本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，更具體涉及替卡格雷的合成方法。

背景技術(shù)：

替卡格雷(brilique,ticagrelor)是阿斯利康公司研發(fā)的一種具有可逆結(jié)合，直接起效，口服給藥的血小板二磷酸腺苷p2y12受體拮抗劑，對adp引起的血小板聚集有明顯的抑制作用。其結(jié)構(gòu)式為：

2-丙硫基-4，6-二氯-5-氨基嘧啶是合成替卡格雷的重要中間體，通過改進2-丙硫基-4，6-二氯-5-氨基嘧啶的合成方法，進而提高合成替卡格雷的效率是人們追求的目標(biāo)。

目前合成替卡格雷路線大體可以分為三類：一類是通過丙二酸二乙酯為原料，經(jīng)過合環(huán)，丙基化，硝化，氯化，還原反應(yīng)得到該中間體。該路線設(shè)計最大的亮點在于起始原料便宜，大大降低了合成成本，但反應(yīng)步驟較長，總收率為20％多；第二類合成路線為以2-乙酰氨基丙二酸二乙酯為原料，通過合環(huán)，丙基化，脫保護得到產(chǎn)物，氯化等步驟得到產(chǎn)物，但是總產(chǎn)率仍然不高，且反應(yīng)步驟較多。第三種方法是將丙二酸二乙酯進行鹵化反應(yīng)，再經(jīng)過合環(huán)，丙基化，氯化，硝化，還原等步驟，但是步驟太長，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。

所以尋找反應(yīng)路線短，且產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率高的合成過程，更加適合以后大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)成了人們追求的目標(biāo)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是在于提供了一種替卡格雷的合成方法，主要改進其中間體4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的合成方法。合成方法易行，操作簡便，以2-氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽為起始原料，通過合環(huán)，溴代，氯化等條件下合成4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶，本發(fā)明通過合環(huán)，溴代和氯化三步完成對4，6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的合成，大大縮短了時間，且三步總轉(zhuǎn)化率達到68％。在此基礎(chǔ)上完成了替卡格雷的反應(yīng)，該反應(yīng)路線如下：

為了實現(xiàn)上述的反應(yīng)，本發(fā)明采用以下技術(shù)措施：

一種替卡格雷的合成方法，包括如下步驟：

(1)、合成化合物2(5-氨基-4,6-二羥基嘧啶-2-硫醇鈉)：在溶有2-氨基丙二酸二乙酯的溶液中加入硫脲和堿，2-氨基丙二酸二乙酯、硫脲與堿的摩爾比為1：(1.0-1.5)：(2-2.3)，溫度控制在25℃-100℃，氮氣保護下條件下反應(yīng)5-72小時，停止反應(yīng)后過濾、洗滌，得化合物2(5-氨基-4,6-二羥基嘧啶-2-硫醇鈉)；

所述的堿為甲醇鈉，乙醇鈉，氫化鈉，胺基鈉中的一種；

所述的溫度優(yōu)選為68℃-72℃，反應(yīng)時間為優(yōu)選為7-10小時；所述的溶有2-氨基丙酸二乙酯鹽酸鹽的溶液中使用的溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇，乙腈，dmf(n，n-二甲基甲酰胺)，nmp(n-甲基吡咯烷酮)，1，2-二氯乙烷其中的任意一種，優(yōu)先選擇甲醇；

(2)、合成化合物3(5-氨基-4,6-二羥基-2-丙巰基嘧啶):于-2℃－2℃在溶有化合物2溶液中加入溴代丙烷，其中化合物2與溴代丙烷的摩爾比為1：4-8，在25℃-50℃下攪拌2-72小時，tlc檢測，反應(yīng)完畢后，通過酸化，洗滌，得到化合物3(5-氨基4,6-二羥基-2-丙硫基嘧啶)；

所述的化合物2溶液中所用溶劑為水，甲醇，乙醇，異丙醇，乙腈，乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，dmf，dmso(二甲基亞砜)，nmp其中的一種或二至十二種溶劑的任意混合物，優(yōu)先選擇水；

(3)、合成化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)：化合物3中加入有機堿和氯化試劑，其中化合物3、有機堿與氯化試劑的用量比為10mmol：2-5ml：10-30mmol，加熱至20℃-75℃，反應(yīng)3-8小時生成化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)；

所述的氯化試劑為三氯氧磷，五氯化磷，氯化亞砜其中的一種，優(yōu)先選擇三氯氧磷；所用有機堿為二異丙基乙基胺，三乙胺，三甲胺，n，n-二甲基苯胺其中的一種，優(yōu)先選擇二異丙基乙基胺。

(4)、合成替卡格雷：將化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)通過取代，合環(huán)，取代，水解反應(yīng)，得到化合物替卡格雷；

化合物4在堿性條件下通過取代反應(yīng)得到化合物5，然后亞硝酸鈉作用下通過合環(huán)生成的化合物6，接著在堿的作用下通過取代反應(yīng)生成化合物7，最后在酸水解作用下生成替卡格雷(化合物1)。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點和效果：

