本發(fā)明涉及一種手性苯并[a]喹嗪-2-酮類化合物及其不對(duì)稱催化合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

苯并喹嗪類化合物具有多種生物活性，在天然產(chǎn)物和藥物分子中廣泛存在。氟甲喹具有廣譜抗菌的作用(antimicrob.agentschemother.1975,7,483)；羅通定具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠及安定作用(prog.brainres.1991,88,3)；丁苯那嗪為兒茶酚胺和5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)的耗竭劑，用于治療亨廷頓舞蹈病(science1957，126，507)。

苯并[a]喹嗪-2-酮類化合物是丁苯那嗪的骨架結(jié)構(gòu)，在生命科學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景，同時(shí)由于藥物分子中真正起生物活性作用的往往是消旋體中的一種對(duì)映異構(gòu)體，人們迫切地需要發(fā)展高效的合成該類化合物的方法，尤其是合成手性苯并[a]喹嗪-2-酮類化合物的方法。目前不對(duì)稱合成手性苯并[a]喹嗪-2-酮類化合物的方法較少，且通常為線性合成，步驟較長(zhǎng)，合成難度和工藝成本都大大增加，從而限制了其在藥物合成領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用(chem.eur.j.2010,16,4623；j.org.chem.2009,74,4001；org.lett.2012,14,3752.；tetrahedronlett.2012,53,6916)。3，4-二氫異喹啉類化合物與甲基烷基乙烯基甲酮化合物在手性胺催化劑的作用下發(fā)生形式上的氮雜diels-alder反應(yīng)，一步得到苯并[a]喹嗪-2-酮類化合物，該方法為匯聚合成且收率和ee值均很高(j.am.chem.soc.2013,135,1891)，但該方法的一個(gè)不足之處，是需要預(yù)先制備3，4-二氫異喹啉類化合物。因此，發(fā)展更加高效的、步驟經(jīng)濟(jì)性的不對(duì)稱合成苯并[a]喹嗪-2-酮類化合物的方法，對(duì)發(fā)現(xiàn)具有重要生物活性的藥物先導(dǎo)化合物是非常必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種手性苯并[a]喹嗪-2-酮類化合物及其不對(duì)稱催化合成方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)中因?yàn)椴襟E長(zhǎng)所帶來(lái)的合成難度加大、工藝成本加大等技術(shù)問(wèn)題。

本發(fā)明手性苯并[a]喹嗪-2-酮類化合物，其結(jié)構(gòu)式為：

其中：r¹為氫、烷氧基、硝基、氰基或鹵素；r²為氫、烷基、烷氧基、硝基、氰基、酯基或鹵素；r³為氫或烷基。

r²、r³中的烷基優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基或異己基。

優(yōu)選地，所述r¹位于9號(hào)位、10號(hào)位或11號(hào)位上，例如為9-ome、10-no2、10-cn或11-br。

優(yōu)選地，所述r²位于2號(hào)位、3號(hào)位或4號(hào)位上，例如為2-me、3-ome、4-no2。

本發(fā)明手性苯并[a]喹嗪-2-酮類化合物的優(yōu)選為：

化合物3a，其中r¹＝h，r²＝h，r³＝h；

化合物3b，其中r¹＝h，r²＝2-cl，r³＝h；

化合物3c，其中r¹＝h，r²＝3-coome，r³＝h；

化合物3d，其中r¹＝h，r²＝4-no2，r³＝h；

化合物3e，其中r¹＝h，r²＝4-coome，r³＝h；

化合物3f，其中r¹＝10-cl，r²＝h，r²＝h；

或化合物3g，其中r¹＝9-ome，r²＝h，r²＝h。

本發(fā)明手性苯并[a]喹嗪-2-酮類化合物的制備方法，是以四氫異喹啉底物為起始原料，反應(yīng)體系中加入氧化劑，則會(huì)原位生成3，4-二氫異喹啉類化合物后進(jìn)一步發(fā)生后續(xù)反應(yīng)，避免了產(chǎn)物的分離和純化，提高了步驟經(jīng)濟(jì)性。

