本發(fā)明涉及一種n-雜環(huán)類化合物、其中間體、制備方法、藥物組合物和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：shp2(srchomology2domaincontainingproteintyrosinephosphatase2)是由原癌基因ptpn11編碼的一種非受體蛋白酪氨酸磷酸酶。它由兩個(gè)sh2結(jié)構(gòu)域(n-sh2和c-sh2)，一個(gè)蛋白酪氨酸磷酸酶催化域(ptp)及一個(gè)疏水羧基尾(-cooh)組成。正常狀態(tài)下，shp2的n-sh2與磷酸酶催化域形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，發(fā)生自身的抑制，酶活性較低。而在生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子及激素的引發(fā)下，n-sh2與磷酸化的酪氨基結(jié)合，暴露出磷酸酶催化域，shp2磷酸酶活性顯著增強(qiáng)。已有的研究發(fā)現(xiàn)，shp2通過(guò)參與ras-mapk，jak-stat及pi3k-akt等通路，可調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)，遷移，粘附和細(xì)胞骨架形成等。shp2編碼基因ptpn11的突變與努南綜合癥、豹皮綜合癥這兩種發(fā)育性疾病密切相關(guān)，且在多種白血病中均存在shp2的異?；罨屯蛔儭Ｍ瑫r(shí)，shp2在包括前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤等多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，是潛在的治療靶點(diǎn)。有研究表明，shp2可以被pd-1招募，參與t細(xì)胞受體信號(hào)通路中，也是腫瘤免疫的潛在靶點(diǎn)?，F(xiàn)有技術(shù)中報(bào)導(dǎo)的shp2抑制劑通常直接作用于磷酸酶催化，其結(jié)構(gòu)中含有羧酸或磺酸等極性較大的基團(tuán)，如下表：由于該類shp2抑制劑對(duì)shp2的選擇性差，且透膜性不佳，大大限制了其作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)的可能性。因此，本領(lǐng)域亟需要開(kāi)發(fā)一種結(jié)構(gòu)新穎的，對(duì)shp2具有優(yōu)異的選擇性的shp2抑制劑，從而有效抑制erk磷酸化水平，進(jìn)而有效治療努南綜合癥、豹皮綜合癥這兩種發(fā)育性疾病以及白血病、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤等多種腫瘤疾病。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中shp2抑制劑對(duì)shp2的選擇性差和細(xì)胞透膜性差等問(wèn)題；而提供了一種n-雜環(huán)類化合物、其中間體、制備方法、藥物組合物和應(yīng)用。本發(fā)明的n-雜環(huán)類化合物對(duì)shp2具有高度選擇性，在細(xì)胞中能有效抑制shp2下游信號(hào)通路erk的磷酸化水平，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有很好的抑制活性，具有廣闊的藥物開(kāi)發(fā)前景；其制備方法簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，收率和純度高，后處理簡(jiǎn)單，綠色環(huán)保，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。本申請(qǐng)主要是通過(guò)以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問(wèn)題的。本發(fā)明提供了一種通式(i)所示的n-雜環(huán)類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；l1為n或s，l2為n或r1和r1’獨(dú)立地為氫、氘、取代或未取代的c6-c20芳基、取代或未取代c2-c20雜芳基或者r4為c6-c20芳基、鹵素取代的c6-c20芳基或者c1-c4烷基取代的c6-c20芳基；所述的取代或未取代c2-c20雜芳基中所述的c2-c20雜芳基是指雜原子為n、o或s，雜原子數(shù)為1-4個(gè)的c2-c20雜芳基；r1和r1’中，所述的取代的c6-c20芳基或者所述的取代的c2-c20雜芳基中的取代基是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)所取代：羥基、硝基、鹵素、氰基、羧基、c1-c4烷基、取代的c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、取代的c1-c4烷氧基、c6-c14芳基、取代的c6-c14芳基或者c2-c10雜環(huán)烷基；r5為c1-c4烷基；r6為c1-c4烷基、c6-c14芳基或者c1-c4烷基取代的c6-c14芳基；所述的取代的c1-c4烷基中的取代基是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)所取代：羥基或者r7為c1-c4烷基、取代的c1-c4烷基或者取代的c1-c4烷基；所述的取代的c1-c4烷氧基中的取代基是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)所取代：c2-c10雜環(huán)烷基或c6-c14芳基，其中，所述的c2-c10雜環(huán)烷基是指雜原子為n、o或s，雜原子數(shù)為1-4個(gè)的c2-c10雜環(huán)烷基；所述的取代的c6-c14芳基中的取代基是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)所取代：羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、羥基取代的c1-c4烷基、ra為c1-c4烷基；當(dāng)所述的取代的c6-c20芳基或者所述的取代的c2-c20雜芳基中所述的取代為被c2-c10雜環(huán)烷基所取代時(shí)，所述的c2-c10雜環(huán)烷基是指雜原子為n、o或s，雜原子數(shù)為1-3個(gè)的c2-c10雜環(huán)烷基；r2和r3獨(dú)立地為氫、取代或未取代的c2-c20雜環(huán)烷基、c2-c20雜環(huán)烷基取代的c1-c10烷基或者r8為氨基取代的c1-c4烷基；所述的取代或未取代的c2-c20雜環(huán)烷基或者所述的c2-c20雜環(huán)烷基取代的c1-c10烷基中所述的c2-c20雜環(huán)烷基是指雜原子為n、o或s，雜原子數(shù)為1-4個(gè)的c2-c20雜環(huán)烷基；r2和r3中，所述的取代的c2-c20雜環(huán)烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)所取代：c1-c4烷基或r9為c1-c4烷基；或者，r2和r3與其相連的氮原子一起形成取代或未取代的c2-c20雜環(huán)烷基；所述的取代或未取代的c2-c20雜環(huán)烷基中所述的c2-c20雜環(huán)烷基是指雜原子為n、o或s，雜原子數(shù)為1-4個(gè)的c2-c20雜環(huán)烷基；所述的取代的c2-c20雜環(huán)烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)所取代：c1-c4烷基、氨基、氨基取代的c1-c4烷基、羥基或者羥基取代的c1-c4烷基；上述各取代基為多個(gè)時(shí)，所述的取代基相同或不同。r1和r1’中，當(dāng)所述的取代的c6-c20芳基或者所述的取代的c2-c20雜芳基中所述的取代為被鹵素所取代時(shí)，所述的鹵素優(yōu)選f、cl、br或i。r1和r1’中，當(dāng)所述的取代的c6-c20芳基或者所述的取代的c2-c20雜芳基中所述的取代為被所取代，所述的r5為c1-c4烷基時(shí)，r5中，所述的c1-c4烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。所述的優(yōu)選r1和r1’中，當(dāng)所述的取代的c6-c20芳基或者所述的取代的c2-c20雜芳基中所述的取代為被所取代，所述的r6為c1-c4烷基時(shí)，r6中，所述的c1-c4烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。r1和r1’中，當(dāng)所述的取代的c6-c20芳基或者所述的取代的c2-c20雜芳基中所述的取代為被所取代，所述的r6為c6-c14芳基時(shí)，所述的c6-c14芳基優(yōu)選苯基、萘基、蒽基或菲基。r1和r1’中，當(dāng)所述的取代的c6-c20芳基或者所述的取代的c2-c20雜芳基中所述的取代為被所取代，所述的r6為c1-c4烷基取代的c6-c14芳基所取代時(shí)，r6中，所述的c1-c4烷基取代的c6-c14芳基中所述的c1-c4烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基；所述的c1-c4烷基取代的c6-c14芳基中所述的c6-c14芳基優(yōu)選苯基、萘基、蒽基或菲基。所述的優(yōu)選(即)。r1和r1’中，當(dāng)所述的取代的c6-c20芳基或者所述的取代的c2-c20雜芳基中所述的取代為被c1-c4烷基所取代時(shí)，所述的c1-c4烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。r1和r1’中，當(dāng)所述的取代的c6-c20芳基或者所述的取代的c2-c20雜芳基中所述的取代為被取代的c1-c4烷基所取代，所述的取代的c1-c4烷基中所述的取代為被所取代，所述的r7為c1-c4烷基時(shí)，r7中，所述的c1-c4烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。所述的優(yōu)選r1和r1’中，當(dāng)所述的取代的c6-c20芳基或者所述的取代的c2-c20雜芳基中所述的取代為被取代的c1-c4烷基所取代，所述的取代的c1-c4烷基中所述的取代為被所取代，所述的r7為取代的c1-c4烷基時(shí)，r7中，所述的取代的c1-c4烷基中所述的c1-c4烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。所述的優(yōu)選r1和r1’中，當(dāng)所述的取代的c6-c20芳基或者所述的取代的c2-c20雜芳基中所述的取代為被c1-c4烷基所取代，所述的取代的c1-c4烷基中所述的取代為被所取代，所述的r7為取代的c1-c4烷基時(shí)，r7中，所述的取代的c1-c4烷基中所述的c1-c4烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。所述的優(yōu)選r1和r1’中，當(dāng)所述的取代的c6-c20芳基或者所述的取代的c2-c20雜芳基中所述的取代為被取代的c1-c4烷基所取代時(shí)，所述的取代的c1-c4烷基優(yōu)選取代的甲基、取代的乙基、取代的正丙基、取代的異丙基、取代的正丁基、取代的異丁基或取代的叔丁基。所述的取代的c1-c4烷基優(yōu)選r1和r1’中，當(dāng)所述的取代的c6-c20芳基或者所述的取代的c2-c20雜芳基中所述的取代為被c1-c4烷氧基所取代時(shí)，所述的c1-c4烷氧基優(yōu)選甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基。r1和r1’中，當(dāng)所述的取代的c6-c20芳基或者所述的取代的c2-c20雜芳基中所述的取代為被取代的c1-c4烷氧基所取代，所述的取代的c1-c4烷氧基中所述的取代基為被c2-c10雜環(huán)基所取代時(shí)，所述的c2-c10雜環(huán)基優(yōu)選雜原子為n、o或s，雜原子數(shù)為1-2個(gè)的c2-c6雜環(huán)基。所述的c2-c6雜環(huán)基優(yōu)選四氫吡喃基(例如)。r1和r1’中，當(dāng)所述的取代的c6-c20芳基或者所述的取代的c2-c20雜芳基中所述的取代為被取代的c1-c4烷氧基所取代，所述的取代的c1-c4烷氧基中所述的取代基為被c6-c14芳基所取代時(shí)，所述的c6-c14芳基優(yōu)選苯基、萘基、蒽基或菲基。r1和r1’中，當(dāng)所述的取代的c6-c20芳基或者所述的取代的c2-c20雜芳基中所述的取代為被取代的c1-c4烷氧基所取代時(shí)，所述的取代的c1-c4烷氧基優(yōu)選取代的甲氧基、取代的乙氧基、取代的正丙氧基、取代的異丙氧基、取代的正丁氧基、取代的異丁氧基或取代的叔丁氧基。所述的取代的c1-c4烷氧基優(yōu)選r1和r1’中，當(dāng)所述的取代的c6-c20芳基或者所述的取代的c2-c20雜芳基中所述的取代為被c6-c14芳基所取代時(shí)，所述的c6-c14芳基優(yōu)選苯基、萘基、蒽基或菲基。r1和r1’中，當(dāng)所述的取代的c6-c20芳基或者所述的取代的c2-c20雜芳基中所述的取代為被取代的c6-c14芳基所取代，所述的取代的c6-c14芳基為被鹵素所取代時(shí)，所述的鹵素優(yōu)選f、cl、br或i。