本發(fā)明涉及一種降血壓藥物坎地沙坦酯的制備方法。

背景技術：

坎地沙坦酯為坎地沙坦的前體藥物，坎地沙坦酯在體內迅速被水解成活性代謝物坎地沙坦?？驳厣程篂檫x擇性血管緊張素ⅱ受體at1拮抗劑，通過與血管平滑肌at1受體結合而拮抗血管緊張素ⅱ的血管收縮作用，從而降低末梢血管阻力。

坎地沙坦酯化學名為2-乙氧基-1-{[2'-(1h-四氮唑-5-基)(1,1'-聯苯基)-4-基]甲基}苯并咪唑-7-甲酸-1-{[(環(huán)己氧基)羰基]氧基}乙酯，結構式如式i所示：

目前坎地沙坦酯的合成路線主要有兩條。一條是以3-硝基苯二甲酸(化合物ii)或2,3-二氨基苯甲酸甲酯(化合物iii)為原料，經數步反應得到四氮唑化的中間體iv，再經過皂化、n-保護、成酯和脫保護最終得到坎地沙坦酯(ep459136，j.med.chem.1993,36:2182-2196、2343-2349)，如路線i所示。該路線需要使用分子量較大的三苯基甲基做為保護基團，且脫保護基時用到強酸，容易生成雜質。

cn1204125c報道了一條改進的合成路線。該路線以3-硝基-2-叔丁氧基氨基苯甲酸甲酯為起始原料，經多步反應后得到中間體ix，再經過環(huán)合、皂化、成酯和四氮唑化得到坎地沙坦酯，如路線ii所示。該路線省去了n-保護和脫保護兩步反應，合成步驟有所縮短，但依然略顯冗長。

技術實現要素：

本發(fā)明提供了一條簡短高效、經濟實用、綠色環(huán)保的合成坎地沙坦酯的方法，

具體包括以下步驟：

(1)2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸烷基酯(xiii)在堿性條件下，與4-溴甲基-2’-氰基聯苯(xiv)在有機溶劑中反應得到1-[(2′-氰基聯苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1h-苯并咪唑-7-羧酸烷基酯(x’)；

(2)化合物x’在堿性條件下水解為1-[(2′-氰基聯苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1h-苯并咪唑-7-羧酸(xi)；

(3)化合物(xi)與1-鹵代乙基環(huán)己基碳酸酯經親核取代反應生成2-乙氧基-1-[(2′-氰基聯苯-4-基)甲基]-1h-苯并咪唑-7-甲酸－1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧基]乙酯(xii)；

(4)將化合物(xii)的氰基轉變?yōu)樗牡颦h(huán)后得到坎地沙坦酯(i)；

合成路線如下所示：

其中化合物xiii和x’中，r為c1-c4的烷基，優(yōu)選為甲基或乙基；x為鹵素，優(yōu)選為氯，溴，碘。

優(yōu)選步驟(1)和步驟(2)為一鍋法完成，中間過程沒有分離純化過程。

進一步優(yōu)選步驟(1)，步驟(2)和步驟(3)為一鍋法完成，中間過程沒有分離純化過程。

步驟(1)所用有機溶劑為極性溶劑，優(yōu)選dmf、thf、丙酮，乙腈、二氧六環(huán)，進一步優(yōu)選丙酮。

步驟(1)所用的堿優(yōu)選為na2co3、k2co3、cs2co3、甲醇鈉、叔丁醇鉀、na3po4、na2hpo4、k3po4或k2hpo4，進一步優(yōu)選k2co3。

步驟(2)所用的堿優(yōu)選lioh、naoh、koh、csoh或ba(oh)2，進一步優(yōu)選koh。

步驟(3)反應結束后，優(yōu)選的后處理方法為：將反應液降至室溫，過濾除去無機鹽，濃縮除去部分溶劑，繼續(xù)降溫析晶，得到化合物xii。

步驟(4)所用有機溶劑為二甲苯或dmf；所述四氮唑化反應試劑可以為nan3與路易斯酸(alcl3、cacl2、zncl2、mgcl2、nh4cl、三丁基氯化錫等)或小分子有機酸(乙酸、丙酸、丁酸等)或三乙胺鹽酸鹽，優(yōu)選為路易斯酸，進一步優(yōu)選為zncl2和三丁基氯化錫。

本合成路線的優(yōu)點在于：

1.合成步驟少，工藝簡單?？赏ㄟ^“一鍋法”完成烷基化、皂化和成酯反應，生產周期短，收率高。

2.所用原料廉價易得，適合大規(guī)模生產。所用起始原料2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸烷基酯(xiii)可以由2,3-二氨基苯甲酸烴基酯與原碳酸酯四乙酯經環(huán)合反應制得，4-溴甲基-2’-氰基聯苯(xiv)則是沙坦類藥物合成中的常用原料。整條路線未使用昂貴難獲取的試劑，所有用到的有機溶劑均可回收套用，生產成本低。