本發(fā)明手性苯并[a]喹嗪-2-酮類化合物的制備方法，是在手性伯胺催化劑以及氧化劑的作用下，四氫異喹啉底物與甲基苯乙烯基甲酮底物發(fā)生氧化氮雜[4+2]環(huán)加成反應(yīng)，獲得目標(biāo)產(chǎn)物。

所述四氫異喹啉底物的結(jié)構(gòu)式為：

r¹為氫、烷氧基、硝基、氰基或鹵素。

所述四氫異喹啉底物優(yōu)選為6-甲氧基-四氫異喹啉、7-硝基-四氫異喹啉、7-氰基-四氫異喹啉或8-溴-四氫異喹啉。

所述甲基苯乙烯基甲酮底物的結(jié)構(gòu)式為：

r²為氫、烷基、烷氧基、硝基、氰基、酯基或鹵素；r³為氫或烷基。

所述甲基苯乙烯基甲酮底物優(yōu)選為甲基-2-氯苯乙烯基甲酮、甲基-3-甲氧羰基苯乙烯基甲酮、甲基-2-硝基苯乙烯基甲酮、甲基-4-硝基苯乙烯基甲酮或甲基-4-甲氧羰基苯乙烯基甲酮。

本發(fā)明手性苯并[a]喹嗪-2-酮類化合物的制備方法，包括如下步驟：

將四氫異喹啉底物、甲基苯乙烯基甲酮底物、手性伯胺催化劑、氧化劑和有機(jī)溶劑進(jìn)行混合，在-40～40℃下反應(yīng)12～72小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后分離獲得目標(biāo)產(chǎn)物。

每0.1mmol四氫異喹啉底物使用0.1～0.3mmol的甲基苯乙烯基甲酮底物、0.01～0.02mmol的手性伯胺催化劑、0.1～0.3mmol的氧化劑和0.5～2ml的有機(jī)溶劑。

所述手性伯胺催化劑為有機(jī)胺催化劑tc，為商品化試劑。

所述氧化劑為空氣、雙氧水、過(guò)氧叔丁醇中的任一種，或者為空氣、雙氧水、過(guò)氧叔丁醇中的任一種與金屬釕的混合氧化劑。若為混合氧化劑時(shí)，空氣、雙氧水、過(guò)氧叔丁醇中的任一種與金屬釕的摩爾比為40:1-20:1。

所述有機(jī)溶劑為甲苯、二甲苯、三甲苯、二氯甲烷、正己烷中的一種或任意兩種的混合溶劑；優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為甲苯或體積比為20:1的甲苯與正己烷的混合溶劑。

所述分離是指使用薄層層析硅膠h柱在空氣加壓下進(jìn)行柱層析，洗脫液為體積比15～4:1的石油醚/乙酸乙酯混合物；優(yōu)選地，洗脫液為體積比為10～5:1的石油醚/乙酸乙酯混合物。

本發(fā)明反應(yīng)過(guò)程示意如下：

本發(fā)明制備手性苯并[a]喹嗪-2-酮類化合物的方法，是一類不對(duì)稱氧化氮雜diels-alder反應(yīng)，從簡(jiǎn)單易得的四氫異喹啉底物和甲基苯乙烯基甲酮底物，一步構(gòu)建出手性苯并[a]喹嗪-2-酮類化合物，操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、原料經(jīng)濟(jì)易得，且制備得到的多取代的苯并[a]喹嗪-2-酮類化合物光學(xué)純度高。本發(fā)明制備得到的手性苯并[a]喹嗪-2-酮類化合物，有望在不對(duì)稱合成以及醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例將結(jié)合表1對(duì)本發(fā)明提供的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，應(yīng)理解下述具體實(shí)施方式僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外，本說(shuō)明書中沒有描述的實(shí)施方式對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言能充分理解，在此不再闡述。對(duì)于本領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員而言，在不脫離本發(fā)明的精神和實(shí)質(zhì)的情況下，可以做出各種變形和改進(jìn)，這些變形和改進(jìn)也視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例中，反應(yīng)的產(chǎn)率指的是分離收率，d.r.指的是產(chǎn)物的非對(duì)映異構(gòu)體比例，ee指的是反應(yīng)產(chǎn)物的對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量百分比。