r1和r1’中，當(dāng)所述的取代的c6-c20芳基或者所述的取代的c2-c20雜芳基中所述的取代為被取代的c6-c14芳基所取代，所述的取代的c6-c14芳基為被羥基取代的c1-c4烷基所取代時(shí)，所述的羥基取代的c1-c4烷基中所述的c1-c4烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。r1和r1’中，當(dāng)所述的取代的c6-c20芳基或者所述的取代的c2-c20雜芳基中所述的取代為被取代的c6-c14芳基所取代，所述的取代的c6-c14芳基為被所取代，ra為c1-c4烷基時(shí)，ra中，所述的c1-c4烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。r1和r1’中，當(dāng)所述的取代的c6-c20芳基或者所述的取代的c2-c20雜芳基中所述的取代為被取代的c6-c14芳基所取代時(shí)，所述的取代的c6-c14芳基優(yōu)選取代的苯基、取代的萘基、取代的蒽基或取代的菲基。所述的取代的c6-c14芳基優(yōu)選r1和r1’中，當(dāng)所述的取代的c6-c20芳基或者所述的取代的c2-c20雜芳基中所述的取代為被c2-c10雜環(huán)烷基所取代時(shí)，所述的c2-c10雜環(huán)烷基優(yōu)選雜原子為n或o，雜原子數(shù)為1-2個(gè)的c2-c6的雜環(huán)烷基。所述的c2-c6的雜環(huán)烷基優(yōu)選嗎啉基(例如)或哌嗪基(例如)。當(dāng)r1和r1’獨(dú)立地為時(shí)，r4中，所述的鹵素取代的c6-c20芳基中的鹵素優(yōu)選f、cl、br或i。所述的c1-c4烷基取代的c6-c20芳基中的c1-c4烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。r2和r3中，當(dāng)所述的取代的c2-c20雜環(huán)烷基中所述的取代為被c1-c4烷基所取代時(shí)，所述的c1-c4烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。r2和r3中，當(dāng)所述的取代的c2-c20雜環(huán)烷基中所述的取代為被所取代，r9為c1-c4烷基時(shí)，r9中，所述的c1-c4烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。當(dāng)r2和r3與其相連的氮原子一起形成取代的c2-c20的雜環(huán)烷基，所述的取代的c2-c20的雜環(huán)烷基中所述的取代為被氨基取代的c1-c4烷基所取代時(shí)，所述的氨基取代的c1-c4烷基中所述的c1-c4烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。當(dāng)r2和r3與其相連的氮原子一起形成取代的c2-c20的雜環(huán)烷基，所述的取代的c2-c20的雜環(huán)烷基中所述的取代為被羥基取代的c1-c4烷基所取代時(shí)，所述的羥基取代的c1-c4烷基中所述的c1-c4烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。r1和r1’中，所述的取代或未取代的c6-c20芳基優(yōu)選取代或未取代的c6-c14芳基。所述的取代或未取代的c6-c14芳基優(yōu)選取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基(例如)、取代或未取代的蒽基或者取代或未取代的菲基。所述的取代的c6-c20芳基優(yōu)選r1和r1’中，所述的取代或未取代c2-c20雜芳基優(yōu)選取代或未取代的c2-c10雜芳基。所述的取代或未取代的c2-c10雜芳基優(yōu)選取代或未取代的喹啉基(例如)、取代或未取代的吲哚基取代或未取代的苯并噻吩基(例如)、取代或未取代的二苯并[b,d]呋喃基(例如)或者取代或未取代的1h-吡唑基(例如)。所述的取代的c2-c20雜芳基優(yōu)選r1和r1’中，所述的中，所述的c6-c20芳基、所述的鹵素取代的c6-c20芳基或者所述的c1-c4烷基取代的c6-c20芳基中的c6-c20芳基優(yōu)選c6-c14芳基。所述的c6-c14芳基優(yōu)選苯基、萘基、蒽基或菲基。所述的優(yōu)選r2和r3中，所述的取代或未取代的c2-c20雜環(huán)烷基優(yōu)選取代或未取代的c2-c10雜環(huán)烷基。所述的取代或未取代的c2-c10雜環(huán)烷基優(yōu)選取代或未取代的四氫吡咯基(例如)或者取代或未取代的哌啶基(例如)。所述的取代的c2-c20雜環(huán)烷基優(yōu)選r2和r3中，所述的c2-c20雜環(huán)烷基取代的c1-c10烷基優(yōu)選c2-c10雜環(huán)烷基取代的c1-c4烷基。所述的c2-c10雜環(huán)烷基取代的c1-c4烷基優(yōu)選r2和r3中，所述的中，所述的氨基取代的c1-c4烷基中所述的c1-c4烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。所述的氨基取代的c1-c4烷基優(yōu)選r2和r3與其相連的氮原子一起形成取代或未取代的c2-c20雜環(huán)烷基中，所述的取代或未取代的c2-c20的雜環(huán)烷基優(yōu)選取代或未取代的c2-c10雜環(huán)烷基。所述的取代或未取代的c2-c10雜環(huán)烷基優(yōu)選取代或未取代的哌啶基(例如)或者取代或未取代的哌嗪基(例如)。所述的取代的c2-c20雜環(huán)烷基優(yōu)選在本發(fā)明一較佳實(shí)施例中，通式(i)所示的n-雜環(huán)類化合物中，r1和r1’不同時(shí)為氫。在本發(fā)明一較佳實(shí)施例中，通式(i)所示的n-雜環(huán)類化合物中，r2和r3不同時(shí)為氫。在本發(fā)明一較佳實(shí)施例中，通式(i)所示的n-雜環(huán)類化合物中，l1為n，l2為s，r1’為氫。在本發(fā)明一較佳實(shí)施例中，通式(i)所示的n-雜環(huán)類化合物中，當(dāng)r1和r1’獨(dú)立地為取代的c6芳基，所述的取代為被鹵素所取代時(shí)，所述的鹵素為f或br。在本發(fā)明一較佳實(shí)施中，通式(i)所示的n-雜環(huán)類化合物中，當(dāng)r1和r1’獨(dú)立地為c2-c20雜芳基時(shí)，所述的c2-c20雜芳基是指雜原子為n或o，雜原子數(shù)為1-2個(gè)的c2-c20雜芳基。本發(fā)明中，所述的通式(i)所示的n-雜環(huán)類化合物優(yōu)選下列通式(i-1)、(i-2)或(i-3)所示的化合物：上述通式(i-1)、(i-2)和(i-3)中，r1、r1’、r2、l1和l2的定義均同前所述；n和m為0或1；l3、l4和l5獨(dú)立地為其中，rp1、rp2和rp3獨(dú)立地為氫、c1-c4烷基、氨基、氨基取代的c1-c4烷基、羥基、羥基取代的c1-c4烷基或rx1、rx2、rx3、rx4、rx5、rx6和rx7獨(dú)立地為氫或c1-c4烷基。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施例中，所述的通式(i)所示的化合物中的r2和/或r3中含有氨基、和羥基中的一種或多種。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施例中，所述的通式(i)所示的化合物中，當(dāng)r2和r3為氫時(shí)，r1和r1’至少一個(gè)為本發(fā)明中，所述的通式(i)所示的n-雜環(huán)類化合物優(yōu)選為下列任一化合物：本發(fā)明還提供了一種所述的通式(i)所示的n-雜環(huán)類化合物的制備方法，其采用下列方法a、方法b或方法c制備：方法a包括下列步驟：有機(jī)溶劑中，將如式(a)所示的化合物進(jìn)行如下所示的脫保護(hù)反應(yīng)，制得通式(i)所示的化合物；如式(a)所示的化合物中，r2’和r3’為所述的通式(i)中r2和r3中的羥基、氨基或亞氨基被羥基保護(hù)基或氨基保護(hù)基(例如boc)保護(hù)后對(duì)應(yīng)的基團(tuán)；r1、r1’、l1、l2、r2和r3的定義均同前所述；在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，優(yōu)選方法b包括下列步驟：有機(jī)溶劑中，在堿的作用下，將如式(b)所示的化合物與如式(c)所示的化合物進(jìn)行如下所示的偶聯(lián)反應(yīng)，制得通式(i)所示的化合物；其中，上述各化合物中，r1、r1’、l1、l2、r2和r3的定義均同前所述；如式(b)所示的化合物中，br還可替換為cl、i或otf；方法c包括下列步驟：有機(jī)溶劑中，在鈀催化劑的作用下，堿的作用下，將如式(b1)所示的化合物和如式(c1)所示的化合物進(jìn)行如下所示的suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，制得如式(i)所示的化合物；如式(b1)所示的化合物中，r4’為硼酸基團(tuán)(例如)或硼烷基團(tuán)(例如)；r1、r1’、l1、l2、r2和r3的定義均同前所述；如式c1所示的化合物中，br還替換為i或otf。方法a中，所述的羥基保護(hù)基和所述的氨基保護(hù)基為有機(jī)合成領(lǐng)域合成常規(guī)的羥基保護(hù)基和氨基保護(hù)基。所述的脫保護(hù)反應(yīng)的條件可為有機(jī)合成領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的條件。本發(fā)明優(yōu)選下列條件：所述的脫保護(hù)反應(yīng)優(yōu)選在酸的作用下進(jìn)行。所述的酸可為有機(jī)合成領(lǐng)域脫保護(hù)反應(yīng)常規(guī)的酸，優(yōu)選三氟乙酸。所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選鹵代烴類溶劑和/或芳烴類溶劑。所述的鹵代烴類溶劑優(yōu)選二氯甲烷。所述的芳烴類溶劑優(yōu)選甲苯。所述的有機(jī)溶劑的用量可不作具體限定，只要不影響反應(yīng)的進(jìn)行即可。所述的如式(a)所示的化合物與酸的用量可不作具體限定，為有機(jī)合成領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的用量。所述的脫保護(hù)反應(yīng)的溫度優(yōu)選10℃-120℃，進(jìn)一步優(yōu)選10℃-30℃。所述的脫保護(hù)反應(yīng)的進(jìn)程可采用本領(lǐng)域常規(guī)的檢測(cè)方法進(jìn)行監(jiān)測(cè)(例如tlc、gc、nmr或hplc)，一般以如式(a)所示的化合物消失時(shí)作為反應(yīng)的終點(diǎn)。所述的脫保護(hù)反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選1-5小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選2-4小時(shí)。方法b中，所述的偶聯(lián)反應(yīng)的條件可為有機(jī)合成領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的條件，本發(fā)明優(yōu)選下列條件：所述的有機(jī)溶劑可為有機(jī)合成領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的有機(jī)溶劑，優(yōu)選芳烴類溶劑和/或酰胺類溶劑。所述的芳烴類溶劑優(yōu)選甲苯。所述的酰胺類溶劑優(yōu)選n,n-二甲基甲酰胺(dmf)。所述的有機(jī)溶劑的用量可不作具體限定，只要不影響反應(yīng)進(jìn)行即可。所述的堿可為有機(jī)合成領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的堿，優(yōu)選碳酸銫和/或叔丁醇鈉。所述的如式(b)所示的化合物與如式(c)所示的化合物的用量關(guān)系可為有機(jī)合成領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的用量關(guān)系，二者摩爾比優(yōu)選1:1-1:3，進(jìn)一步優(yōu)選1:1.2。所述的堿的用量可為有機(jī)合成領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的用量，其與如式(b)所示的化合物的摩爾比優(yōu)選1:1-3:1，進(jìn)一步優(yōu)選2:1。所述的偶聯(lián)反應(yīng)的溫度可為有機(jī)合成領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的溫度，優(yōu)選50-160℃，進(jìn)一步優(yōu)選120℃。所述的偶聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)程可采用有機(jī)合成領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的檢測(cè)方法進(jìn)行監(jiān)測(cè)(例如tlc、gc、hplc或hnmr等)，一般以如式(b)所示的化合物消失時(shí)作為反應(yīng)的終點(diǎn)。所述的縮合反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選2-8小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選3小時(shí)。