本發(fā)明以2-氨基丙二酸二乙酯和硫脲為起始原料，經(jīng)過環(huán)合、取代，氯化三步反應(yīng)得到中間產(chǎn)物4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶，操作步驟大為縮短，且大幅度提高產(chǎn)率。

本發(fā)明所需試劑及儀器設(shè)備價廉易得，制備成本較低，在具體的工業(yè)化實施中更具有可行性。

附圖說明

圖1為實施例1中4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的質(zhì)譜圖。

從質(zhì)譜圖中可以確定，238.18為4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的[m+1]⁺峰，從而確定給化合物為4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶。

圖2為一種替卡格雷的質(zhì)譜。

從質(zhì)譜圖中可以確定，523.32為提卡格雷的[m+1]⁺峰，從而確定給化合物為替卡格雷。

圖3為一種替卡格雷的氫譜。

從氫譜中進一步證明了，該化合物為替卡格雷。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明。

實施例1：

一種替卡格雷的合成方法，包括如下步驟：

(1)化合物2(5-氨基-4,6-二羥基嘧啶-2-硫醇鈉)的制備：

在250ml的三口瓶中加入100ml無水甲醇，小心的加入7.11g(89.89mmol)乙醇鈉，待完全溶解于甲醇后，加入2-氨基丙二酸二乙酯7.86g(44.94mmol)和硫脲3.42g(44.94mmol)，在氮氣保護下控制溫度為100℃，反應(yīng)5小時，tlc檢測，待反應(yīng)完全后，靜止沉降，在0℃過濾，用甲醇洗滌，得黃色產(chǎn)物化合物2。

(2)化合物3(5-氨基4,6-二羥基-2-丙硫基嘧啶)的制備：

在100ml的小燒瓶中加入3.62g(20mmol)化合物2，溫度降至0℃，加入25ml的甲醇和5ml的水，然后再滴加9.84g(80mmol)溴代丙烷，，升溫至50℃，攪拌2小時，tlc檢測，反應(yīng)完全后，用鹽酸調(diào)制ph＝3，過濾，洗滌，烘干，得3.2g白色固體化合物3，產(chǎn)率80％。

化合物3核磁共振檢測結(jié)果如下：¹hnmr(dmso-d6，400mhz，ppm)：3.10(t,3h),1.65(m,2h),0.95(t,3h).

(3)化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)的制備：

將2.01g(10mmol)的化合物3加入100ml的燒瓶中，加入二異丙基乙基胺2.0ml，三氯氧磷10mmol，慢慢升溫至75℃，持續(xù)反應(yīng)4小時，冷卻至室溫，在反應(yīng)體系中加入20ml的冷水(冰水混合物)，用氨水調(diào)和中性，用乙酸乙酯萃取，旋蒸干燥得化合物4黃色液體2.22g，產(chǎn)率為93％。

化合物4核磁共振檢測結(jié)果如下：¹hnmr(cdcl3-d6，400mhz，ppm)；4.23(s，2h)，3.06(t，2h)，1.75(m，2h)，1.03(t，3h)；esi-msm/z:238.18{[m+h]⁺}

(4)替卡格雷的制備：

在反應(yīng)瓶中加入4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶1g(4mmol)、nh2-r11.54g(4mmol)及三乙胺1.7g(16mmol)，攪拌下于100℃反應(yīng)12h后，降至常溫加水30ml，分別用乙酸乙酯、飽和食鹽水各洗滌3次，旋蒸除溶劑得化合物5粉色粉；在0.42g(1mmol)化合物5中加入10ml冰醋酸和0.14g(2mmol)亞硝酸鈉100℃回流3小時，冷卻至常溫，加入氨水調(diào)至中性，用乙酸乙酯萃取，旋蒸干燥得到化合物6；在0.45g(1mmol)化合物6中加入30ml甲苯、0.58g(5mmol)碳酸鉀和0.17g(1mmol)nh2-r2110℃回流2小時，冷卻至常溫，過濾，取濾液旋蒸干燥得到化合物7；化合物7在鹽酸中100℃回流2小時，得到化合物替卡格雷。

¹hnmr(cdcl3-d6，400mhz，ppm)；δ:0.92(t，3h)，1.34(m，1h)，1.43(m，1h)，1.60(m，2h)，2.10(m，1h)，2.42(m,1h),2.91(m，3h)，3.14(m，2h)，3.47(s，1h)，3.70(d，2h),3.76(s，2h)，4.02(d，1h)，4.32(s，1h)，4.79(s,1h),5.02(d，1h)，5.73(d，1h)，6.98(d，1h)，7.09(m,2h),7.23(m，1h)；esi-msm/z:523.32{[m+h]+}。

