本發(fā)明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種4‐[5‐(吡啶‐4‐基)‐1h‐1,2,4‐三唑‐3‐基]吡啶‐2‐腈對甲苯磺酸鹽的脫鹽，制備高純度4‐[5‐(吡啶‐4‐基)‐1h‐1,2,4‐三唑‐3‐基]吡啶‐2‐腈(即托匹司他)的方法。

背景技術：

目前，別嘌呤醇是治療高尿酸血癥及高尿酸血癥引起的痛風的主要藥物，但別嘌呤醇作為嘌呤類似物，不可避免的對嘌呤及吡啶代謝酶造成影響。而且其代謝產物的蓄積會導致嚴重的不良反應。由于4‐[5‐(吡啶‐4‐基)‐1h‐1,2,4‐三唑‐3‐基]吡啶‐2‐腈(即托匹司他)對黃嘌呤氧化酶的顯著抑制作用，近年來越來越多地被用于痛風的慢性高尿酸血癥的治療。別嘌呤醇只對還原型的黃嘌呤氧化酶有抑制作用，而4‐[5‐(吡啶‐4‐基)‐1h‐1,2,4‐三唑‐3‐基]吡啶‐2‐腈(即托匹司他)對氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶均有明顯的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更強大、持久；由于4‐[5‐(吡啶‐4‐基)‐1h‐1,2,4‐三唑‐3‐基]吡啶‐2‐腈(即托匹司他)為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，因此具有更好的安全性。

由于4‐[5‐(吡啶‐4‐基)‐1h‐1,2,4‐三唑‐3‐基]吡啶‐2‐腈(即托匹司他)在各種常規(guī)溶劑中溶解度均較低，直接精制難度較大，因此一般是精制其對甲苯磺酸鹽，然后再脫去對甲苯磺酸，最終制得4‐[5‐(吡啶‐4‐基)‐1h‐1,2,4‐三唑‐3‐基]吡啶‐2‐腈(即托匹司他)。研究發(fā)現，采用現有專利文獻cn1826335a及cn104411700a的脫鹽工藝，制得的產品含有較多的水解雜質ⅰ(見以下反應式)，甚至高達0.5％。因水解雜質ⅰ是4‐[5‐(吡啶‐4‐基)‐1h‐1,2,4‐三唑‐3‐基]吡啶‐2‐腈(即托匹司他)的降解雜質，在放置過程中可進一步增大，故對其的控制應該更為嚴格。

技術實現要素：

本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種高純度4‐[5‐(吡啶‐4‐基)‐1h‐1,2,4‐三唑‐3‐基]吡啶‐2‐腈(即托匹司他)的方法。該方法能夠使得采用文獻方法不易控制的水解雜質ⅰ得到較好的控制，從而使制得的4‐[5‐(吡啶‐4‐基)‐1h‐1,2,4‐三唑‐3‐基]吡啶‐2‐腈(即托匹司他)質量可控、穩(wěn)定性高。

本發(fā)明一種高純度4‐[5‐(吡啶‐4‐基)‐1h‐1,2,4‐三唑‐3‐基]吡啶‐2‐腈的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)用混合溶劑溶解4‐[5‐(吡啶‐4‐基)‐1h‐1,2,4‐三唑‐3‐基]吡啶‐2‐腈對甲苯磺酸鹽后，在室溫下，加入經用混合溶劑稀釋后的堿，使得溶液完全澄清，所述的混合溶劑由醇和水組成；

