期試驗(yàn)仍在繼續(xù)考察過(guò)程中。實(shí)驗(yàn)二：小鼠扭體法觀察注射過(guò)程中的疼痛感試驗(yàn)試驗(yàn)樣品：按實(shí)施例1制得的左旋奧拉西坦注射劑作為供試品，未加苯甲醇的處方按實(shí)施例1制得的左旋奧拉西坦注射劑作為對(duì)照樣品；目的：比較兩種左旋奧拉西坦注射劑注射過(guò)程中的疼痛程度方法：取小白鼠，皮下注射左旋奧拉西坦注射劑，觀察小白鼠是否會(huì)發(fā)生扭體反應(yīng)，根據(jù)小鼠發(fā)生扭體反應(yīng)的幾率來(lái)判斷注射過(guò)程中疼痛感的強(qiáng)弱，供試品與對(duì)照樣品各重復(fù)30次試驗(yàn)；試驗(yàn)結(jié)果：試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表：產(chǎn)品名稱實(shí)驗(yàn)樣本(小鼠)發(fā)生扭體反應(yīng)個(gè)體數(shù)扭體反應(yīng)發(fā)生率％供試品30只6只20.0％對(duì)照樣品30只23只76.7％結(jié)論：由上表可知，本發(fā)明左旋奧拉西坦注射劑注射過(guò)程中疼痛感明顯弱于對(duì)照樣品。實(shí)驗(yàn)三：不同ph調(diào)節(jié)劑對(duì)產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響1.實(shí)驗(yàn)材料：注射用的左旋奧拉西坦樣品：為實(shí)施例1制得注射用的左旋奧拉西坦對(duì)照樣品：分別以碳酸氫鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉作為ph調(diào)節(jié)劑，按實(shí)施例1的制備方法制得的注射用左旋奧拉西坦作為對(duì)照樣品。2.實(shí)驗(yàn)方法：照2010年版中國(guó)藥典第一步附錄viigph值測(cè)定法對(duì)產(chǎn)品滅菌前后的溶液ph進(jìn)行檢驗(yàn)，考察不同ph調(diào)節(jié)劑對(duì)產(chǎn)品滅菌前后ph的影響。3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表：4.實(shí)驗(yàn)結(jié)論：實(shí)施例1所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無(wú)變化。實(shí)施例2一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦注射劑，按以下步驟制得：制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，實(shí)施例2樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長(zhǎng)期18個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個(gè)月。小鼠扭體法觀察注射過(guò)程中的疼痛感試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例2樣品注射過(guò)程中疼痛感明顯弱于對(duì)照樣品。不同ph調(diào)節(jié)劑對(duì)產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實(shí)驗(yàn)表明實(shí)施例2所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無(wú)變化。實(shí)施例3一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦注射劑，按以下步驟制得：制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，實(shí)施例3樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長(zhǎng)期18個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個(gè)月。小鼠扭體法觀察注射過(guò)程中的疼痛感試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例3樣品注射過(guò)程中疼痛感明顯弱于對(duì)照樣品。不同ph調(diào)節(jié)劑對(duì)產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實(shí)驗(yàn)表明實(shí)施例3所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無(wú)變化。實(shí)施例4-6：一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦注射劑，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實(shí)施例1：實(shí)施例左旋奧拉西坦甘油甘氨酸苯甲醇滅菌注射用水4100g36g27g5g加水至1000ml5100g37g29g6g加水至1000ml6100g35g30g5g加水至1000ml按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，將實(shí)施例4、5、6分別進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長(zhǎng)期18個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個(gè)月。小鼠扭體法觀察注射過(guò)程中的疼痛感試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例4、5、6樣品注射過(guò)程中疼痛感明顯弱于對(duì)照樣品。不同ph調(diào)節(jié)劑對(duì)產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實(shí)驗(yàn)表明實(shí)施例4、5、6所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無(wú)變化。當(dāng)前第1頁(yè)12