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方式中，方法b中，所述的偶聯(lián)反應(yīng)還可在鈀催化劑和有機(jī)膦配體的存在下進(jìn)行。所述的鈀催化劑可為有機(jī)合成領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的鈀催化劑，優(yōu)選pd2(dba)3和/或pd[p(ph)3]4。所述的有機(jī)膦配體可為有機(jī)合成領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的有機(jī)膦配體，優(yōu)選4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽和/或2-二環(huán)己基磷-2,4,6-三異丙基聯(lián)苯。所述的鈀催化劑的用量可為有機(jī)合成領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的用量，其與如式(b)所示的化合物的摩爾比優(yōu)選1:5-1:20，進(jìn)一步優(yōu)選1:10。所述的有機(jī)膦配體的用量可為有機(jī)合成領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的用量，其與如式(b)所示的化合物的摩爾比優(yōu)選1:20-1:100，進(jìn)一步優(yōu)選1:50。方法c中，所述的suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的條件可為有機(jī)合成領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的條件。本發(fā)明優(yōu)選下列條件：所述的有機(jī)溶劑可為有機(jī)合成領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的溶劑，優(yōu)選醚類溶劑和/或芳烴類溶劑。所述的醚類溶劑優(yōu)選四氫呋喃、乙二醇二甲醚和1,4-二氧六環(huán)中的一種或多種。所述的芳烴類溶劑優(yōu)選甲苯。所述的有機(jī)溶劑的用量可不作具體限定，只要不影響反應(yīng)進(jìn)行即可。所述的鈀催化劑可為有機(jī)合成領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的鈀催化劑，優(yōu)選pd2(dba)3、dppfpdcl2和pd[p(ph)3]4中的一種或多種。所述的堿可為有機(jī)合成領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的堿，優(yōu)選碳酸鈉、碳酸鉀和醋酸鉀中的一種或多種。所述的如式(b1)所示的化合物與如式(c1)所示的化合物的用量可為有機(jī)合成領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的用量，二者摩爾比優(yōu)選1:1.5-1.5:1，進(jìn)一步優(yōu)選1.2:1。所述的鈀催化劑的用量可為有機(jī)合成領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的用量，其與如式(c1)所示的化合物的摩爾比優(yōu)選1:5-1:20，進(jìn)一步優(yōu)選1:10。所述的縮合反應(yīng)的溫度可為有機(jī)合成領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的溫度，優(yōu)選50-160℃，進(jìn)一步優(yōu)選80℃。所述的suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)程可采用有機(jī)合成領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的檢測(cè)方法進(jìn)行監(jiān)測(cè)(例如tlc、gc、hplc或hnmr等)，一般以如式(c1)所示的化合物消失時(shí)作為反應(yīng)的終點(diǎn)。所述的suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選8-24小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選16小時(shí)。方法b或方法c中，所述的反應(yīng)優(yōu)選在氣體保護(hù)下(優(yōu)選氮?dú)獗Ｗo(hù)下)進(jìn)行。上述各方法中，所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選新蒸有機(jī)溶劑。所述有機(jī)溶劑的蒸餾方法可為有機(jī)合成領(lǐng)域有機(jī)溶劑蒸餾常規(guī)方法。本發(fā)明中，通式(i)所示的n-雜環(huán)類化合物的制備方法中涉及的化學(xué)反應(yīng)和條件還可參照有機(jī)合成領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的方法和條件。此外，通式(i)所示的n-雜環(huán)類化合物的制備方法還可參照上述相關(guān)方法，進(jìn)一步通過(guò)對(duì)其外周位置進(jìn)行修飾而獲得本發(fā)明的其他目標(biāo)化合物(其他通式(i)所示的n-雜環(huán)類化合物)。所述的通式(i)所示的n-雜環(huán)類化合物的制備方法中，所述的如式(a)所示的化合物的制備方法優(yōu)選下列方法一或方法二：方法一包括下列步驟：有機(jī)溶劑中，在鈀催化劑和有機(jī)膦配體的作用下，堿的作用下，將如式(b)所示的化合物與如式(c’)所示的化合物進(jìn)行如下所示的偶聯(lián)反應(yīng)，制得如式(a)所示的化合物；其中，上述各化合物中，r1、r1’、l1、l2、r2’和r3’的定義均同前所述；如式(b)所示的化合物中，br還可替換為cl、i或otf；方法二包括下列步驟：有機(jī)溶劑中，在鈀催化劑的作用下，堿的作用下，將如式(b1)所示的化合物和如式(c1’)所示的化合物進(jìn)行如下所示的suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，制得如式(a)所示的化合物；如式(b1)所示的化合物中，r4’為硼酸基團(tuán)(例如)或硼烷基團(tuán)(例如)；r1、r1’、l1、l2、r2’和r3’的定義均同前所述；如式(c1’)所示的化合物中，br還可替換為i或otf。所述的方法一中偶聯(lián)反應(yīng)的條件均同方法b中所述偶聯(lián)反應(yīng)的條件。所述的方法二中suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的條件均同方法c中所述的suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的條件。本發(fā)明還提供了一種如式(a)、(b)、(c)或(c1)所示的化合物：其中，r1、r1’、l1、l2、r2’、r3‘、r2和r3的定義均同前所述。所述的如式(a)所述的化合物優(yōu)選下列任一化合物：所述的如式(b)所示的化合物優(yōu)選如式(b-1)所示的化合物；其中，xa為h、鹵素或c1-c4烷氧基。所述的如式(b-1)所示的化合物優(yōu)選下列任一化合物：所述的如式(c1’)所示的化合物優(yōu)選如式(c1’-1)所示的化合物：本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含通式(i)所示的n-雜環(huán)類化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的輔料。所述的藥學(xué)上可接受的輔料為藥物組合物領(lǐng)域常規(guī)的輔料，例如稀釋劑、吸收劑、潤(rùn)濕劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑等。本發(fā)明還提供了一種通式(i)所示的n-雜環(huán)類化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物、努南綜合癥藥物或豹皮綜合癥藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了一種用于治療和/或預(yù)防腫瘤、努南綜合癥或豹皮綜合癥的方法，其通過(guò)給予治療有效量的所述的通式(i)所示的n-雜環(huán)類化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明中，涉及的各基團(tuán)，如c6-c20芳基、c2-c20雜芳基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c6-c14芳基和c2-c10雜環(huán)烷基等，均是指未被取代的基團(tuán)。在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。本發(fā)明中，所述的室溫是指10℃-30℃。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明的n-雜環(huán)類化合物對(duì)shp2具有高度選擇性，在細(xì)胞中能有效抑制shp2下游信號(hào)通路erk的磷酸化水平，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有很好的抑制活性，具有廣闊的藥物開(kāi)發(fā)前景；其制備方法簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，收率和純度高，后處理簡(jiǎn)單，綠色環(huán)保，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。附圖說(shuō)明圖1為shp2抑制劑在細(xì)胞中抑制p-erk1/2、erk1/2和α-tubulin的磷酸化比較圖。具體實(shí)施方式下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說(shuō)明書選擇。下述實(shí)施例中，室溫是指10℃-30℃。過(guò)夜是指時(shí)間為8-15小時(shí)。回流溫度一般是指溶劑常壓下溶劑回流溫度。calcd.for是指計(jì)算值。found是指實(shí)際值。下述實(shí)施例中，未限定具體操作溫度的，均在室溫下進(jìn)行。實(shí)施例1shp2-28的合成s1的合成將6-溴-2-萘甲酸(251.1mg，1.0mmol)加入25ml干燥的蛋形瓶中，抽換氮?dú)馊问贵w系處于氮?dú)鈿夥罩?，加?ml新蒸的二氯甲烷使其溶解，然后緩慢滴加氯化亞砜(0.36ml,5.0mmol)，滴加完后再加入催化量超干n,n-二甲基酰胺促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。加熱回流30分鐘后停止加熱，將溶劑旋干后用油泵抽半小時(shí)直接投下一步反應(yīng)。第二步將n,o-二甲基羥胺鹽酸鹽(107.3mg,1.1mmol)和三乙胺(0.42ml,3.0mmol)加入25ml干燥的蛋形瓶中，加入5ml二氯甲烷使原料完全溶解，將體系在冰水浴中冷卻到0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下將上一步新制的酰氯緩慢的滴加到體系中，滴加完后在0℃保溫10分鐘，然后逐漸回至室溫，攪拌1小時(shí)。tlc跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完畢，加水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。將有機(jī)相水洗三次后用水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗品后柱層析分離純化(二氯甲烷→二氯甲烷：甲醇＝100:1)，得到白色固體s1(235mg,兩步綜合產(chǎn)率80％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.18(s,1h),8.01(s,1h),7.75(d,j＝5.3hz,3h),7.58(d,j＝8.7hz,1h),3.54(s,3h),3.40(s,3h).s2的合成將s1(294.2mg，1.0mmol)加入到干燥的25ml蛋形瓶中，抽換氮?dú)馊问贵w系處于氮?dú)鈿夥罩?，加?ml新蒸的四氫呋喃使其溶解，將體系在干冰-丙酮浴中冷卻到-78℃，然后緩慢滴加甲基氯化鎂的四氫呋喃溶液(3minthf,0.5ml,1.5mmol)，滴加完后在-78℃保溫20分鐘，然后回至室溫?cái)嚢?小時(shí)。tlc跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完畢，加水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。將有機(jī)相水洗三次后用水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗品后柱層析分離純化(石油醚：二氯甲烷＝10:1→石油醚：二氯甲烷＝2:1)，得到s2(188mg,兩步綜合產(chǎn)率76％)。