本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種達(dá)沙替尼的制備方法。

背景技術(shù)：

達(dá)沙替尼(dasatinib)，別名sprycel，是一種灰白至黃色固體的化學(xué)品。化學(xué)名稱n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，分子式為c22h26cln7o2s，分子量為488.01，結(jié)構(gòu)式為：

達(dá)沙替尼為抗腫瘤藥，臨床上主要治療對(duì)甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費(fèi)城染色體陽性(ph+)慢性髓細(xì)胞白血病(cml)慢性期、加速期和急變期(急粒變和急淋變)成年患者。

百時(shí)美施貴寶公司研究及公開的專利cn1980909，以2-氨基-3-氯-甲苯和2-甲基-3-氯-5-氨基嘧啶為原料合成中間體1和2，然后這兩個(gè)中間體在nbs存在下環(huán)合生成n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺，再反應(yīng)合成達(dá)沙替尼。該方法的產(chǎn)品收率較低，原料成本過高，同時(shí)部分原料沒有工業(yè)化產(chǎn)品，所以大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)受到的限制很大；同樣由百時(shí)美施貴寶公司研究及公開的專利cn1980909，4,6-二氯-2-甲基嘧啶先與n-羥乙基哌嗪反應(yīng)，再與2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺反應(yīng)合成達(dá)沙替尼，該方法最后一步是以醋酸鈀為催化劑，binap為螯合劑，采用柱層析分離，生產(chǎn)成本高，工業(yè)化生產(chǎn)受限。目前，達(dá)沙替尼的制備方法仍存著部分不足，仍需研究改進(jìn)，且百時(shí)美施貴寶公司所研發(fā)的產(chǎn)品為一水合物t1h1-7，對(duì)其他晶型的達(dá)沙替尼產(chǎn)品的制備研發(fā)和應(yīng)用現(xiàn)有技術(shù)鮮有公開。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于對(duì)現(xiàn)有材料進(jìn)行改進(jìn)，提供一種達(dá)沙替尼的制備方法，該制備方法制備工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品產(chǎn)率高、純度高，且所得的formi晶型的達(dá)沙替尼穩(wěn)定性好，且生物利用度與現(xiàn)有的t1h1-7晶型產(chǎn)品等效。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：

一種達(dá)沙替尼的制備方法，包括以下步驟：

(1)制備n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺：通過2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺(scr-2114)與4,6-二氯-2-甲基嘧啶(scr-2115)反應(yīng)得到n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(scr-2116)；

(2)制備達(dá)沙替尼粗品：連接步驟(1)所得的n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(scr-2116)和n-羥乙基哌嗪(scr-2117)合成達(dá)沙替尼粗品；

(3)精制達(dá)沙替尼：將步驟(2)所得的達(dá)沙替尼粗品和無水甲醇加入反應(yīng)釜，攪拌，氮?dú)庵脫Q，邊攪拌邊升溫至回流，降溫至59～63℃加入晶種，并在59～63℃下將物料攪拌均勻，然后采取勻速降溫的方式降溫，將溫度降至5～10℃后，恒溫?cái)嚢?，過濾物料，所得濾餅用適量甲醇淋洗后，濾餅采用梯度升溫的方式進(jìn)行干燥至恒重，即得到達(dá)沙替尼終產(chǎn)品。

發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)沙替尼的formi晶型在影響因素試驗(yàn)60℃高溫、rh75％高濕、4500lux光照等條件下穩(wěn)定，且在原料到片劑過程中也保持穩(wěn)定；通過犬的相對(duì)生物利用度比較試驗(yàn)證明formi晶型和已公開應(yīng)用的t1h1-7晶型生物利用度等效，利用配對(duì)t檢驗(yàn)計(jì)算，formi晶型和t1h1-7晶型原料藥的auc和cmax之間的差異均無顯著性意義(p>0.05)，且formi晶型在甲醇溶劑中穩(wěn)定，且在甲醇溶劑中反應(yīng)得到產(chǎn)品各項(xiàng)質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果都符合國家及企業(yè)自定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，因此選擇formi晶型進(jìn)行開發(fā)。

