本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及一種鹽酸帕洛諾司瓊鹽酸鹽的合成工藝。

背景技術：

鹽酸帕洛諾司瓊是由瑞士mgipharma及helsinnhealthcare公司研制開發(fā)的高效、高選擇性的5-ht3受體拮抗劑，于2003年7月首先在美國獲準上市，臨床上用于放、化療所致的急性和延遲性惡心、嘔吐。因其具有療效高、毒副作用小、半衰期長、用藥劑量小等特點而備受關注(palonosetronforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomiting:approvalandefficacy,cancermanagres,2009)。

楊新華等根據(jù)不同原料及合成工藝，對帕洛諾司瓊的合成路線進行了歸納總結(jié)，帕洛諾司瓊再經(jīng)成鹽酸鹽即可得到鹽酸帕洛諾司瓊，合成路線總結(jié)如圖1所示(鹽酸帕洛諾司瓊合成路線圖解，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40)。但是這些合成路線步驟多，副產(chǎn)物多，有些步驟反應條件甚為苛刻，需要特別的試劑，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

朱陽等提供了一種鹽酸帕洛諾司瓊鹽酸鹽的合成工藝(鹽酸帕洛諾司瓊的合成，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40)，其反應條件溫和，無需特殊試劑和設備，但是存在以下兩個不足：

(1)收率過低，鹽酸帕洛諾司瓊(即ss型)的總收率僅有12％；

(2)由n-[(3,4-二氫萘-1-基)甲基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]-辛烷-3-胺二鹽酸鹽制備n-[(3,4-二氫萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺的步驟中需要進行手性拆分。

為了提高收率，同時進一步簡化工藝，申請人對朱陽等的工藝進行了改進。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種條件溫和、步驟簡單、收率高的鹽酸帕洛諾司瓊的合成工藝。

本發(fā)明通過下面的技術方案得以實現(xiàn)

一種鹽酸帕洛諾司瓊鹽酸鹽的合成工藝，包括如下步驟：

步驟s1，以3,4-二氫-1-萘甲胺鹽酸鹽和3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽為原料縮合還原制備得到n-[(3,4-二氫萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液；

步驟s2，直接在n-[(3,4-二氫萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液中加入催化劑氫化還原得到n-[(1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；

步驟s3，將n-[(1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺環(huán)合成鹽得到鹽酸帕洛諾司瓊鹽酸鹽；

合成路線如下：

步驟s1操作如下：將3,4-二氫-1-萘甲胺鹽酸鹽、3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽和甲苯在攪拌下加入三乙胺加熱回流反應，減壓蒸除溶劑，剩余物中加入正丁醇，加入硼氫化鈉常溫反應，減壓蒸除正丁醇，剩余物中加入水，用水飽和的正丁醇萃取，合并正丁醇萃取液體，干燥，過濾，即可得到n-[(3,4-二氫萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液。

優(yōu)選地，步驟s1具體操作如下：將3,4-二氫-1-萘甲胺鹽酸鹽、3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽和甲苯在攪拌下加入三乙胺熱回流反應，減壓蒸除溶劑，剩余物中加入正丁醇，加入硼氫化鈉常溫反應，減壓蒸除正丁醇，剩余物中加入水，用水飽和的正丁醇萃取，合并正丁醇萃取液體，無水硫酸鎂干燥，過濾，即可得到n-[(3,4-二氫萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液。

優(yōu)選地，步驟s2中，在n-[(3,4-二氫萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液中加入5％pd-c，室溫通氫反應，過濾，濾液減壓濃縮至干得到n-[(1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺。

優(yōu)選地，步驟s3中，將n-[(1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺溶于甲苯，室溫下加入三光氣，攪拌反應，加入46％三氟化硼乙醚溶液，加熱回流反應，加入鹽酸回流反應后冷卻至10℃，以氫氧化鈉溶液調(diào)ph至9，水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，剩余淡黃色糖漿中加入異丙醇和濃鹽酸，攪拌析晶，過濾，濾餅用異丙醇重結(jié)晶，干燥，即可得到鹽酸帕洛諾司瓊鹽酸鹽白色晶體。

本發(fā)明的優(yōu)點：

本發(fā)明合成工藝是在朱陽等提供的鹽酸帕洛諾司瓊鹽酸鹽合成工藝(鹽酸帕洛諾司瓊的合成，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40)基礎上的改進，與該工藝相比，本發(fā)明工藝在制備n-[(3,4-二氫萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺時，選擇正丁醇溶劑體系進行還原，產(chǎn)物中r型異構體含量不到2％，不需要進行手性拆分，步驟精簡，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為現(xiàn)有技術中鹽酸帕洛諾司瓊的合成路線總結(jié)；

圖2為本發(fā)明提供的鹽酸帕洛諾司瓊的合成路線；

圖3為用n-[(3,4-二氫萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺(s型異構體)及其r型異構體制成的混合對照品溶液及用n-[(3,4-二氫萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液制成的供試品溶液的hplc色譜圖；

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例進一步介紹本發(fā)明的技術方案。為便于與朱陽等提供的鹽酸帕洛諾司瓊鹽酸鹽合成工藝比較，下述實施例投料量參照朱陽提供的合成工藝。

實施例1以3,4-二氫-1-萘甲胺鹽酸鹽和3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽為原料縮合還原制備得到n-[(3,4-二氫萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液