1hnmr(300mhz,cdcl3):8.40(s,1h),8.03(d,j＝8.6hz,2h),7.79(t,j＝8.9hz,2h),7.61(dd,j＝8.7,1.8hz,1h),2.71(s,3h).s3的合成將s2(249.1mg,1.0mmol)和溴化銅(223.4mg,1.5mmol)加入25ml干燥的蛋形瓶中，室溫下加入5ml乙酸乙酯和5ml氯仿溶液使原料完全溶解，然后回流過(guò)夜。tlc跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完畢，停止加熱回至室溫后將溶劑旋除。向瓶中加入乙酸乙酯使其溶解，依次用飽和食鹽水和水洗，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗品后柱層析分離純化(石油醚→石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得到白色固體s3(230.1mg，產(chǎn)率70％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.54(d,j＝39.9hz,1h),8.06(s,2h),7.83(s,2h),7.66(d,j＝8.1hz,1h),4.56(s,2h).s4的合成將s3(164.0mg，0.5mmol)和硫氰酸鉀(97.2mg,1mmol)加入25ml干燥的蛋形瓶中，然后加3ml無(wú)水乙醇溶液使其溶解，室溫下攪拌過(guò)夜，tlc跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完畢。停止反應(yīng)，減壓蒸餾除去部分乙醇溶液，加水洗滌，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗品后柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1→石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到白色固體s4(107.0mg，產(chǎn)率70％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.43(s,1h),8.09(s,1h),8.01(d,j＝10.7hz,1h),7.87(d,j＝9.1hz,2h),7.69(d,j＝10.2hz,1h),4.87(s,2h).s5的合成將s4(184.5mg，0.5mmol)溶于1ml30％溴化氫的乙酸溶液，再加入3ml冰醋酸溶液。室溫下攪拌，tlc跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完畢。反應(yīng)完全后加入碳酸鈉的飽和水溶液，至體系為中性后加入乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相水洗三次后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗品后柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1→石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到白色固體s5(261.2mg，產(chǎn)率37％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.37(s,1h),7.98(s,1h),7.89(dd,j＝8.6,1.6hz,1h),7.76(dd,j＝8.7,3.4hz,2h),7.56(dd,j＝8.8,1.9hz,1h),7.51(s,1h).s6的合成將化合物s5(183.4mg，0.5mmol)、(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(128.6mg，0.6mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(57.9mg,，0.1mmol)和碳酸銫(325.8mg，1mmol)依次加入干燥的25ml蛋形瓶中，抽換氮?dú)馊?，再加入pd2(dba)3(45.8mg，0.05mmol)，抽換氮?dú)馊?，打入新蒸的甲?ml，加熱至120℃反應(yīng)3小時(shí)。tlc跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完畢，停止加熱，冷至室溫后加水淬滅反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相水洗三次后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗品后柱層析分離純化(石油醚：二氯甲烷＝10:1→二氯甲烷)，得到淡黃色固體s6(88.0mg，產(chǎn)率35％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.33(s,1h),7.96(s,1h),7.89(d,j＝8.5hz,1h),7.73(t,j＝8.0hz,2h),7.52(d,j＝8.2hz,1h),7.26(s,1h),4.45(s,1h),3.78(d,j＝13.0hz,2h),3.40(t,j＝11.3hz,2h),2.15(d,j＝11.5hz,2h),1.73(t,j＝11.7hz,2h),1.45(s,9h),1.41(s,3h).shp2-28的合成將88mg化合物s6溶于二氯甲烷(4ml)溶液中，加入1ml三氟乙酸溶液，室溫下攪拌2小時(shí)。tlc跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完畢，加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，將反應(yīng)液調(diào)節(jié)至中性，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。將有機(jī)相水洗三次后用水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗品后柱層析分離純化(二氯甲烷→二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到淡黃色固體shp2-28(43mg,產(chǎn)率61％)。1hnmr(300mhz,cd3od)δ8.36(s,1h),8.04(s,1h),7.99(d,j＝7.2hz,1h),7.81(d,j＝8.2hz,2h),7.57(d,j＝8.7hz,1h),7.22(s,1h),3.99(d,j＝13.9hz,2h),3.48(t,j＝9.6hz,2h),1.96(d,j＝13.4hz,4h),1.51(s,3h).hrms-dart:m/zcalcd.forc19h21n3brs[m+h]+:402.0634,found:402.0635.實(shí)施例2化合物shp2-30的合成s7的合成將6-溴-2-萘甲酸(2.4996g，10.0mmol)加入50ml干燥的蛋形瓶中，加入20ml無(wú)水甲醇使其溶解，然后緩慢滴加1ml濃硫酸，將體系回流過(guò)夜。tlc跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完畢，停止加熱，冷至室溫后加飽和碳酸鈉水溶液淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)體系調(diào)節(jié)至中性，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相水洗三次后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到白色固體s7(2.63g,產(chǎn)率100％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.57(s,1h),8.11–8.03(m,2h),7.81(t,j＝8.3hz,2h),7.62(dd,j＝8.4,1.5hz,1h),3.98(s,3h).s8的合成將化合物s7(265.1mg,1.0mmol)，聯(lián)硼酸頻哪醇脂(305.0mg,1.2mmol)和醋酸鉀(294.3mg,3.0mmol)加入到干燥的25ml蛋形瓶中，抽換氮?dú)馊?，快速加入dppfpdcl2(82.0mg,0.1mmol)，抽換氮?dú)馊危蛉牍呐莩跆幚砗蟮?,4-二氧六環(huán)溶液5ml，加熱至80℃反應(yīng)過(guò)夜。tlc跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完畢，停止加熱，冷至室溫后加水淬滅反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相水洗三次后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗品后柱層析分離純化(石油醚：二氯甲烷＝10:1→石油醚：二氯甲烷2:1)，得到淡黃色固體s8(197mg，產(chǎn)率63％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.60(s,1h),8.39(s,1h),8.05(dd,j＝8.6,1.6hz,1h),7.94–7.90(m,2h),3.98(s,3h),1.39(s,12h).s9的合成將2,4-二溴噻唑(121.5mg,0.5mmol)和(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(160.7mg，0.75mmol)加入25ml蛋形瓶中，加入5mln,n-二甲基酰胺使其溶解，滴加三乙胺(0.3ml,1.5mmol)，加完后將體系加熱到90℃反應(yīng)8小時(shí)。tlc跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完畢，停止加熱，冷至室溫后加水淬滅反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相水洗多次后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗品后柱層析分離純化(石油醚：二氯甲烷＝5:1→石油醚：二氯甲烷＝1:1)，得到淡黃色固體s9(165mg，產(chǎn)率87％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.36(s,1h),4.45(s,1h),3.59(d,j＝12.7hz,2h),3.27(t,j＝11.2hz,2h),2.08(d,j＝13.2hz,2h),1.61(t,j＝10.1hz,2h),1.36(d,j＝15.9hz,11h).s10的合成將化合物s8(75.0mg，0.24mmol)、化合物s9(75.3mg，0.2mmol)和碳酸鈉(63.6mg,，0.6mmol)加入干燥的25ml蛋形瓶中，抽換氮?dú)馊危偌尤雙d[p(ph)3]4(23.0mg，0.02mmol)，抽換氮?dú)馊?，打入新蒸的四氫呋?ml和蒸餾水0.3ml，加熱至80℃反應(yīng)16小時(shí)。tlc跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完畢，停止加熱，冷至室溫后加水淬滅反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相水洗三次后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗品后柱層析分離純化(石油醚：二氯甲烷＝4:1→二氯甲烷)，得到白色固體s10(65mg，產(chǎn)率68％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.56(s,1h),8.43(s,1h),8.04(d,j＝8.6hz,1h),7.92(s,3h),6.91(s,1h),4.46(s,1h),3.97(s,3h),3.84(d,j＝13.0hz,2h),3.45(t,j＝11.5hz,2h),2.19(d,j＝13.2hz,2h),1.74(t,j＝11.5hz,2h),1.44(s,9h),1.41(s,3h).shp2-30的合成將88mg化合物s6溶于二氯甲烷(4ml)溶液中，加入1ml三氟乙酸溶液，室溫下攪拌2小時(shí)。tlc跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完畢，加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，將反應(yīng)液調(diào)節(jié)至中性，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。將有機(jī)相水洗三次后用水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗品后柱層析分離純化(二氯甲烷→二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到淡黃色固體shp2-28(43mg,產(chǎn)率61％)。1hnmr(300mhz,cd3od/cdcl3＝1:1)δ8.55(s,1h),8.35(s,1h),8.00(s,1h),7.91(d,j＝14.4hz,3h),7.09(s,1h),3.96(s,5h),3.44(s,2h),1.93(s,4h),1.47(s,3h).hrms-dart:m/zcalcd.forc21h24o2n3s[m+h]+:382.1584,found:402.1583.