本發(fā)明的方法在重結(jié)晶精制達(dá)沙替尼的過程中，控制了加入晶種的溫度在56～63℃，且采用勻速降溫、梯度升溫烘干的方式精制所得的終產(chǎn)品為formi晶型的達(dá)沙替尼，且產(chǎn)品純度高、產(chǎn)率高，所得產(chǎn)品經(jīng)hplc檢測(cè)計(jì)算(hplc峰面積歸一化法)雜質(zhì)量小于等于0.1％(即在hplc檢測(cè)中達(dá)沙替尼與雜志的峰面積比值≤0.1％)，產(chǎn)品收率大于等于65.9％。

在步驟(1)和步驟(2)過程相同的情況下，發(fā)明人對(duì)比兩種精制過程中勻速降溫和梯度升溫烘干對(duì)終產(chǎn)物的影響，具體試驗(yàn)如下：

實(shí)驗(yàn)組：步驟(3)精制達(dá)沙替尼：將1.90kg步驟(2)所得的達(dá)沙替尼粗品和45.0kg無水甲醇加入反應(yīng)釜，攪拌，氮?dú)庵脫Q，邊攪拌邊升溫至回流，攪拌1～2h，降溫至59～63℃加入晶種，并在59～63℃下攪拌0.5～1h，然后采取勻速降溫的方式降溫，每10min降溫2-5℃，將溫度降至5～10℃后，恒溫?cái)嚢?.5～1h，過濾物料，所得濾餅用適量甲醇淋洗后，濾餅采用梯度升溫的方式進(jìn)行干燥，先在38～42℃下干燥4～6h至濾餅恒重，再升溫至48～52℃真空干燥4～6h至濾餅恒重，最后升溫至76～80℃真空干燥4～6h至濾餅恒重，得到達(dá)沙替尼終產(chǎn)品。

對(duì)比組1：步驟(3)精制達(dá)沙替尼：將1.90kg步驟(2)所得的達(dá)沙替尼粗品和45.0kg無水甲醇加入反應(yīng)釜，攪拌，氮?dú)庵脫Q，邊攪拌邊升溫至回流，攪拌1～2h，降溫至59～63℃加入晶種，并在59～63℃下攪拌0.5～1h，然后自然冷卻降溫至5～10℃后，恒溫?cái)嚢?.5～1h，過濾物料，所得濾餅用適量甲醇淋洗后，濾餅采用梯度升溫的方式進(jìn)行干燥，先在38～42℃下干燥4～6h至濾餅恒重，再升溫至48～52℃真空干燥4～6h至濾餅恒重，最后升溫至76～80℃真空干燥4～6h至濾餅恒重，得到達(dá)沙替尼終產(chǎn)品。

比較實(shí)驗(yàn)組和對(duì)比組1所得實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表：

由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以分析出，在精制步驟中，控制降溫過程，采用每10min降溫2-5℃勻速降溫的方法進(jìn)行冷卻，可以得到晶型均一的formi晶型的達(dá)沙替尼，且產(chǎn)品結(jié)晶形態(tài)好，勻速降溫的過程還能夠有效提高產(chǎn)品的產(chǎn)率和純度。

對(duì)比組2：步驟(3)精制達(dá)沙替尼：將1.90kg步驟(2)所得的達(dá)沙替尼粗品和45.0kg無水甲醇加入反應(yīng)釜，攪拌，氮?dú)庵脫Q，邊攪拌邊升溫至回流，攪拌1～2h，降溫至59～63℃加入晶種，并在59～63℃下攪拌0.5～1h，然后自然冷卻降溫至5～10℃后，恒溫?cái)嚢?.5～1h，過濾物料，所得濾餅用適量甲醇淋洗后，濾餅采在40℃下恒溫干燥18h，得到達(dá)沙替尼終產(chǎn)品。

對(duì)比組3：步驟(3)精制達(dá)沙替尼：將1.90kg步驟(2)所得的達(dá)沙替尼粗品和45.0kg無水甲醇加入反應(yīng)釜，攪拌，氮?dú)庵脫Q，邊攪拌邊升溫至回流，攪拌1～2h，降溫至59～63℃加入晶種，并在59～63℃下攪拌0.5～1h，然后自然冷卻降溫至5～10℃后，恒溫?cái)嚢?.5～1h，過濾物料，所得濾餅用適量甲醇淋洗后，濾餅采在80℃下恒溫干燥18h，得到達(dá)沙替尼終產(chǎn)品。

