本發(fā)明主要涉及制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種注射用的左旋奧拉西坦及其制備方法。
背景技術(shù)：
：促智藥又稱(chēng)大腦激活素是一種促進(jìn)學(xué)習(xí)，增強(qiáng)記憶力的新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。促智藥物要求選擇作用于大腦皮層，具有選擇激活、保護(hù)和促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)的特征。與其他神經(jīng)藥物不同的一點(diǎn)是它們的上述作用并不通過(guò)網(wǎng)狀系統(tǒng)或嗅球，而是直接作用于皮層。既不影響行為，也無(wú)鎮(zhèn)靜興奮作用，因此該類(lèi)藥物已引起人們的廣泛關(guān)注和興趣，對(duì)該類(lèi)藥物的需求量也與日俱增。奧拉西坦(oxiracetam，casno.：62613-82-5)化學(xué)名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利isfs.p.a公司于1974年首次合成的抗缺氧類(lèi)促智藥(化合物披露于us4118396)，是環(huán)gabob衍生物，可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，透過(guò)血腦屏障，對(duì)特異性中樞神經(jīng)道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對(duì)腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內(nèi)感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無(wú)致突變和致癌作用及生殖毒性。giorgio等人在us4118396中披露了奧拉西坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法，chiodini等人在wo9306826a中披露，臨床結(jié)果證明s構(gòu)型(左旋)的奧拉西坦的藥效強(qiáng)于r構(gòu)型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下所示。現(xiàn)有注射用的左旋奧拉西坦其主要存在產(chǎn)品滅菌過(guò)程中溶液ph變化較大、成品澄清度較差、儲(chǔ)存過(guò)程中易結(jié)晶、雜質(zhì)較多等問(wèn)題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種澄清度好、穩(wěn)定性好的注射用左旋奧拉西坦。本發(fā)明的另一目的在于提供上述注射用左旋奧拉西坦的制備方法。本發(fā)明的目的是通過(guò)如下技術(shù)措施實(shí)現(xiàn)的：一種注射用的左旋奧拉西坦，其特征在于，它是由下列重量百分比的原輔料制得：左旋奧拉西坦55％～75％、附加劑20％～40％，其中所述附加劑為葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、甘油、l-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉中的一種或多種。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)選擇特定的附加劑種類(lèi)及用量，配合配液過(guò)程中特定的ph調(diào)節(jié)劑以及特定的ph，再通過(guò)一定量的殼聚糖處理，可使得本品在滅菌過(guò)程中溶液ph變化較小并可提高成品澄清度，成品儲(chǔ)存過(guò)程也不會(huì)結(jié)晶，產(chǎn)品雜質(zhì)少，穩(wěn)定性更好，上述注射用的左旋奧拉西坦，其特征在于，它是由下列重量百分比的原輔料制得：左旋奧拉西坦58％～65％，丙二醇15％～22％，卵磷脂18％～25％；將上述原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱(chēng)取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調(diào)節(jié)ph至6.0～7.0，向上述溶液中加入總體積0.2％～0.6％(g/ml)的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置30～50min，用0.8μm的濾膜濾過(guò)，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過(guò)，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗(yàn)合格，即可；最優(yōu)選地，上述注射用左旋奧拉西坦，其特征在于，它是由下列重要百分比的原輔料制得：左旋奧拉西坦59％～63％，丙二醇17％～20％，卵磷脂20％～23％；將上述原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱(chēng)取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調(diào)節(jié)ph至6.5，向上述溶液中加入總體積0.3％～0.5％(g/ml)的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置35～45min，用0.8μm的濾膜濾過(guò)，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過(guò)，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗(yàn)合格，即可；一種注射用的左旋奧拉西坦的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.濃配：將上述原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；2.稀配：取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱(chēng)取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調(diào)節(jié)ph至6.5，向上述溶液中加入總體積0.3％～0.5％(g/ml)的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置35～45min，用0.8μm的濾膜濾過(guò)，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過(guò)，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗(yàn)合格，即可3.灌封：中間體檢驗(yàn)合格后用0.22μm的過(guò)濾器過(guò)濾，檢查可見(jiàn)異物，細(xì)菌內(nèi)毒素合格后，上流水線(xiàn)進(jìn)行灌裝，封口；4.滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風(fēng)3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成，按規(guī)定條件檢漏；5.檢驗(yàn)：將滅菌后樣品檢查可見(jiàn)異物，將檢驗(yàn)合格的樣品進(jìn)行外包，全檢，入庫(kù)，即得。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明注射用的左旋奧拉西坦滅菌過(guò)程中溶液ph基本無(wú)變化，成品具有澄清度好，澄清度低于0.5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液，穩(wěn)定性好，儲(chǔ)存過(guò)程中不會(huì)產(chǎn)生結(jié)晶，有效期長(zhǎng)，可達(dá)到18個(gè)月以上，有效期內(nèi)產(chǎn)品雜質(zhì)少，其總雜質(zhì)低于0.32％，制備工藝簡(jiǎn)單可行，值得市場(chǎng)推廣。具體實(shí)施方式下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實(shí)質(zhì)的情況下，對(duì)本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1一種注射用的左旋奧拉西坦，按以下步驟制得：制劑工藝：1.濃配：將上述原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；2.稀配：取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱(chēng)取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)，調(diào)節(jié)ph至6.5，向上述溶液中加入總體積0.3％～0.5％(g/ml)的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置35～45min，用0.8μm的濾膜濾過(guò)，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過(guò)，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗(yàn)合格，即可3.灌封：中間體檢驗(yàn)合格后用0.22μm的過(guò)濾器過(guò)濾，檢查可見(jiàn)異物，細(xì)菌內(nèi)毒素合格后，上流水線(xiàn)進(jìn)行灌裝，封口；4.滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風(fēng)3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成，按規(guī)定條件檢漏；5.檢驗(yàn)：將滅菌后樣品檢查可見(jiàn)異物，將檢驗(yàn)合格的樣品進(jìn)行外包，全檢，入庫(kù)，即得。為了更好的理解本發(fā)明，以下通過(guò)本發(fā)明穩(wěn)定性試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步闡述發(fā)明藥物的有益效果，而非對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)驗(yàn)一：本發(fā)明一種注射用的左旋奧拉西坦穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料：注射用的奧拉西坦樣品：為實(shí)施例1制得。加速實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的注射用的奧拉西坦按上市包裝，置加速實(shí)驗(yàn)箱中，一定時(shí)間取樣，對(duì)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。加速實(shí)驗(yàn)溫度：40±2℃濕度：rh75％±5％考察時(shí)間：0、1、2、3、6月考察指標(biāo)：性狀、可見(jiàn)異物、澄清度、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無(wú)菌檢查加速試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：加速6月樣品與0月樣品各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)質(zhì)量相當(dāng)，表明本品加速實(shí)驗(yàn)6月，質(zhì)量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的注射用的左旋奧拉西坦按上市包裝，置長(zhǎng)期留樣箱中，一定時(shí)間取樣，對(duì)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。加速實(shí)驗(yàn)溫度：25±2℃濕度：rh60％±10％考察時(shí)間：0、3、6、9、12、18月考察指標(biāo)：性狀、可見(jiàn)異物、澄清度、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無(wú)菌檢查長(zhǎng)期試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：長(zhǎng)期試驗(yàn)表明：本品長(zhǎng)期試驗(yàn)18個(gè)月性狀、可見(jiàn)異物、澄清度、ph值、有關(guān)物質(zhì)、含量以及無(wú)菌檢查各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)顯著變化，均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的各項(xiàng)相關(guān)規(guī)定。本品長(zhǎng)期試驗(yàn)18個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個(gè)月，長(zhǎng)期試驗(yàn)仍在繼續(xù)考察過(guò)程中。實(shí)驗(yàn)二：本發(fā)明一種注射用的左旋奧拉西坦澄明度對(duì)比試驗(yàn)研究1.實(shí)驗(yàn)材料：注射用的左旋奧拉西坦樣品：為實(shí)施例1制得注射用的左旋奧拉西坦對(duì)照樣品：分別單因素的改變ph調(diào)節(jié)劑、ph值和不加殼聚糖等因素后，按實(shí)施例1的制備方法制得的注射用左旋奧拉西坦作為對(duì)照樣品。2.實(shí)驗(yàn)方法：照2010年版中國(guó)藥典第二部附錄ixb澄清度檢查法進(jìn)行檢驗(yàn)。