實(shí)施例3化合物shp2-31的合成s11的合成將2-氯萘(325.2mg,2.0mmol)和三氯化鋁(320mg,2.4mmol)溶于4ml二硫化碳溶液中，將體系在冰水浴中冷至0℃，緩慢滴加乙酰氯(0.16ml,2.2mmol)，滴加完后在0℃保溫10分鐘，然后回至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。tlc跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完畢，將反應(yīng)液倒入冰水中，滴加濃鹽酸將反應(yīng)液ph調(diào)至2.0。然后用二氯甲烷萃取，飽和碳酸氫鈉水溶液將有機(jī)相洗至中性。將有機(jī)相水洗多次后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗品后柱層析分離純化(石油醚：二氯甲烷＝20:1→石油醚：二氯甲烷5:1)，得到白色固體s11(74mg,產(chǎn)率36％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.88(s,1h),7.97(dd,j＝14.0,7.3hz,2h),7.78(d,j＝8.7hz,1h),7.51–7.44(m,2h),2.73(s,3h).s12的合成將s11(204.7mg,1.0mmol)和溴化銅(223.4mg,1.5mmol)加入25ml干燥的蛋形瓶中，室溫下加入5ml乙酸乙酯和5ml氯仿溶液使原料完全溶解，然后回流過(guò)夜。tlc跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完畢，停止加熱回至室溫后將溶劑旋除。向瓶中加入乙酸乙酯使其溶解，依次用飽和食鹽水和水洗，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗品后柱層析分離純化(石油醚→石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得到白色固體s12(170mg，產(chǎn)率60％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.78(s,1h),8.03(t,j＝8.5hz,2h),7.84(d,j＝8.8hz,1h),7.54(t,j＝7.7hz,2h),4.57(s,2h).s13的合成將s12(170.0mg，0.6mmol)和硫氰酸鉀(116.6mg,1.2mmol)加入25ml干燥的蛋形瓶中，然后加4ml無(wú)水乙醇溶液使其溶解，室溫下攪拌過(guò)夜，tlc跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完畢。停止反應(yīng)，減壓蒸餾除去部分乙醇溶液，加水洗滌，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗品后柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1→石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到白色固體s13(133.5mg，產(chǎn)率85％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.94(s,1h),8.09(d,j＝8.5hz,1h),8.02(d,j＝7.3hz,1h),7.83(d,j＝8.8hz,1h),7.55(t,j＝7.6hz,2h),4.85(s,2h).s14的合成將s13(266.7mg，1.0mmol)溶于2ml30％溴化氫的乙酸溶液，再加入5ml冰醋酸溶液。室溫下攪拌，tlc跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完畢。反應(yīng)完全后加入碳酸鈉的飽和水溶液，至體系為中性后加入乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相水洗三次后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗品后柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1→石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到白色固體s14(165.6mg，產(chǎn)率51％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.19(s,1h),7.85(dd,j＝11.3,8.6hz,2h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),7.55–7.44(m,2h),7.41(s,1h).s15的合成將化合物s5(162.3mg，0.5mmol)、(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(128.6mg，0.6mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(57.9mg,，0.1mmol)和碳酸銫(325.8mg，1mmol)依次加入干燥的25ml蛋形瓶中，抽換氮?dú)馊?，再加入pd2(dba)3(45.8mg，0.05mmol)，抽換氮?dú)馊?，打入新蒸的甲?ml，加熱至120℃反應(yīng)3小時(shí)。tlc跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完畢，停止加熱，冷至室溫后加水淬滅反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相水洗三次后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗品后柱層析分離純化(石油醚：二氯甲烷＝10:1→二氯甲烷)，得到白色固體s15(66.0mg，產(chǎn)率29％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.40(s,1h),7.80(dd,j＝8.0,4.9hz,2h),7.70(d,j＝7.0hz,1h),7.51–7.39(m,2h),6.67(s,1h),4.44(s,1h),3.80(d,j＝11.7hz,2h),3.44(t,j＝11.1hz,2h),2.17(d,j＝10.5hz,2h),1.82–1.69(m,2h),1.45(s,9h),1.42(s,3h).shp2-31的合成將66mg化合物s15溶于二氯甲烷(4ml)溶液中，加入1ml三氟乙酸溶液，室溫下攪拌2小時(shí)。tlc跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完畢，加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，將反應(yīng)液調(diào)節(jié)至中性，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。將有機(jī)相水洗三次后用水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗品后柱層析分離純化(二氯甲烷→二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到淡黃色固體shp2-31(35mg,產(chǎn)率53％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.40(s,2h),8.10(s,1h),7.85–7.73(m,2h),7.58(d,j＝6.0hz,1h),7.40(d,j＝8.4hz,2h),6.60(s,1h),3.96(d,j＝4.6hz,2h),3.52–3.36(m,2h),2.10(d,j＝11.2hz,2h),1.95–1.82(m,2h),1.42(s,3h).hrms-dart:m/zcalcd.forc19h21n3cl2s[m+h]+:358.1139,found:358.1139.實(shí)施例4化合物shp2-50的合成s16的合成將2,3-二氯苯硼酸(572.4.0mg，3.0mmol)、1,4-二溴苯(0.43ml，3.6mmol)和碳酸鈉(795.0mg,，7.5mmol)加入干燥的25ml蛋形瓶中，抽換氮?dú)馊?，再加入pd[p(ph)3]4(346.7mg，0.3mmol)，抽換氮?dú)馊危蛉牍呐莩跆幚淼囊叶级酌讶芤?ml和蒸餾水1ml，加熱至90℃反應(yīng)3小時(shí)。tlc跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完畢，停止加熱，冷至室溫后加水淬滅反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相水洗三次后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗品后柱層析分離純化(石油醚：二氯甲烷＝20:1→石油醚：二氯甲烷＝8:1)，得到白色固體s16(634mg，產(chǎn)率70％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.57(d,j＝8.5hz,1h),7.51–7.42(m,1h),7.36(s,2h),7.28(dd,j＝7.2,3.6hz,2h),7.24–7.16(m,1h).s17的合成將化合物s16(634.0mg,2.10mmol)，聯(lián)硼酸頻哪醇脂(627.6mg,2.52mmol)和醋酸鉀(616.3mg,6.30mmol)加入到干燥的25ml蛋形瓶中，抽換氮?dú)馊?，快速加入dppfpdcl2(171.2mg,0.21mmol)，抽換氮?dú)馊?，打入鼓泡除氧處理后?,4-二氧六環(huán)溶液8ml，加熱至80℃反應(yīng)過(guò)夜。tlc跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完畢，停止加熱，冷至室溫后加水淬滅反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相水洗三次后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗品后柱層析分離純化(石油醚：二氯甲烷＝10:1→石油醚：二氯甲烷2:1)，得到白色固體s17(359mg，產(chǎn)率49％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.89(d,j＝8.2hz,1h),7.80(s,1h),7.66(d,j＝8.3hz,0.5h),7.52–7.49(m,0.5h),7.46(dd,j＝7.1,2.5hz,0.5h),7.44–7.40(m,1h),7.27–7.24(m,1.5h),7.24–7.22(m,1h),1.36(d,j＝6.1hz,12h).s18的合成將化合物s17(209.4mg，0.6mmol)、化合物s9(188.0mg，0.5mmol)和碳酸鈉(159.0mg,，1.5mmol)加入干燥的25ml蛋形瓶中，抽換氮?dú)馊?，再加入pd[p(ph)3]4(58.0mg，0.05mmol)，抽換氮?dú)馊?，打入新蒸的四氫呋?ml和蒸餾水0.5ml，加熱至80℃反應(yīng)16小時(shí)。tlc跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完畢，停止加熱，冷至室溫后加水淬滅反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相水洗三次后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗品后柱層析分離純化(石油醚：二氯甲烷＝4:1→二氯甲烷)，得到白色固體s18(65mg，產(chǎn)率25％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.89(d,j＝8.4hz,2h),7.45(dd,j＝6.2,3.4hz,1h),7.41(d,j＝8.4hz,2h),7.25–7.22(m,2h),6.81(s,1h),3.74(dt,j＝13.1,4.3hz,2h),3.44–3.33(m,2h),2.13(d,j＝13.3hz,2h),1.78–1.67(m,2h),1.45(s,10h),1.40(s,3h).shp2-50的合成將65mg化合物s18溶于二氯甲烷(4ml)溶液中，加入1ml三氟乙酸溶液，室溫下攪拌2小時(shí)。tlc跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完畢，加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，將反應(yīng)液調(diào)節(jié)至中性，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。將有機(jī)相水洗三次后用水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗品后柱層析分離純化(二氯甲烷→二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到淡黃色固體shp2-50(35mg,產(chǎn)率67％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.94(d,j＝8.1hz,2h),7.66(d,j＝7.7hz,1h),7.47–7.41(m,3h),7.39(d,j＝6.4hz,1h),7.30(s,1h),3.59–3.48(m,4h),1.53(dd,j＝16.7,11.6hz,4h),1.13(s,3h).