實施例2：

一種替卡格雷的合成方法，包括如下步驟：

(1)化合物2(5-氨基-4,6-二羥基嘧啶-2-硫醇鈉)的制備：

在250ml的三口瓶中加入100ml乙腈，小心的加入2.16g(89.89mmol)氫化鈉，待完全溶解于乙醇后，加入2-氨基丙二酸二乙酯7.86g(44.94mmol)和硫脲3.93g(51.68mmol)，在氮氣保護下25℃反應(yīng)72小時，tlc檢測，待反應(yīng)完全后，靜止沉降，在0℃過濾，用甲醇洗滌，得黃色產(chǎn)物化合物2。

(2)化合物3(5-氨基4，6-二羥基-2-丙硫基嘧啶)的制備：

在100ml的小燒瓶中加入3.62g(20mmol)化合物2，溫度降至-2℃，加入25ml的乙醇和5ml的n，n-二甲基甲酰胺，然后再滴加19.68g(160mmol)溴代丙烷，升溫至25℃，攪拌72小時，tlc檢測，反應(yīng)完全后，用鹽酸調(diào)制ph＝3,過濾，洗滌，烘干，得3.2g白色固體化合物3，產(chǎn)率78％。

(3)化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)的制備：

將2.01g(10mmol)的4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶加入100ml的燒瓶中，加入三乙胺2.0ml，氯化亞砜30mmol，慢慢升溫至45℃，持續(xù)反應(yīng)7小時，冷卻至室溫，在反應(yīng)體系中加入20ml的冷水(冰水混合物)，用氨水調(diào)和中性，用乙酸乙酯萃取，旋蒸干燥得化合物4黃色液體2.07g，產(chǎn)率為87％。

步驟(4)同實施例1。

實施例3：

一種替卡格雷的合成方法，包括如下步驟：

(1)化合物2(5-氨基-4,6-二羥基嘧啶-2-硫醇鈉)的制備：

在250ml的三口瓶中加入100ml無水異丙醇，小心的加入3.51g(89.89mmol)胺基鈉，待完全溶解于異丙醇后，加入2-氨基丙二酸二乙酯7.86g(44.94mmol)和硫脲5.12g(67.41mmol)，在氮氣保護下68℃反應(yīng)10小時，tlc檢測，待反應(yīng)完全后，靜止沉降，在0℃過濾，用甲醇洗滌，得黃色產(chǎn)物化合物2。

(2)化合物3(5-氨基4，6-二羥基-2-丙硫基嘧啶)的制備：

在100ml的小燒瓶中加入3.62g(20mmol)化合物2，溫度降至0℃，加入20ml的甲醇，5ml的n，n-二甲基甲酰胺，5ml水，然后再滴加12.3g(100mmol)溴代丙烷，升溫至50℃，攪拌4小時，tlc檢測，反應(yīng)完全后，用鹽酸調(diào)制ph＝3,過濾，洗滌，烘干，得2.46g白色固體化合物3，產(chǎn)率60％。

(3)化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)的制備：

將2.01g(10mmol)的4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶加入100ml的燒瓶中，加入n，n-二甲基苯胺2.0ml，3.3g(10mmol)五氯化磷，20℃反應(yīng)3小時，冷卻至室溫，在反應(yīng)體系中加入20ml的冷水(冰水混合物)，用氨水調(diào)和中性，用乙酸乙酯萃取，旋蒸干燥得化合物4黃色液體1.24g，產(chǎn)率為57％。

步驟(4)同實施例1。

實施例4：

一種替卡格雷的合成方法，包括如下步驟：

(1)化合物2(5-氨基-4,6-二羥基嘧啶-2-硫醇鈉)的制備：

在3000ml三口瓶中加入的中加入1000ml1,2-二氯乙烷，小心地加入598.8g(8.8mol)乙醇鈉，待完全溶解后，加入2-氨基丙二酸二乙酯700g(4mol)和硫脲305g(4mol)，在氮氣保護下72℃反應(yīng)反應(yīng)7小時，tlc檢測，待反應(yīng)完全后，靜止沉降，在0℃過濾，用甲醇洗滌，得黃色產(chǎn)物化合物2。

(2)化合物3(5-氨基4，6-二羥基-2-丙硫基嘧啶)的制備：

在1000ml的小燒瓶中加入181g(1mol)的化合物2，溫度降至2℃加入1000ml的氯仿和250ml的四氫呋喃，小心地滴加492g(4mol)的溴代丙烷，慢慢升溫至40℃，攪拌15小時，tlc檢測，反應(yīng)完全后，用鹽酸調(diào)制ph＝3,過濾，洗滌，烘干，得133.6g白色固體化合物3，產(chǎn)率70％。

(3)化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)的制備：

將100.5g(0.5mol)的2-丙硫基-4，6-二羥基嘧啶加入3000ml的燒瓶中，加入二異丙基乙基胺250ml，三氯氧磷1.5mol，慢慢升溫至75℃，持續(xù)反應(yīng)4小時，冷卻至0℃，在反應(yīng)體系中加入1000ml的冷水(冰水混合物)，小心的用氨水調(diào)和至ph為7，用乙酸乙酯萃取，旋蒸干燥得到化合物4黃色液體106.7g，產(chǎn)率為45％。

步驟(4)同實施例1。