(2)向所得的溶液中快速加入配量的無機酸，逐漸析出白色晶體；

(3)經過濾，洗滌，干燥，得產品。

其中優(yōu)選的技術方案為：

步驟(1)所述混合溶劑由仲丁醇或乙醇與水組成，優(yōu)選乙醇與水組成，醇與水的體積比為1～9:1，更優(yōu)選醇與水的體積比為1:1。

所述4‐[5‐(吡啶‐4‐基)‐1h‐1,2,4‐三唑‐3‐基]吡啶‐2‐腈對甲苯磺酸鹽與混合溶劑的用量為1g：8～30ml。

步驟(1)加入堿的量，以摩爾比計，為4‐[5‐(吡啶‐4‐基)‐1h‐1,2,4‐三唑‐3‐基]吡啶‐2‐腈對甲苯磺酸鹽的1.5到2.5倍，所述堿優(yōu)選無機堿或三乙胺，無機堿優(yōu)選碳酸氫鈉。

步驟(1)使用的稀釋堿的混合溶劑用量與溶解對甲苯磺酸鹽的混合溶劑用量的體積比在1.5:1至5:1之間的任意比例。

步驟(1)的反應溫度在室溫狀況下，一般控制在15～25℃。

步驟(2)所述向所得的溶液中加入配量的無機酸需在10分鐘內滴加完，最好在5分鐘內滴加完?？刂品磻獪囟炔怀^30℃。所用無機酸優(yōu)選鹽酸。

本發(fā)明人采用文獻bioorganic&medicinalchemistryletters19(2009)6225–6229和cn1826335a中的方法,以4‐氰基吡啶n‐氧化物為起始原料，使其與異煙肼縮合后構建三唑環(huán)，使用三甲基氰硅烷導入氰基，進而制備了4‐[5‐(吡啶‐4‐基)‐1h‐1,2,4‐三唑‐3‐基]吡啶‐2‐腈對甲苯磺酸鹽，并采用專利文獻cn104411700a的方法進行脫鹽，得到的托匹司他成品中水解雜質ⅰ的含量為0.47％，而目前為止并沒有文獻對于如何降低此雜質進行過報道，為得到高純度的托匹司他成品，發(fā)明人遂對脫鹽工藝的加料順序、反應時間和堿的選擇及用量等關鍵工藝點進行了系統(tǒng)研究，對文獻工藝進行了針對性的改進，先用混合溶劑溶解配量的堿，將此濃度較低的堿溶液加到4‐[5‐(吡啶‐4‐基)‐1h‐1,2,4‐三唑‐3‐基]吡啶‐2‐腈對甲苯磺酸鹽的溶液中，同時控制反應溫度，縮短化合物與堿相互作用的時間，除此之外，對于不同的堿對雜質的影響情況也進行了細致的研究，將堿性較強的無機堿更換為堿性較弱的有機堿，優(yōu)選三乙胺，最終采用本發(fā)明的工藝得到的托匹司他成品中水解雜質ⅰ的含量為0.023％。

本發(fā)明的優(yōu)點：

(1)降低了總雜質的量，提高了產品的純度；

(2)顯著降低了水解雜質ⅰ的量，提高了產品的穩(wěn)定性。

具體實施方式

實施例1

將乙醇37.5ml和37.5ml水配成混合溶劑備用，250ml四口瓶中，將4‐[5‐(吡啶‐4‐基)‐1h‐1,2,4‐三唑‐3‐基]吡啶‐2‐腈對甲苯磺酸鹽3.0g(7.16mmol)溶入30ml混合溶劑中，取一100ml三角瓶，將2.1ml三乙胺溶解在剩余的45ml混合溶劑中，保持溫度在20‐25℃，三乙胺的溶液加入到4‐[5‐(吡啶‐4‐基)‐1h‐1,2,4‐三唑‐3‐基]吡啶‐2‐腈對甲苯磺酸鹽的溶液中，之后立即向反應體系中滴入6mol/l鹽酸(5分鐘內滴加完畢)，保持溫度低于30℃，繼續(xù)攪拌6小時。反應結束，過濾，10ml水洗滌，80℃下減壓(0.1mpa下)干燥15小時得托匹司他成品。(收率92.6％，hplc純度99.6％)。