實(shí)施例5化合物shp2-57的合成將化合物硫萘酚(80.1mg，0.5mmol)、化合物s9(188.2mg，0.5mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(29.0mg,，0.05mmol)和叔丁醇鉀(112.2mg，1mmol)依次加入干燥的25ml蛋形瓶中，抽換氮?dú)馊?，再加入pd2(dba)3(23.0mg，0.025mmol)，抽換氮?dú)馊危蛉胄抡舻募妆?ml，加熱至120℃反應(yīng)4小時(shí)。tlc跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完畢，停止加熱，冷至室溫后加水淬滅反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相水洗三次后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗品后柱層析分離純化(二氯甲烷→二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到黃色油狀物shp2-57(35.0mg，產(chǎn)率20％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.89(d,j＝8.8hz,3h),7.87–7.83(m,1h),7.54–7.49(m,2h),7.41(dd,j＝8.6,1.8hz,1h),6.85(s,1h),3.44(dd,j＝10.6,4.9hz,4h),1.50–1.41(m,4h),1.09(s,3h).其他中間體化合物的結(jié)構(gòu)及鑒定數(shù)據(jù)如下：氫譜數(shù)據(jù)如下：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.43(s,1h),7.95–7.82(m,4h),7.51(dd,j＝8.2,3.5hz,3h).1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.40(s,1h),7.92(d,j＝8.5hz,1h),7.82(t,j＝11.1hz,3h),7.54(s,1h),7.45(d,j＝9.6hz,1h).1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.34(s,1h),7.86(d,j＝8.5hz,1h),7.79(t,j＝9.0hz,2h),7.47(s,1h),7.16(d,j＝10.1hz,2h),3.94(s,3h).參照實(shí)施例1-5的制備方法制備化合物其他化合物，其結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)如下：化合物shp2-1：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.32(s,1h),7.88–7.79(m,4h),7.49–7.42(m,2h),6.84(s,1h),5.24-5.44(m,1h),4.05(s,1h),2.91(s,1h),2.19(d,j＝10.5hz,2h),2.01(s,1h),1.84(s,1h),1.46(d,j＝24.9hz,12h).化合物shp2-2：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.37(s,1h),7.93–7.75(m,4h),7.51–7.40(m,2h),6.87(d,j＝7.4hz,1h),3.78–3.57(m,4h),2.94(s,2h),1.79(m,4h),1.32(s,3h).化合物shp2-3：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.79(d,j＝8.2hz,2h),7.45–7.30(m,3h),6.66(s,1h),3.72(m,1h),2.22(d,j＝11.5hz,2h),1.96(t,j＝12.3hz,2h),1.73(d,j＝10.1hz,12h).化合物shp2-4：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.37(s,1h),7.93–7.85(m,2h),7.81(d,j＝8.6hz,2h),7.51–7.40(m,2h),6.87(s,1h),4.10(d,j＝13.1hz,2h),3.12(td,j＝13.0,2.6hz,2h),2.89–2.83(m,1h),1.94(d,j＝12.6hz,2h),1.49(m,2h).化合物shp2-5：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.38(s,1h),7.88(dt,j＝13.6,6.6hz,4h),7.52–7.43(m,2h),3.24–3.14(m,2h),2.64–2.52(m,2h).化合物shp2-6：lrms-esi:[m+h]+:355.0化合物shp2-7：lrms-esi:[m+h]+:509.0化合物shp2-8：lrms-esi:[m+h]+:467.0化合物shp2-10：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.91(d,j＝8.3hz,2h),7.65–7.60(m,4h),7.45(t,j＝7.6hz,2h),7.34(t,j＝7.3hz,1h),5.24-5.44(m,1h),4.05(s,1h),2.91(s,1h),2.19(d,j＝10.5hz,2h),2.01(s,1h),1.84(s,1h),1.46(d,j＝24.9hz,12h).化合物shp2-11：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.32(s,1h),7.98–7.72(m,4h),7.45(s,2h),6.84(d,j＝18.9hz,1h),5.51(s,1h),3.58(d,j＝33.3hz,1h),3.13(d,j＝12.0hz,2h),2.74(t,j＝11.3hz,2h),2.48(s,1h),2.15(d,j＝11.3hz,2h),1.46(d,j＝10.3hz,2h).化合物shp2-12：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.38(s,1h),7.90(d,j＝7.2hz,2h),7.82(d,j＝8.9hz,2h),7.50–7.41(m,2h),6.88(s,1h),3.98(d,j＝12.2hz,2h),3.16–2.99(m,2h),2.71(t,j＝11.4hz,2h),2.34(s,1h),1.19(d,j＝6.2hz,6h).化合物shp2-13：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.40(s,1h),7.90(d,j＝8.8hz,2h),7.82(dd,j＝9.0,4.1hz,2h),7.46(p,j＝7.5hz,2h),6.85(s,1h),3.86(dt,j＝13.1,5.1hz,2h),3.56–3.39(m,4h),1.78–1.68(m,2h),1.51(dt,j＝13.1,4.1hz,2h),1.07(s,3h).化合物shp2-14：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.82(d,j＝7.7hz,1h),7.44(d,j＝7.7hz,1h),7.28(dd,j＝16.7,8.8hz,1h),7.09(s,1h),3.90(d,j＝11.6hz,2h),3.06(s,2h),2.69(t,j＝11.4hz,2h),2.00(s,1h),1.20(d,j＝6.2hz,6h).化合物shp2-15：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.06(s,1h),7.81(d,j＝6.1hz,1h),7.65(d,j＝6.3hz,2h),7.42(dd,j＝30.1,7.0hz,5h),6.81(s,1h),3.94(d,j＝11.3hz,2h),3.05(s,2h),2.68(t,j＝11.3hz,2h),2.03(s,1h),1.18(d,j＝5.5hz,6h).化合物shp2-16：1hnmr(400mhz,dmso)δ7.72(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),7.60–7.49(m,2h),7.33(t,j＝7.9hz,1h),7.04(s,1h),3.86(s,1h),2.44(s,2h),1.87(d,j＝9.8hz,2h),1.14(s,6h),1.03(s,6h).化合物shp2-17：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.07(s,1h),7.79(d,j＝7.4hz,1h),7.65(d,j＝7.9hz,2h),7.53(d,j＝6.9hz,1h),7.45(t,j＝7.6hz,3h),7.36(d,j＝7.1hz,1h),6.75(s,1h),5.91(s,1h),3.87–3.68(m,1h),2.05(d,j＝12.3hz,2h),1.28(s,6h),1.11(s,5h),0.96(t,j＝11.9hz,2h).化合物shp2-18：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.91(d,j＝8.3hz,2h),7.65–7.60(m,4h),7.45(t,j＝7.6hz,2h),7.34(t,j＝7.3hz,1h),6.79(s,1h),3.95(d,j＝12.2hz,2h),3.03(dd,j＝9.5,6.3hz,2h),2.68(t,j＝11.5hz,2h),2.60–2.49(m,1h),1.18(d,j＝6.3hz,6h).化合物shp2-19：1hnmr(300mhz,dmso)δ7.90(d,j＝8.3hz,2h),7.69(dd,j＝7.7,4.0hz,4h),7.47(t,j＝7.5hz,2h),7.37(d,j＝7.2hz,1h),7.10(s,1h),3.63(s,1h),3.00(d,j＝12.5hz,2h),2.60(t,j＝10.8hz,2h),1.98(d,j＝14.7hz,2h),1.46–1.30(m,2h).化合物shp2-20：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.29(s,1h),7.90–7.76(m,4h),7.51–7.39(m,2h),6.80(s,1h),3.71(s,1h),3.18–3.05(m,2h),2.65–2.43(m,5h),2.26(d,j＝11.7hz,2h),2.02(s,1h),1.90(d,j＝10.2hz,2h).化合物shp2-21：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.23(s,1h),7.89–7.72(m,4h),7.51–7.39(m,2h),6.76(s,1h),4.62(s,1h),3.54(dd,j＝22.6,13.9hz,2h),3.39(dd,j＝20.2,7.4hz,2h),2.36–2.21(m,2h).化合物shp2-22：1hnmr(300mhz,cd3od)δ8.32(s,1h),8.06–7.93(m,3h),7.80(dd,j＝7.9,2.7hz,2h),7.56(d,j＝10.7hz,1h),7.05(s,1h),4.11(dd,j＝16.9,4.0hz,1h),3.47(d,j＝13.4hz,2h),3.20(d,j＝12.2hz,2h),2.39(d,j＝15.1hz,2h),1.89(d,j＝13.4hz,2h).化合物shp2-23：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.45(s,2h),8.31(s,1h),7.91(d,j＝7.4hz,1h),7.74(d,j＝7.4hz,3h),7.46–7.37(m,2h),6.67(s,1h),4.17(d,j＝11.0hz,1h),3.54–3.46(m,1h),3.01–2.91(m,2h),2.73(s,2h),2.14(s,1h),1.79(d,j＝11.7hz,1h),1.62–1.55(m,1h),1.50–1.40(m,1h),1.20–1.12(m,1h).化合物shp2-24：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.21(s,1h),7.80(dd,j＝15.6,8.1hz,4h),7.46(s,2h),6.69(s,1h),3.64(s,1h),3.33(s,2h),3.29–3.19(m,1h),2.69(s,2h),1.84(s,4h),0.88(s,1h).化合物shp2-25：1hnmr(400mhz,dmso)δ7.95(d,j＝8.3hz,2h),7.60–7.54(m,3h),7.42(ddd,j＝9.1,7.0,1.5hz,1h),7.35–7.28(m,3h),3.55–3.48(m,4h),1.63–1.55(m,4h),1.16(d,j＝5.5hz,3h).化合物shp2-26：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.24(s,1h),7.83(d,j＝8.2hz,1h),7.74(t,j＝10.0hz,2h),7.14(d,j＝8.3hz,2h),6.78(s,1h),5.28(s,1h),3.92(s,3h),2.16(d,j＝11.4hz,2h),1.42(s,6h),1.32(s,6h),1.26(s,2h).