在實(shí)施例中所使用的四氫異喹啉底物為商品化試劑，所使用的甲基苯乙烯基甲酮底物參照文獻(xiàn)制備得到(j.org.chem.2014,79,4743)。

實(shí)施例1：化合物3a的合成

將0.1mmol四氫異喹啉、0.2mmol的甲基苯乙烯基甲酮和0.01mmol的手性胺催化劑tc裝入5ml玻璃反應(yīng)試管中，加入0.5ml甲苯，冷卻至-20℃，滴加0.2mmol的過(guò)氧叔丁醇，反應(yīng)48h；反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液中加入10ml二氯甲烷，稀釋反應(yīng)混合物，并向其中加入1克硅膠，旋干溶劑后通過(guò)干法上樣進(jìn)行柱層析純化。在層析柱中加入薄層層析硅膠h，將上述樣品用空氣加壓，進(jìn)行柱層析(柱長(zhǎng)15厘米,流速3滴/秒)，洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯＝15:1(體積比)，得到目標(biāo)產(chǎn)物3a。

實(shí)施例2：化合物3b的合成

本實(shí)施例的制備過(guò)程同實(shí)施例1，不同的是采用的甲基苯乙烯基甲酮底物為甲基-2-氯-苯乙烯基甲酮，得到目標(biāo)產(chǎn)物3b。

實(shí)施例3：化合物3c的合成

將0.1mmol四氫異喹啉、0.2mmol的甲基-3-甲氧羰基-苯乙烯基甲酮和0.01mmol的手性胺催化劑tc裝入5ml玻璃反應(yīng)試管中，加入0.1ml甲苯，冷卻至-20℃，加入0.01mmol三(三苯基磷)二氯化釕和0.2mmol的過(guò)氧叔丁醇，反應(yīng)48h；反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液中加入10ml二氯甲烷，稀釋反應(yīng)混合物，并向其中加入1克硅膠，旋干溶劑后，通過(guò)干法上樣進(jìn)行柱層析純化。在層析柱中加入薄層層析硅膠h，將上述樣品用空氣加壓，進(jìn)行柱層析(柱長(zhǎng)15厘米,流速3滴/秒)，洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯＝10:1(體積比)，得到目標(biāo)產(chǎn)物3c。

實(shí)施例4：化合物3d的合成

本實(shí)施例的制備過(guò)程同實(shí)施例3，不同的是采用的甲基苯乙烯基甲酮底物為甲基-4-硝基-苯乙烯基甲酮，得到目標(biāo)產(chǎn)物3d。

實(shí)施例5：化合物3e的合成

本實(shí)施例的制備過(guò)程同實(shí)施例3，不同的是采用的甲基苯乙烯基甲酮底物為甲基-4-甲氧羰基-苯乙烯基甲酮，得到目標(biāo)產(chǎn)物3e。

實(shí)施例6：化合物3f的合成

本實(shí)施例的制備過(guò)程同實(shí)施例1，不同的是采用的四氫異喹啉底物為7-氯-四氫異喹啉，得到目標(biāo)產(chǎn)物3f。

實(shí)施例7：化合物3g的合成

本實(shí)施例的制備過(guò)程同實(shí)施例3，不同的是采用的四氫異喹啉底物為6-甲氧基-四氫異喹啉，得到目標(biāo)產(chǎn)物3g。

本實(shí)施例按照上述制備手性苯并[a]喹嗪-2-酮類化合物的步驟分別合成了手性苯并[a]喹嗪-2-酮類化合物3a-g，其產(chǎn)率、dr值、ee值、¹hnmr和hrms等結(jié)果見表1。

表1