比較實(shí)驗(yàn)組、對(duì)比組2、對(duì)比組3的干燥程度和結(jié)晶情況，結(jié)果如下表：

由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以分析出，在精制步驟中，采用本發(fā)明所述的梯度升溫干燥的方式，可以較快速的得到完全干燥的、晶型均一的formi晶型的達(dá)沙替尼，且產(chǎn)品結(jié)晶形態(tài)好，而恒溫干燥時(shí)，如果采取低溫干燥雖然對(duì)晶型沒有影響，但是不易完全干燥產(chǎn)品，如果直接高溫干燥對(duì)晶型會(huì)有影響，會(huì)使晶型發(fā)生轉(zhuǎn)換成其他晶型，而得不到純的formi晶型的達(dá)沙替尼。

優(yōu)選的，所述的步驟(1)中所用的溶劑為四氫呋喃，堿劑為叔丁醇鈉，2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺與4,6-二氯-2-甲基嘧啶的摩爾比為1.00:1.10～1.30，2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺與叔丁醇鈉的摩爾比為1.00:3.90～5.60，2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺與四氫呋喃的質(zhì)量體積比為1.00:8.0～10.0，叔丁醇鈉的加入時(shí)反應(yīng)液的溫度為-10～10℃，反應(yīng)如下：

發(fā)明人對(duì)步驟(1)所用的堿劑和溶劑進(jìn)行優(yōu)化選擇，通過對(duì)比2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺，4,6-二氯-2-甲基嘧啶，n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺的溶解度性質(zhì)選擇了thf，乙二醇二甲醚(dme)等作反應(yīng)溶劑，同時(shí)比較了叔丁醇鈉，氫氧化鈉，碳酸鉀，n，n-二異丙基乙胺(dipea)，三乙胺等堿對(duì)反應(yīng)的影響，所得實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表所示(hplc峰面積歸一化法)：

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：選擇叔丁醇鈉為反應(yīng)用堿，thf為溶劑的效果最好，生成scr-2116純度最高，scr-2114剩余最少。

為了進(jìn)一步提高產(chǎn)品純度，發(fā)明人對(duì)步驟(1)所用的堿劑叔丁醇鈉的加料方式進(jìn)行了優(yōu)化探索，比較了分次加入叔丁醇鈉和常規(guī)的一次性加入叔丁醇鈉的效果，所得實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表所示(hplc峰面積歸一化法)：

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：叔丁醇鈉分次加入反應(yīng)，scr-2114反應(yīng)更徹底，可以提高scr-2116的純度和產(chǎn)率。

發(fā)明人還對(duì)叔丁醇鈉的加入溫度進(jìn)行了優(yōu)化，以進(jìn)一步提高scr-2116的純度，所得實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表所示(hplc峰面積歸一化法)：

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：在-10～10℃下，反應(yīng)較好，生成產(chǎn)品純度最高，scr-2114剩余較少，再降低溫度對(duì)設(shè)備要求較高，因此選擇在此溫度下加入叔丁醇鈉。

由此，優(yōu)選的，步驟(1)為：室溫下，將1.50kg2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺、1.11kg4,6-二氯-2-甲基嘧啶加入到50l反應(yīng)釜中，加入13.35kg四氫呋喃，氮?dú)獗Ｗo(hù),攪拌降溫至-5℃～10℃，反應(yīng)液溫度保持在-5℃～10℃，分次向反應(yīng)液中加入叔丁醇鈉固體，叔丁醇鈉固體的總量為2.13kg，加入方式為每20-30min加料一次，每次不多于總量的10％且最多不多于200g，加完后使反應(yīng)液在-5℃～10℃下反應(yīng)1～2h，將反應(yīng)液后升溫至10℃～30℃，攪拌反應(yīng)液，至hplc檢測(cè)2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺/n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺的量低于1.5％，將反應(yīng)液降溫至-10℃～10℃，滴加濃度為4mol/l的鹽酸，調(diào)節(jié)體系ph至6～7，滴加完畢后在-10℃～10℃繼續(xù)攪拌1～2h，過濾，濾餅用適量水、甲醇洗滌，濾餅在50～60℃真空干燥，得到n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺。

