一種美普他酚雜質d的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及美普他酪雜質D的制備。
【背景技術】
[0002] 鹽酸美普他酪是一種新型強效鎮(zhèn)痛藥，是阿片/U受體的選擇性激動劑，目前臨 床使用的鎮(zhèn)痛藥大多伴有成癒性，相比之下，美普他酪的副作用小，是嗎啡、杜冷下、曲馬多 等理想的替代產品。
[0003] 英國藥典BP2013鹽酸美普他酪質量標準中規(guī)定了 5項雜質，雜質D是其中一個重 要雜質，但目前無相關資料報道雜質D的合成。對鹽酸美普他酪進行質量分析必須要有合 格的雜質D對照品，其結構如式I所示：


【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種美普他酪雜質D的制備方法，為鹽酸美普他酪的質量控 制提供合格的對照品。
[0005] 本發(fā)明的技術方案是一種美普他酪雜質D的制備方法，合成路線如下：
更為詳細的，一種美普他酪雜質D的制備方法，依次經過如下反應步驟： 第一步W間漠苯乙酬、升華硫、嗎啡嘟為起始原料，在加熱回流條件下反應，再經混合 酸水解，制備間漠苯乙酸：
第二步化合物2在縛酸劑、縮合劑存在下，室溫條件下與4-甲氨基下酸甲醋鹽酸鹽反 應制備N-甲基-N-(3-甲氧幾基）-丙基-3-漠苯乙酷胺(化合物3):
第Ξ步化合物3在強堿存在下，通過自身環(huán)化，制備1-甲基-3-(3-漠苯基）-六 氨-1H-氮雜-2,4-二酬(化合物4):
第四步化合物4在強堿條件下，與艦乙燒進行烷基化反應，制備1-甲基-3-乙 基-3-(3-漠苯基）-六氨-1H-氮雜-2,4-二酬(化合物5):
第五步化合物5與水合阱、氨氧化鐘進行Wolff-Kishner-Huang反應，將酬幾基還 原：
第六步化合物6在還原劑作用下，將內酷胺還原成環(huán)胺7 :
第屯步W化合物7和美普他酪為原料，在無水碳酸鐘存在條件下，通過艦化亞銅催 化，制得美普他酪雜質D:
根據本發(fā)明，優(yōu)選的，第一步反應所用混合酸為一種有機酸和一種無機酸的混合物，有 機酸優(yōu)選乙酸，無機酸優(yōu)選濃硫酸，混合酸優(yōu)選乙酸/濃硫酸。
[0006] 根據本發(fā)明，優(yōu)選的，第一步反應混合酸水解在回流條件下進行，水解時間優(yōu)選 4~她。
[0007] 根據本發(fā)明，優(yōu)選的，第二步反應所用溶劑優(yōu)選二氯甲燒，縛酸劑優(yōu)選Ξ乙胺，縮 合劑優(yōu)選幾基二咪挫。
[0008] 根據本發(fā)明，優(yōu)選的，第Ξ步反應所用溶劑優(yōu)選四氨巧喃，所述強堿優(yōu)選NaH。
[0009] 根據本發(fā)明，優(yōu)選的，第四步反應所用溶劑優(yōu)選叔下醇，所述強堿優(yōu)選叔下醇鐘， 反應溫度優(yōu)選30~50°C，反應時間優(yōu)選4~她。
[0010] 根據本發(fā)明，第五步Wolff-Kishner-Huang反應分兩步進行，優(yōu)選的，成腺反應溫 度為130~160。反應時間為3~6h;分解反應溫度為190~240。反應時間為6~lOh。
[0011] 根據本發(fā)明，優(yōu)選的，第六步反應溶劑優(yōu)選四氨巧喃，還原劑優(yōu)選氨化侶裡，還原 劑加入后，反應在回流條件下進行。
[0012] 根據本發(fā)明，第屯步反應在氮氣保護條件下進行，反應結束后，通過柱層析分離的 方法獲得高純度的美普他酪雜質D。
[0013] 本發(fā)明的有益效果是為美普他酪的質量控制提供了符合要求的雜質對照品。
[0014]
【具體實施方式】： 為更好的理解本
【發(fā)明內容】
，下面結合具體實施例作進一步說明，但本發(fā)明不僅局限于 此。