3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表：檢驗(yàn)樣品結(jié)果實(shí)施例1樣品≤0.5標(biāo)準(zhǔn)濁度液對(duì)照樣品1：以碳酸氫鈉作為ph調(diào)節(jié)劑所制得樣品0.5標(biāo)準(zhǔn)濁度液≤澄清度≤1.0標(biāo)準(zhǔn)濁度液對(duì)照樣品2：ph調(diào)節(jié)至7.5～8.00.5標(biāo)準(zhǔn)濁度液≤澄清度≤1.0標(biāo)準(zhǔn)濁度液對(duì)照樣品3：ph調(diào)節(jié)至5.5～6.00.5標(biāo)準(zhǔn)濁度液≤澄清度≤1.0標(biāo)準(zhǔn)濁度液對(duì)照樣品4：未加殼聚糖處理的樣品≥1.04.實(shí)驗(yàn)結(jié)論：實(shí)施例1所制得的樣品澄清度優(yōu)于各對(duì)照樣品。實(shí)驗(yàn)三：不同ph調(diào)節(jié)劑對(duì)產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響1.實(shí)驗(yàn)材料：注射用的左旋奧拉西坦樣品：為實(shí)施例1制得注射用的左旋奧拉西坦對(duì)照樣品：分別以碳酸氫鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉作為ph調(diào)節(jié)劑，按實(shí)施例1的制備方法制得的注射用左旋奧拉西坦作為對(duì)照樣品。2.實(shí)驗(yàn)方法：照2010年版中國(guó)藥典第一步附錄viigph值測(cè)定法對(duì)產(chǎn)品滅菌前后的溶液ph進(jìn)行檢驗(yàn)，考察不同ph調(diào)節(jié)劑對(duì)產(chǎn)品滅菌前后ph的影響。3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表：4.實(shí)驗(yàn)結(jié)論：實(shí)施例1所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無(wú)變化。實(shí)施例2一種注射用的左旋奧拉西坦，按以下步驟制得：制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，分別進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察、澄清度對(duì)比試驗(yàn)以及ph調(diào)節(jié)劑對(duì)產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實(shí)驗(yàn)，穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長(zhǎng)期18個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個(gè)月；澄清度對(duì)比試驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)果表明實(shí)施例2所生產(chǎn)的樣品澄清度小于0.5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液，本品澄清度好；不同ph調(diào)節(jié)劑對(duì)產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實(shí)驗(yàn)表明實(shí)施例2所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無(wú)變化。實(shí)施例3一種注射用的左旋奧拉西坦，按以下步驟制得：制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，分別進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察、澄清度對(duì)比試驗(yàn)以及ph調(diào)節(jié)劑對(duì)產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實(shí)驗(yàn)，穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長(zhǎng)期18個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個(gè)月；澄清度對(duì)比試驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)果表明實(shí)施例3所生產(chǎn)的樣品澄清度小于0.5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液，本品澄清度好；不同ph調(diào)節(jié)劑對(duì)產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實(shí)驗(yàn)表明實(shí)施例3所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無(wú)變化。實(shí)施例4-6：一種注射用的左旋奧拉西坦，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實(shí)施例1：實(shí)施例左旋奧拉西坦丙二醇卵磷脂滅菌注射用水4100g28g35g加水至2000ml5100g29g36g加水至2000ml6100g31g37g加水至2000ml制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，實(shí)施例4、5、6所制得的樣品分別進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察、澄清度對(duì)比試驗(yàn)以及ph調(diào)節(jié)劑對(duì)產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實(shí)驗(yàn)，實(shí)施例4、5、6穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長(zhǎng)期18個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故實(shí)施例4、5、6所制得的樣品有效期最少18個(gè)月；澄清度對(duì)比試驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)果表明實(shí)施例4、5、6所生產(chǎn)的樣品澄清度小于0.5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液，本品澄清度好；不同ph調(diào)節(jié)劑對(duì)產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實(shí)驗(yàn)表明實(shí)施例4、5、6所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無(wú)變化。當(dāng)前第1頁(yè)12