3.“三廢”少，綠色環(huán)保。本發(fā)明步驟(3)反應結束后可通過過濾除鹽代替提取水洗操作，僅在四氮唑化反應后處理時產生少量廢水，且僅有一次蒸餾溶劑操作，廢氣量少。

下面結合實施例對本發(fā)明做進一步說明，但不對本發(fā)明構成任何限制。

具體實施方式

實施例1

2-乙氧基-1-[(2′-氰基聯苯-4-基)甲基]-1h-苯并咪唑-7-甲酸－1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧基]乙酯(xii)的制備：

向500ml燒瓶中加入200mldmf、2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸甲酯(xiii，22.0g，0.10mol)、k2co3(17.9g，0.13mol)和4-溴甲基-2’-氰基聯苯(28.6g，0.105mol)。升溫至50～60℃，反應至tlc監(jiān)測化合物xiii消失(約5～8小時)。

再向反應液加入koh(11.8g，0.21mol)，繼續(xù)保溫50～60℃反應至tlc監(jiān)測水解完成(約2～4小時)。加入1-氯代乙基環(huán)己基碳酸酯(31.0g，0.15mol)，升溫至65～75℃，反應至tlc監(jiān)測反應完成(約6～8小時)。

反應液降至室溫，過濾除去無機鹽。濃縮除去約120g溶劑，降溫至0℃，析晶1h，得到2-乙氧基-1-[(2′-氰基聯苯-4-基)甲基]-1h-苯并咪唑-7-甲酸－1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧基]乙酯(xii)47.7g，收率84.0％(相對于xiii)，純度95.11％。

實施例2

2-乙氧基-1-[(2′-氰基聯苯-4-基)甲基]-1h-苯并咪唑-7-甲酸－1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧基]乙酯(xii)的制備：

向500ml燒瓶中加入200ml丙酮、2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸甲酯(xiii，22.0g，0.10mol)、k2co3(17.9g，0.13mol)和4-溴甲基-2’-氰基聯苯(28.6g，0.105mol)。升溫至回流，反應至tlc監(jiān)測化合物xiii消失(約5～8小時)。

再向反應液加入koh(11.8g，0.21mol)，繼續(xù)回流反應至tlc監(jiān)測皂化完成(約3～5小時)。加入1-氯代乙基環(huán)己基碳酸酯(31.0g，0.15mol)，升溫至回流，反應至tlc監(jiān)測成反應完成(約8～10小時)。

反應液降至室溫，過濾除去無機鹽。濃縮除去約100g溶劑，降溫至0℃，析晶1h，得到2-乙氧基-1-[(2′-氰基聯苯-4-基)甲基]-1h-苯并咪唑-7-甲酸－1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧基]乙酯(xii)51.8g，收率91.3％(相對于xiii)，純度97.43％。

實施例3坎地沙坦酯(i)的制備

向250ml燒瓶中加入75ml二甲苯、nan3(6.5g，0.1mol)和三丁基氯化錫(32.6g，0.1mol)，升溫至138～142℃回流反應5h。反應結束，冷卻溫度至70～80℃，加入化合物xii(28.4g，0.05mol)，將料液加熱至138～142℃回流反應至tlc確認反應完全(約11～13h)。

降至室溫，加入50ml水和4.3g(0.05mol，1eq)nano2，攪拌30分鐘，滴加2n稀鹽酸，調節(jié)ph至6，室溫攪拌2小時，冷至10℃，析晶1h，過濾，濾餅用少量飲用水洗滌，烘干得坎地沙坦酯23.8g，收率87.9％，純度96.58％。

實施例4坎地沙坦酯(i)的制備

向250ml燒瓶中加入75mldmf、nan3(6.5g，0.1mol)和zncl2(13.6g，0.1mol)，升溫至138～142℃回流反應5h。反應結束，冷卻溫度至70～80℃，加入化合物xii(28.4g，0.05mol)，將料液加熱至138～142℃回流反應至tlc確認反應完全(約10～11h)。濃縮除去約60mldmf。

降至室溫，加入50ml水和4.3g(0.05mol，1eq)nano2，攪拌30分鐘，滴加2n稀鹽酸，調節(jié)ph至6，室溫攪拌2小時，冷至10℃，析晶1h，過濾，濾餅用少量飲用水洗滌，烘干得坎地沙坦酯21.5g，收率80.4％，純度94.17％。