[001引 實施例1 第一步3-漠苯乙酸（2)的制備 在1000ml的Ξ口瓶中加入24g升華硫（0. 75mol)，100g3-漠苯乙酬（0. 5mol)和65. 4g(0. 75mol)嗎嘟，攬拌回流14小時。降溫至20~30°C，攬拌加入由260ml冰醋酸、75ml蒸饋 水和52ml濃硫酸配成的混酸溶液，繼續(xù)回流6小時。將反應混合物傾入冰水中，攬拌至黃褐 色的固體析出，過濾。固體用300ml20%的氨氧化鋼水溶液溶解，過濾。濾液置于冰浴下， 2mol/L的鹽酸調節(jié)抑=1~2,析晶，過濾，60°C干燥得99. 2g黃色固體2,收率92. 3%。
[001引第二步N-甲基-N-(3-甲氧幾基）-丙基-3-漠苯乙酷胺（3)的制備 向SOOmlS口瓶中加入 50g(0. 23mol) 2,250ml二氯甲燒和 49g(0. 30mol)幾基二咪 挫和70.6g(0. 70mol)S乙胺，攬拌比，然后加入78g(0. 47mol)4-甲氨基下酸鹽酸鹽。加 料完畢，20~30°C下攬拌反應3小時。加入250ml飽和胞20)3溶液，攬拌5min，分液，有機層 加入250ml水，攬拌5min，分液，有機層再加入250ml飽和化C1溶液，攬拌5min，分液，將有 機層用無水Na2S04干燥過夜，過濾，濃縮，得71. 3g黃色油狀物3,收率93. 5%。
[0017] 第二步1-甲基-3-(3-漠苯基）-六氨-1//·氮雜-2、4-二酬（4)的制備 向lOOOmlS口瓶中加入71g(0. 22mol)3、350ml四氨巧喃，攬拌，分批加入10. 4g(0. 43mol)鋼氨，加料完畢，將體系升溫至回流，反應2小時。濃縮，將四氨巧喃蒸除，加入 200ml水，攬拌溶清。用濃鹽酸將抑調節(jié)至1~2,析出固體。固體過濾，150ml乙酸乙醋打 漿lOmin，抽濾，得淡黃色固體4,固體60°C烘干得54. 9g淡黃色固體4,收率85. 7%。
[001引第四步1-甲基-3-乙基-3-(3-漠苯基）-六氨-1滬氮雜-2、4-二酬（5)的制備 向 500mlΞ口瓶中加入 30g(0. 10mol)4,300ml叔下醇和 22. 7g(0. 20mol)叔下醇鐘， 升溫至40°C，攬拌溶清，加入27. 5g(0. 18mol)艦乙燒，在40°C下攬拌反應6小時。將叔下 醇蒸除，加200ml乙酸乙醋和200ml水，攬拌5min，分液，水層再用100ml乙酸乙醋萃取一 次，合并有機層。有機層用飽和化C1溶液洗涂一次，無水Na2S04干燥過夜。過濾，濾液濃 縮，得黃色油狀物。經柱層析提純得17.8g白色粉末狀固體5,收率54. 3%。
[0019] 第五步1-甲基-3-乙基-3-(3-漠苯基）-六氨-1滬氮雜-4-酬（6)的制備 向lOOOmlS口瓶中加入 25g(0. 08mol)和 650ml-縮二乙二醇，加入 174g(2. 9mol) 85%的水合阱，升溫至140°C，反應4小時，HPLC監(jiān)控無原料剩余。減壓蒸饋將未反應完的 水合阱和水蒸除，加入112.2g氨氧化鐘（2mol)，升溫至210°C，反應7小時。降至室溫，加 600ml冰水和300ml二氯甲燒，攬拌后分液，有機層用100ml飽和化C1溶液洗一次，無水硫 酸鋼干燥過夜。過濾，將二氯甲燒蒸除，得黃色油狀物。經柱層析提純得11.2g類白色粉末 狀固體6,收率46. 7%。
[0020] 第六步1-甲基-3-乙基-3-(3-漠苯基）-六氨-1//·氮雜（7)的制備 向500mlΞ口瓶中加入150ml四氨巧喃和lOg(0. 035mol)6,攬拌至溶清。分批緩慢 加入2. 7g(0.07mol)氨化侶裡，加熱至回流，反應4小時。降至室溫，攬拌下向體系中加入 50ml15%水的四氨巧喃溶液，然后加入50ml15%氨氧化鋼溶液，再加入50ml水。減壓蒸除 四氨巧喃，水層用100ml二氯甲燒萃取。將有機層用100ml飽和化C1溶液洗一次，無水硫 酸鋼干燥過夜。過濾，蒸除二氯甲燒，得7.5g淡黃色油狀液體7,收率79%。