將3,4-二氫-1-萘甲胺鹽酸鹽(含量大于99％，35g，0.18mol)、3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽(含量大于99％，29g，0.18mol)和甲苯(300ml)在攪拌下加入三乙胺(45g，0.45mol)，加熱回流反應4h，減壓蒸除溶劑，剩余物中加入正丁醇(200ml)，冷卻至0℃，分批加入硼氫化鈉(7.5g，0.2mol)，室溫反應4h。減壓蒸除正丁醇，剩余物中加入水(200ml)，用水飽和的正丁醇(200ml×2)萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，得n-[(3,4-二氫萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺(45g，收率93.2％)的正丁醇溶液，取適量用于hplc分析。hplc分析方法和分析結(jié)果如下：

1、實驗材料

島津lc-20a高效液相色譜儀；

cpa225d電子天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司)；

色譜柱：zorbaxextend-c18柱(安捷倫)；

n-[(3,4-二氫萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺(s型異構體)及其r型異構體自制，化學結(jié)構及構型經(jīng)過確證；

異佛爾酮二胺為市售順反異構體混合物(cas：2855-13-2，以順反異構體合計的純度＞99％)，購于百靈威科技有限公司；

乙腈為色譜純，水為去離子水，其余試劑均為分析純。

2、實驗方法和結(jié)果

2.1、溶液配制

樣品稀釋劑：體積百分濃度為20％的乙腈水溶液，其中含有異佛爾酮二胺2mg/ml。

混合對照品溶液：分別稱取s型異構體10mg、r型異構體對照品1mg，精密稱定，分別加上述樣品稀釋劑溶解并稀釋至10ml，搖勻，靜置30分鐘后進樣分析。

供試品溶液：取本發(fā)明上述n-[(3,4-二氫萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液適量，濃縮至干后用上述樣品稀釋劑溶解并稀釋配制成s型異構體濃度約為1mg/ml的溶液，搖勻，，靜置30分鐘后進樣分析。

2.2、色譜條件

色譜柱：agilentzorbaxextend-c18色譜柱(250mm×4.6mm，5μm)；

流動相及洗脫方式：乙腈水溶液等度洗脫，乙腈的體積百分濃度為23％；

柱溫：30℃；

檢測波長：254nm；

進樣量：20μl。

2.3分析結(jié)果

上述hplc方法已經(jīng)經(jīng)過驗證，分離度、線性關系、靈敏度、精密度、穩(wěn)定性、回收率均符合要求，且r型異構體、s型異構體的回歸曲線基本一致，斜率和截距基本相同，這也符合本領域發(fā)展規(guī)律，即光學異構體的紫外吸收光譜性質(zhì)幾近相同。因此，在測定供試品溶液中r型異構體的含量時，使用r型異構體的峰面積除以s型異構體的峰面積即可準確知道r型異構體相對于s型異構體的重量百分含量。

精密量取混合對照品溶液、供試品溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有與r型異構體保留時間相同的雜質(zhì)峰，按峰面積歸一化法計算r型異構體的含量?；旌蠈φ掌啡芤汉凸┰嚻啡芤旱膆plc色譜圖如圖3所示，異構體分離度大于1.5。

3批正丁醇液體中檢出r異構體分別為s型異構體重量的1.67％、1.59％、1.63％；而朱陽提供的工藝中，r異構體占比32％，s型異構體僅占比68％。

實施例2直接在n-[(3,4-二氫萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液中加入催化劑氫化還原得到n-[(1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺

取適量n-[(3,4-二氫萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液濃縮至約200ml，其中含n-[(3,4-二氫萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺14g(0.05mol)，加入5％pd-c(2g)，常溫通氫反應8h，過濾，濾液減壓濃縮至干即得到n-[(1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺(14g，收率99.5％)。¹hnmr(cdcl3)δ:0.93(brs,1h),1.25-1.45(m,2h),1.55-1.65(m,2h),1.75-1.90(m,5h),2.41(d,j＝13.4hz,1h),2.68-2.80(m,8h),2.84-2.92(m,2h),3.08-3.20(m,1h),7.05-7.25(m,4h)。

實施例3將n-[(1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺環(huán)合成鹽得到鹽酸帕洛諾司瓊鹽酸鹽

將n-[(1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺(14g，0.05mol)溶于甲苯(100ml)，室溫下加入三光氣(6g，0.02mol)，攪拌反應8h，加入46％三氟化硼乙醚溶液(15ml)，加熱回流反應5h，加入1mol/l鹽酸(60ml)，回流1h后冷卻至10℃，以30％氫氧化鈉溶液(約35ml)調(diào)至ph9，水相用乙酸乙酯(50ml×2)提取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，剩余淡黃色糖漿中加入異丙醇(50ml)和濃鹽酸(4g，0.04mol)，攪拌析晶，過濾，濾餅用異丙醇重結(jié)晶，干燥，得白色晶體鹽酸帕洛諾司瓊鹽酸鹽(6.4g，收率38.9％，ss型異構體占比99％)。¹hnmr(cdcl3)δ:1.26-1.36(m,1h),1.72-2.12(m,7h),2.32(d,j＝2.5hz,1h),2.77-2.87(m,2h),3.04-3.21(m,1h),3.22-3.35(m,4h),3.69-3.75(m,4h),4.92(t,j＝7.8hz,1h),7.22-7.24(m,2h),7.82(q,j＝4.6hz,1h),12.21(s,1h)。

本發(fā)明工藝總收率約36％，明顯高于朱陽提供工藝的收率12％。

通過上述實施例可以看出，與朱陽提供的工藝相比，本發(fā)明工藝在制備n-[(3,4-二氫萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺時，選擇正丁醇溶劑體系進行還原，產(chǎn)物中r型異構體含量不到2％，不需要進行手性拆分，步驟精簡，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。