化合物shp2-27：1hnmr(300mhz,cd3od)δ8.08(s,1h),7.89(s,1h),7.80(d,j＝7.7hz,1h),7.64(d,j＝7.1hz,2h),7.53(d,j＝8.0hz,1h),7.44(dd,j＝7.8,6.6hz,3h),7.34(t,j＝7.3hz,1h),7.09(s,1h),3.93(dd,j＝9.5,4.5hz,2h),3.50–3.36(m,2h),1.95(dt,j＝25.4,9.0hz,4h),1.48(s,3h).化合物shp2-28：1hnmr(300mhz,cd3od)δ8.36(s,1h),8.04(s,1h),7.99(d,j＝7.2hz,1h),7.81(d,j＝8.2hz,2h),7.57(d,j＝8.7hz,1h),7.22(s,1h),3.99(d,j＝13.9hz,2h),3.48(t,j＝9.6hz,2h),1.96(d,j＝13.4hz,4h),1.51(s,3h).化合物shp2-29：1hnmr(300mhz,cd3od:cdcl3＝1:1)δ8.32(s,1h),7.98–7.72(m,4h),7.45(s,2h),6.84(d,j＝18.9hz,1h),5.51(s,1h),3.58(d,j＝33.3hz,1h),3.13(d,j＝12.0hz,2h),2.74(t,j＝11.3hz,2h),2.48(s,1h),2.15(d,j＝11.3hz,2h),1.46(d,j＝10.3hz,2h).化合物shp2-30：1hnmr(300mhz,cd3od:cdcl3＝1:1)δ8.32(s,1h),7.98–7.72(m,4h),7.45(s,2h),6.84(d,j＝18.9hz,1h),5.51(s,1h),3.58(d,j＝33.3hz,1h),3.13(d,j＝12.0hz,2h),2.74(t,j＝11.3hz,2h),2.48(s,1h),2.15(d,j＝11.3hz,2h),1.46(d,j＝10.3hz,2h).化合物shp2-31：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.39(s,2h),8.10(s,1h),7.84–7.72(m,2h),7.58(d,j＝5.8hz,1h),7.40(d,j＝8.4hz,2h),6.60(s,1h),3.94(m,2h),3.44(m,2h),2.10(m,2h),1.89(m,2h),1.41(s,3h).化合物shp2-32：1hnmr(300mhz,cd3od)δ7.87(d,j＝8.5hz,2h),7.76(d,j＝8.3hz,2h),6.88(s,1h),3.83(dd,j＝12.6,7.6hz,2h),3.33(dd,j＝13.4,9.9hz,2h),2.51(s,3h),1.87(dt,j＝23.8,13.5hz,4h),1.37(s,3h).化合物shp2-33：1hnmr(300mhz,cd3od)δ8.29(s,1h),7.90(d,j＝8.5hz,1h),7.78(dd,j＝18.4,9.7hz,3h),7.56(s,2h),7.39(d,j＝8.0hz,1h),7.02(s,1h),3.95(d,j＝13.6hz,2h),3.49–3.36(m,2h),2.03–1.82(m,4h),1.47(s,3h).化合物shp2-34：1hnmr(300mhz,cd3od)δ8.21(s,1h),7.81(dd,j＝8.5,1.6hz,1h),7.73(t,j＝8.0hz,2h),7.57(s,1h),7.11(dd,j＝11.7,2.8hz,2h),4.03–3.86(m,5h),3.41(ddd,j＝13.7,10.0,3.8hz,2h),1.92(dd,j＝22.0,8.9hz,4h),1.46(s,3h).化合物shp2-35：1hnmr(400mhz,cd3od:cdcl3＝1:1)δ7.86(d,j＝8.8hz,2h),7.60(d,j＝8.5hz,2h),7.40(ddd,j＝5.5,3.8,1.9hz,2h),7.30(d,j＝7.6hz,2h),7.03(s,1h),4.01–3.86(m,2h),3.49–3.37(m,2h),2.08–1.83(m,4h),1.48(s,3h).化合物shp2-36：1hnmr(400mhz,cd3od:cdcl3＝1:1)δ7.86(d,j＝8.4hz,2h),7.62–7.52(m,4h),7.12(t,j＝8.6hz,2h),6.94(s,1h),3.92(d,j＝13.5hz,2h),3.41(t,j＝12.8hz,2h),2.02–1.83(m,4h),1.47(s,3h).化合物shp2-37：1hnmr(400mhz,cd3od:cdcl3＝1:1)δ7.86(d,j＝7.9hz,2h),7.61–7.52(m,4h),7.39(d,j＝8.6hz,2h),6.93(s,1h),3.92(d,j＝14.2hz,2h),3.47–3.36(m,2h),2.02–1.87(m,4h),1.48(s,3h).化合物shp2-38：1hnmr(400mhz,cd3od:cdcl3＝1:1)δ7.89(d,j＝8.3hz,2h),7.74(d,j＝7.9hz,2h),7.68(d,j＝8.7hz,2h),7.65(d,j＝8.3hz,2h),7.55(s,1h),3.94(d,j＝14.1hz,2h),3.42(t,j＝10.7hz,2h),1.94(dd,j＝21.6,10.4hz,4h),1.48(s,3h).化合物shp2-39：1hnmr(400mhz,cd3od:cdcl3＝1:1)δ8.05(s,1h),7.85–7.74(m,4h),7.61(s,1h),7.57(d,j＝8.3hz,2h),7.53–7.47(m,1h),3.96(d,j＝14.4hz,2h),3.51–3.42(m,2h),2.02–1.87(m,4h),1.48(s,3h).化合物shp2-40：1hnmr(400mhz,dmso)δ8.14(s,2h),7.92(d,j＝7.5hz,1h),7.82(d,j＝7.1hz,1h),7.75(s,1h),7.40–7.29(m,3h),3.80(d,j＝13.4hz,2h),3.39(t,j＝9.7hz,2h),1.92–1.74(m,4h),1.39(s,3h).化合物shp2-41：1hnmr(400mhz,dmso)δ8.10(s,2h),7.71(d,j＝8.7hz,2h),7.05(s,1h),6.95(d,j＝8.8hz,2h),3.77(d,j＝23.8hz,6h),3.35(t,j＝11.5hz,2h),3.13(s,4h),1.80(dd,j＝21.7,11.2hz,4h),1.37(s,3h).化合物shp2-42：1hnmr(400mhz,dmso)δ9.17(s,1h),8.23(s,2h),7.74(d,j＝8.8hz,1h),7.08(s,1h),6.99(d,j＝7.3hz,1h),3.76(s,2h),3.38(s,6h),3.24(s,4h),1.79(s,4h),1.38(s,3h).化合物shp2-43：1hnmr(400mhz,dmso)δ8.18(d,j＝7.4hz,4h),8.09(d,j＝7.4hz,1h),7.82–7.76(m,2h),7.57(t,j＝7.7hz,1h),7.45(dt,j＝10.7,7.6hz,2h),3.87(d,j＝13.4hz,2h),3.43(t,j＝11.1hz,2h),1.85(dd,j＝23.9,11.3hz,4h),1.40(s,3h).化合物shp2-44：1hnmr(400mhz,dmso)δ8.41(d,j＝8.8hz,2h),7.57(d,j＝8.9hz,2h),7.27(s,1h),4.57–4.49(m,4h),3.88–3.81(m,4h),3.59–3.48(m,4h),1.53(dd,j＝16.7,11.6hz,4h),1.13(s,3h).化合物shp2-45：1hnmr(300mhz,dmso)δ8.32(s,1h),7.98–7.72(m,4h),7.45(s,2h),6.84(d,j＝18.9hz,1h),5.51(s,1h),3.58(d,j＝33.3hz,1h),3.13(d,j＝12.0hz,2h),2.74(t,j＝11.3hz,2h),2.48(s,1h),2.15(d,j＝11.3hz,2h),1.46(d,j＝10.3hz,2h).化合物shp2-46：1hnmr(400mhz,cd3od:cdcl3＝1:1)δ8.67(s,1h),8.37(d,j＝8.6hz,2h),8.29(d,j＝8.6hz,1h),8.12(d,j＝8.6hz,1h),7.86(d,j＝8.6hz,1h),7.75(dt,j＝8.1,1.4hz,1h),7.56(dt,j＝8.1,1.4hz,1h),6.88(s,1h),3.89(d,j＝13.7hz,2h),3.48–3.34(m,2h),2.00–1.81(m,4h),1.45(s,3h).化合物shp2-47：1hnmr(400mhz,cd3od:cdcl3＝1:1)δ7.35-7.20(m,2h),7.17-7.05(m,2h),7.05-7.00(m,2h),6.99-6.93(m,2h),6.93-6.87(m,2h),4.00–3.88(m,5h),3.47–3.38(m,2h),1.98–1.85(m,4h),1.48(s,3h).化合物shp2-48：1hnmr(400mhz,dmso)δ8.39(d,j＝8.5hz,2h),8.05(dd,j＝15.7,8.6hz,4h),7.43(d,j＝8.7hz,2h),7.31(s,1h),3.59–3.48(m,4h),1.53(dd,j＝16.7,11.6hz,4h),1.13(s,3h).化合物shp2-49：1hnmr(400mhz,cd3od:cdcl3＝1:1)δ7.85(d,j＝8.2hz,2h),7.59(dd,j＝8.3,2.5hz,4h),7.41(d,j＝8.1hz,2h),6.89(s,1h),4.65(s,2h),3.91(d,j＝13.5hz,2h),3.44–3.35(m,2h),1.92(dt,j＝27.6,10.8hz,4h),1.46(s,3h).化合物shp2-50：1hnmr(400mhz,dmso)δ7.94(d,j＝8.1hz,2h),7.66(d,j＝7.7hz,1h),7.47–7.41(m,3h),7.39(d,j＝6.4hz,1h),7.30(s,1h),3.59–3.48(m,4h),1.53(dd,j＝16.7,11.6hz,4h),1.13(s,3h).化合物shp2-51：1hnmr(400mhz,cd3od:cdcl3＝1:1)δ8.27(s,1h),7.99(d,j＝7.8hz,1h),7.91(d,j＝8.4hz,2h),7.85(d,j＝5.8hz,1h),7.67(d,j＝6.5hz,2h),7.54(t,j＝7.8hz,1h),7.00(s,1h),4.00–3.88(m,5h),3.47–3.38(m,2h),1.98–1.85(m,4h),1.48(s,3h).化合物shp2-52：1hnmr(400mhz,cd3od:cdcl3＝1:1)δ8.29(s,1h),7.99(d,j＝8.0hz,1h),7.88(d,j＝6.4hz,1.5h),7.81(d,j＝8.4hz,1h),7.64(d,j＝6.2hz,1.5h),7.51(d,j＝13.1hz,2h),6.92(s,1h),3.91(d,j＝15.5hz,2h),3.46–3.35(m,2h),1.91(dd,j＝20.4,10.1hz,4h),1.46(s,3h).化合物shp2-53：1hnmr(400mhz,cd3od:cdcl3＝1:1)δ8.57(s,1h),8.39(s,1h),8.02(t,j＝7.5hz,1h),7.97(d,j＝6.6hz,1h),7.92(t,j＝6.9hz,1h),7.73(s,1h),7.18(s,1h),3.98(d,j＝13.8hz,2h),3.46(t,j＝7.5hz,2h),1.96(dt,j＝14.7,9.2hz,4h),1.50(s,3h).化合物shp2-54：1hnmr(300mhz,cd3od:cdcl3＝1:1)δ7.86(d,j＝8.2hz,2h),7.69–7.59(m,4h),7.49(s,2h),6.89(s,1h),3.89(d,j＝13.7hz,2h),3.48–3.34(m,2h),2.00–1.81(m,4h),1.45(s,3h).化合物shp2-57：1hnmr(400mhz,dmso)δ7.89(d,j＝8.8hz,3h),7.87–7.83(m,1h),7.54–7.49(m,2h),7.41(dd,j＝8.6,1.8hz,1h),6.85(s,1h),3.44(dd,j＝10.6,4.9hz,4h),1.50–1.41(m,4h),1.09(s,3h).化合物shp2-58：1hnmr(400mhz,dmso)δ8.10-8.07(m,2h),7.84(dd,j＝16.4,7.5hz,4h),7.58–7.49(m,3h),4.75(s,1h),3.77–3.61(m,2h),2.95-2.90(m,2h),1.74(s,2h),1.55(s,2h).化合物shp2-59：1hnmr(300mhz,dmso)δ7.82(d,j＝7.7hz,1h),7.44(d,j＝7.7hz,1h),6.88(dd,j＝16.7,8.8hz,1h),7.09(s,1h),3.44(dd,j＝10.6,4.9hz,4h),1.50–1.41(m,4h),1.09(s,3h).化合物shp2-60：1hnmr(300mhz,dmso)8.32(s,1h),7.98–7.72(m,4h),7.45(s,2h),6.84(d,j＝18.9hz,1h),3.63(s,1h),3.00(d,j＝12.5hz,2h),2.60(t,j＝10.8hz,2h),1.98(d,j＝14.7hz,2h),1.46–1.30(m,2h).