[0021] 第屯步美普他酪雜質D的制備 向 250mlS口 瓶中依次加入8. 2g(0. 028mol)7、100mlN'N-二甲基甲酯胺、12. 9g(0. 055mol)美普他酪、2.Ig(0.Ollmol)艦化亞銅和9. 55g(0. 069mol)碳酸鐘。氮氣 置換Ξ次，氮氣保護下升溫至回流，反應化。降至室溫，加水100ml，加二氯甲燒100ml， 攬拌5min，分液。將有機層濃縮，得黃褐色油狀物。經柱層析提純，制得7. 9g美普他酪 雜質D，收率 63.8%。ESI-MS:449. 37[M+田+。iH-NMR化00MHz,DMS0)《：7. 31(2H,心 /=7.8Hz,H-Ar)、7. 07 (2H,d,方7.8Hz,H-Ar)、6. 89(2H,S,H-Ar)、6. 82 (2H,dd, /=7.細z,H-Ar)、2. 72 (4H,dd,方 13.8Hz,-邸2-)、2. 22 化H,s,-邸3)、1.96 (4H,q, t7.2Hz，-CH2-)、1.59(16H,m,-邸2-)、0. 52 (細，t,t7. 2Hz,邸3)。
【主權項】
1. 一種式I所示美普他酚雜質D的制備方法，其特征在于，依次經過下列反應步驟：第一步以間溴苯乙酮、升華硫、嗎啡啉為起始原料，先在加熱回流條件下反應，再經混 合酸水解，制備間溴苯乙酸：第二步間溴苯乙酸在縛酸劑、縮合劑存在下，與4-甲氨基丁酸甲酯鹽酸鹽反應制備 化合物3 :第三步化合物3在強堿條件下，通過環(huán)化得到化合物4 :第四步化合物4在強堿條件下，與碘乙烷進行烷基化反應，制備化合物5 :第五步化合物5與水合肼、氫氧化鉀發(fā)生WolfT-Kishner-Huang反應，將酮羰基還原 得到化合物6 :第六步化合物6在還原劑作用下，將內酰胺還原成環(huán)胺7 :第七步化合物7與美普他酚在無水碳酸鉀存在下，通過碘化亞銅催化，得到美普他酚 雜質D :2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，第一步所述混合酸為一種有機酸和 一種無機酸的混合物，有機酸優(yōu)選乙酸，無機酸優(yōu)選濃硫酸。3. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，第二步所述縛酸劑優(yōu)選三乙胺，縮合 劑優(yōu)選羰基二咪唑。4. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，第三步所述強堿優(yōu)選NaH。5. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，第四步所用的溶劑優(yōu)選叔丁醇，所述 強堿優(yōu)選叔丁醇鉀。6. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，第五步所述的Wolff-Kishner-Huang 反應分兩步進行，成腙反應溫度為130~160°C，反應時間為3~6h;分解反應溫度為 190~240°C，反應時間為 6~10h。7. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，第六步所用溶劑優(yōu)選四氫呋喃，所述 還原劑優(yōu)選氫化鋁鋰。8. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，第七步反應在氮氣保護條件下進行， 所用溶劑優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。9. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，第七步是通過柱層析分離的方法獲 得高純度的美普他酚雜質D。
【專利摘要】本發(fā)明涉及鹽酸美普他酚雜質D的制備方法，以間溴苯乙酮為底物，經過羧酸化、酰胺化、自身環(huán)化、烷基化、酮羰基還原、內酰胺還原、醚化7步反應制得該雜質D，粗品經柱層析分離即可得到高純度、符合要求的雜質對照品。
【IPC分類】C07D223/04
【公開號】CN105348195
【申請?zhí)枴緾N201510635463
【發(fā)明人】劉慶春, 陳會來, 孫建, 王化冰, 孟存智, 宋高峰
【申請人】威海迪素制藥有限公司, 威海迪嘉制藥有限公司
【公開日】2016年2月24日
【申請日】2015年9月30日