熔點：326‐328℃

實施例2

將乙醇37.5ml和37.5ml水配成混合溶劑備用，250ml四口瓶中，將4‐[5‐(吡啶‐4‐基)‐1h‐1,2,4‐三唑‐3‐基]吡啶‐2‐腈對甲苯磺酸鹽3.0g(7.16mmol)溶入20ml混合溶劑中，取一100ml三角瓶，將2.1ml三乙胺溶解在剩余的55ml混合溶劑中，降溫至15℃，三乙胺的溶液加入到4‐[5‐(吡啶‐4‐基)‐1h‐1,2,4‐三唑‐3‐基]吡啶‐2‐腈對甲苯磺酸鹽的溶液中，之后立即向反應體系中滴入6mol/l鹽酸(10分鐘內滴加完畢)，保持溫度低于25℃，繼續(xù)攪拌6小時。反應結束，過濾，10ml水洗滌，80℃下減壓(0.1mpa下)干燥15小時得托匹司他成品。(收率91.5％，hplc純度99.8％)。

熔點：326‐328℃

實施例3

將乙醇37.5ml和37.5ml水配成混合溶劑備用，250ml四口瓶中，將4‐[5‐(吡啶‐4‐基)‐1h‐1,2,4‐三唑‐3‐基]吡啶‐2‐腈對甲苯磺酸鹽3.0g(7.16mmol)溶入12.5ml混合溶劑中，取一100ml三角瓶，將1.2g碳酸氫鈉溶解在剩余的62.5ml混合溶劑中，保持溫度在20‐25℃，碳酸氫鈉的溶液加入到4‐[5‐(吡啶‐4‐基)‐1h‐1,2,4‐三唑‐3‐基]吡啶‐2‐腈對甲苯磺酸鹽的溶液中，之后立即向反應體系中滴入6mol/l鹽酸(5分鐘內滴加完畢)，保持溫度低于30℃，繼續(xù)攪拌6小時。反應結束，過濾，10ml水洗滌，80℃下減壓(0.1mpa下)干燥15小時得托匹司他成品。(收率92.6％，hplc純度99.7％)。

熔點：326‐328℃

實施例4

將乙醇37.5ml和37.5ml水配成混合溶劑備用，250ml四口瓶中，將4‐[5‐(吡啶‐4‐基)‐1h‐1,2,4‐三唑‐3‐基]吡啶‐2‐腈對甲苯磺酸鹽3.0g(7.16mmol)溶入20ml混合溶劑中，取一100ml三角瓶，將1.2g碳酸氫鈉溶解在剩余的55ml混合溶劑中，降溫至15℃，碳酸氫鈉的溶液加入到4‐[5‐(吡啶‐4‐基)‐1h‐1,2,4‐三唑‐3‐基]吡啶‐2‐腈對甲苯磺酸鹽的溶液中，之后立即向反應體系中滴入6mol/l鹽酸，保持溫度低于25℃，繼續(xù)攪拌6小時。反應結束，過濾，10ml水洗滌，80℃下減壓(0.1mpa下)干燥15小時得產品。(收率91.5％，hplc純度99.8％)。

熔點：326‐328℃

以下為對比文獻與實施例液相色譜分析結果：

經液相色譜分析，參照現有專利文獻cn1826335a的脫鹽工藝的得到的托匹司他成品中水解雜質ⅰ的含量為0.47％，成品含量為99.3％；實施例1得到的托匹司他成品中水解雜質ⅰ的含量為0.05％，成品含量為99.6％；實施例2得到的托匹司他成品中水解雜質ⅰ的含量為0.02％，成品含量為99.8％；實施例3得到的托匹司他成品中水解雜質ⅰ的含量為0.05％，成品含量為99.7％；實施例4得到的托匹司他成品中水解雜質ⅰ的含量為0.07％，成品含量為99.8％；檢測的色譜條件為：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.02mol/l的磷酸二氫鉀(用磷酸調節(jié)ph值至6.0)‐乙腈(80:20)為流動相，檢測波長274nm；柱溫為30℃。