化合物shp2-61：1hnmr(400mhz,cd3od:cdcl3＝1:1)δ8.28(s,1h),7.88–7.74(m,4h),7.45(dd,j＝8.4,1.5hz,1h),6.98(s,1h),4.73(d,j＝21.3hz,2h),3.93(dt,j＝13.6,4.4hz,2h),3.40(ddd,j＝13.7,10.1,3.6hz,2h),2.01–1.84(m,4h),1.47(d,j＝8.1hz,3h).化合物shp2-62：1hnmr(400mhz,cd3od:cdcl3＝1:1)δ8.30(s,1h),7.91–7.75(m,4h),7.58(s,0.5h),7.42(dd,j＝8.5,1.5hz,1h),7.01(s,0.5h),5.25(s,2h),3.95(dt,j＝13.6,4.4hz,2h),3.49–3.36(m,2h),2.80(t,j＝6.4hz,2h),2.63(t,j＝6.4hz,2h),2.17(s,3h),2.02–1.86(m,4h),1.47(s,3h).化合物shp2-63：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.36(s,1h),7.93–7.85(m,2h),7.84–7.76(m,2h),7.44(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),6.89(s,1h),5.28(d,j＝10.3hz,2h),3.78(dt,j＝13.0,4.3hz,2h),3.47–3.36(m,2h),2.43–2.36(m,2h),2.15(d,j＝13.5hz,2h),1.79–1.70(m,2h),1.66(dt,j＝20.8,7.5hz,2h),1.42(s,3h),1.36(dd,j＝15.0,7.5hz,2h),0.92(t,j＝7.3hz,3h).化合物shp2-64：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.36(s,1h),7.93–7.85(m,2h),7.83–7.76(m,2h),7.43(dd,j＝8.4,1.3hz,1h),6.88(s,1h),5.27(s,2h),3.77(dt,j＝13.0,4.3hz,2h),3.47–3.34(m,2h),2.30–2.22(m,2h),2.20–2.09(m,2h),1.79–1.68(m,5h),1.39(d,j＝11.1hz,3h).化合物shp2-65：1hnmr(400mhz,meod)δ8.95(t,j＝2.0hz,1h),8.81(d,j＝2.0hz,1h),8.00(d,j＝8.5hz,2h),7.75(d,j＝8.5hz,2h),7.59(s,1h),7.05(s,1h),3.93(dt,j＝13.7,4.4hz,2h),3.42(ddd,j＝13.7,10.1,3.8hz,2h),2.01–1.84(m,4h),1.48(s,3h).化合物shp2-66：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝8.4hz,2h),7.60–7.54(m,4h),7.38(t,j＝7.6hz,2h),7.28(t,j＝7.4hz,1h),6.67(s,1h),3.72–3.62(m,1h),3.22–3.12(m,2h),2.79(dd,j＝17.2,6.9hz,2h),2.43–2.36(m,2h),2.15(d,j＝10.4hz,2h),1.65–1.51(m,4h),1.36(dd,j＝15.0,7.5hz,2h),0.92(t,j＝7.3hz,3h).化合物shp2-67的合成(a)在0℃將2-氨基噻唑(400mg，4mmol)溶于16ml乙酸溶液中，緩慢滴加液溴(408μl，8mmol)。將混合物在室溫下進(jìn)一步攪拌2小時(shí)，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)至原料反應(yīng)完畢，使用飽和的nahco3調(diào)節(jié)ph至7-8，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，飽和食鹽水洗滌并混合有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，通過(guò)柱層析純化得到5-溴噻唑-2-胺(520mg，產(chǎn)率75％)。lcms:m/z179(m+h)+.(b)向5-溴噻唑-2-胺(358mg，2mmol)的dmf(6ml)溶液中加入k2co3(1.1g，8mmol)和2,3-二氯苯硫酚(430mg，2.4mmol)。然后在n2保護(hù)下將混合物加熱至85℃攪拌10h，在混合物冷卻至室溫后，將混合物過(guò)濾，用水稀釋后使用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，飽和食鹽水洗滌并混合有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，通過(guò)柱層析純化得到5-((2,3-二氯苯基)硫基)噻唑-2-胺(220mg，產(chǎn)率40％)lcms:m/z277(m+h)+,1hnmr(400mhz,dmso)δ7.67(s,2h),7.46(dd,j＝8.0,1.4hz,1h),7.37–7.31(m,2h),6.91(dd,j＝8.0,1.4hz,1h).按照上述步驟制備化合物shp2-68，shp2-69，shp2-70，shp2-71，其結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)如下：shp2-68：5-(萘-2-基硫基)噻唑-2-胺lcms:m/z259(m+h)+,1hnmr(400mhz,dmso)δ7.91–7.84(m,2h),7.81(d,j＝7.8hz,1h),7.68(s,1h),7.55(s,2h),7.51–7.43(m,2h),7.34(d,j＝4.4hz,2h).shp2-69：5-(2-氯苯基)硫基)噻唑-2-胺lcms:m/z243(m+h)+,1hnmr(400mhz,dmso)δ7.63(s,2h),7.44(dd,j＝7.9,1.2hz,1h),7.35–7.25(m,2h),7.19(td,j＝7.7,1.5hz,1h),6.97(dd,j＝8.0,1.4hz,1h).shp2-70：5-(鄰甲苯硫基)噻唑-2-胺lcms:m/z223(m+h)+,1hnmr(400mhz,dmso)δ7.51(s,2h),7.23(s,1h),7.17(dd,j＝12.6,7.3hz,2h),7.08(td,j＝7.4,1.2hz,1h),7.00–6.92(m,1h),2.31(s,3h).shp2-71：5-((2,6-二甲基苯基)硫基)噻唑-2-胺lcms:m/z237(m+h)+,1hnmr(400mhz,dmso)δ7.19(s,2h),7.18–7.12(m,3h),7.10(s,1h),2.53(s,6h).化合物shp2-72的合成(a)在0℃將5-((2,3-二氯苯基)硫基)噻唑-2-胺(551mg，2mmol)和cubr2(536mg，2.4mmol)溶于8ml乙腈溶液中，在n2保護(hù)下緩慢滴加亞硝酸特丁酯(408μl，8mmol)。隨后將反應(yīng)混合物移至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)至原料反應(yīng)完畢，使用飽和nh4cl溶液淬滅，乙酸乙酯(20ml×3)萃取。飽和食鹽水洗滌并混合有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，通過(guò)柱層析純化得到2-溴-5-((2,3-二氯苯基)硫基)噻唑(540mg，產(chǎn)率80％)lcms:m/z339(m+h)+。(b)向2-溴-5-((2,3-二氯苯基)硫基)噻唑(339mg，1mmol)的dmf(3ml)溶液中加入k2co3(207mg，1.5mmol)和2,2,6,6-四甲基哌啶胺(234mg，1.5mmol)。然后在n2保護(hù)下將混合物加熱至70℃攪拌5h，在混合物冷卻至室溫后，將混合物過(guò)濾，用水稀釋后使用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，飽和食鹽水洗滌并混合有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，通過(guò)柱層析純化得到5-((2,3-二氯苯基)硫基)-n-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)噻唑-2-胺(83mg，產(chǎn)率20％)lcms:m/z416(m+h)+,1hnmr(400mhz,dmso)δ8.20(s,1h),7.47(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),7.41(s,1h),7.35(t,j＝8.0hz,1h),6.92(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),4.00(s,2h),1.95(d,j＝33.9hz,2h),1.22(d,j＝14.5hz,6h),1.12(d,j＝18.8hz,6h).按照上述步驟制備化合物shp2-73其結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)如下：shp2-73：1-(5-((2,3-二氯苯基)硫基)噻唑-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺lcms:m/z374(m+h)+,1hnmr(400mhz,dmso)δ7.49(s,1h),7.46(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),7.33(t,j＝8.0hz,1h),6.91(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),3.56–3.50(m,4h),1.71(d,j＝28.3hz,2h),1.55–1.41(m,4h),1.23(s,1h),1.10(s,3h).實(shí)施例6本發(fā)明化合物對(duì)shp2體外酶活檢測(cè)將本發(fā)明的各化合物進(jìn)行3倍稀釋為10個(gè)濃度的dmso溶液(濃度分別為10mm，3.3mm，1.1mm，0.37mm，0.12mm，0.041mm，0.014mm，0.0046mm，0.0015mm，0.00051mm)。然后取1ul化合物或者dmso加入到96孔板(黑板，corning3915)中，布板如下：配制shp2(e76a)酶溶液：96孔板第一列中加入50ul0.1m的醋酸鈉溶液，其余孔加入50ul的酶溶液，混勻，孵育15min。5x緩沖液為0.5m的醋酸鈉溶液，shp2(e76a)蛋白的終濃度為500ng/ml。酶溶液組分信息如下：組分體積(ul)5x緩沖液10shp2e76a0.00625ddh2o(重蒸水)39.994總體積50配制底物溶液：在96孔板中加入50ul的底物溶液，混勻。5x緩沖液為0.5m的醋酸鈉溶液，底物為difmup(invitrogen，phosphataseassaykit)，終濃度為10um。底物溶液如下：組分體積(ul)5x緩沖液10底物0.1ddh2o(重蒸水)39.9總體積50將上述化合物溶液，酶溶液和底物溶液在96孔板種混合均勻，開(kāi)始反應(yīng)。反應(yīng)30min最后，酶標(biāo)儀檢測(cè)產(chǎn)物的熒光，波長(zhǎng)為ex358/em455。測(cè)得化合物對(duì)于shp2的ic50如下表：實(shí)施例7shp2抑制劑的選擇性測(cè)試化合物進(jìn)行3倍稀釋為10個(gè)濃度的dmso溶液(濃度分別為10mm，3.3mm，1.1mm，0.37mm，0.12mm，0.041mm，0.014mm，0.0046mm，0.0015mm，0.00051mm)。同實(shí)施例6中操作，測(cè)試shp2抑制劑對(duì)于lmwptp、lyp、mkp3、ptp1b、ptpn2、ptpn6、vhr、cdc25a、ptprr和shp2磷酸酶的抑制活性。下表中例舉了shp2-28和shp2-30對(duì)于其它磷酸酶的抑制活性。實(shí)施例8shp2抑制劑的細(xì)胞活性測(cè)試nci-h1838細(xì)胞種在6孔板中，置于37℃培養(yǎng)箱中。細(xì)胞達(dá)到70-80％匯合度時(shí)，過(guò)夜血清饑餓。分別用20μm的化合物(簡(jiǎn)稱cpd)shp2-1、shp2-6、shp2-19、shp2-26和shp2-30處理2小時(shí)，以dmso作空白對(duì)照。用ripa裂解液(50mmtris(ph7.4),150mmnacl,1％tritonx-100,1％sodiumdeoxycholate(脫氧膽酸鈉),0.1％sds)裂解并收集細(xì)胞樣品，在4℃下用12,000rpm高速離心20分鐘，收集上清。取等量的蛋白樣品，進(jìn)行sds-page膠分離，之后用磷酸化erk1/2抗體(p-erk1/2)、erk1/2抗體(erk1/2)以及α-tubulin抗體進(jìn)行免疫印跡檢測(cè)。圖1中顯示，加入shp2抑制劑后，磷酸化erk1/2的水平都有不同程度的降低，說(shuō)明shp2抑制劑能夠在細(xì)胞中有效抑制shp2的磷酸酶活性進(jìn)而抑制ras/mapk信號(hào)通路的激活。當(dāng)前第1頁(yè)12