優(yōu)選的，所述的步驟(2)中所用的堿劑為三乙胺，n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺和n-羥乙基哌嗪的摩爾比為1.00:1.50～3.00，n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺和三乙胺的摩爾比為1.00:1.00～2.00。

優(yōu)選的，所述的步驟(2)為：將1.60kg步驟(1)所得的n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺和1.056kgn-羥乙基哌嗪、0.432kg三乙胺加入50l反應(yīng)釜中，加入5.60kgn-甲基吡咯烷酮，氮?dú)獗Ｗo(hù)，將反應(yīng)液攪拌升溫至70～75℃，繼續(xù)攪拌，待hplc檢測(cè)n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺/達(dá)沙替尼的量低于0.5％時(shí)，開始降溫，降溫至15～30℃，加入22.4kg二氯甲烷，攪拌0.5～1.0h，過濾物料，所得濾餅用適量二氯甲烷洗滌，50～60℃真空干燥4～6h，干燥后的濾餅加入反應(yīng)釜，加入5.60kgn-甲基吡咯烷酮，升溫至35～45℃攪拌溶清，過濾物料，所得濾液加入反應(yīng)釜，攪拌下加入19.2kg二氯甲烷后，降溫至15～30℃攪拌0.5～1.0h，過濾物料，所得濾餅用適量二氯甲烷淋洗后，50～60℃真空干燥得到達(dá)沙替尼粗品，反應(yīng)如下：

發(fā)明人對(duì)步驟(2)所用的溶劑進(jìn)行優(yōu)化選擇，由于scr-2116溶解性較差，我們選擇以下兩種溶劑進(jìn)行反應(yīng)，所得結(jié)果如下表所示：

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：n-甲基吡咯烷酮(nmp)反應(yīng)產(chǎn)品純度雖然略低，但剩余原料較少，且收率較高，因此選用nmp作為反應(yīng)溶劑。

發(fā)明人對(duì)步驟(2)所用的scr-2116:scr-2117投料比例進(jìn)行了研究，所得結(jié)果統(tǒng)計(jì)如下表：

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：scr-2116:scr-2117比例在1.0:(1.5～3.0)時(shí)反應(yīng)較好，原料剩余較少，因此選擇此比例作為反應(yīng)投料比。

發(fā)明人對(duì)步驟(2)所用的scr-2116:三乙胺投料比例進(jìn)行了研究，所得結(jié)果統(tǒng)計(jì)如下表：

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：scr-2116:三乙胺比例在1.0:(1.0～2.0)時(shí)反應(yīng)最好，考慮到成本問題以及后處理時(shí)多余堿的去除問題，我們選擇scr-2116:三乙胺為1.0:(1.0～1.2)左右作為反應(yīng)投料比。

本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明公開了一種達(dá)沙替尼的制備方法，該制備方法制備工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品產(chǎn)率高、純度高，且所得的formi晶型的達(dá)沙替尼穩(wěn)定性好，且生物利用度與現(xiàn)有的t1h1-7晶型產(chǎn)品等效。具體而言：

(1)本發(fā)明的方法在重結(jié)晶精制達(dá)沙替尼的過程中，控制了加入晶種的溫度在56～63℃，且采用勻速降溫、梯度升溫烘干的方式精制所得的終產(chǎn)品為formi晶型的達(dá)沙替尼，且產(chǎn)品純度高、產(chǎn)率高，所得產(chǎn)品經(jīng)hplc檢測(cè)計(jì)算(hplc峰面積歸一化法)雜質(zhì)量小于等于0.1％(即在hplc檢測(cè)中達(dá)沙替尼與雜志的峰面積比值≤0.1％)，產(chǎn)品收率大于等于65.9％。經(jīng)測(cè)試，本發(fā)明的方法制備的formi晶型的達(dá)沙替尼，在影響因素試驗(yàn)60℃高溫、rh75％高濕、4500lux光照等條件下穩(wěn)定，且在原料到片劑過程中也保持穩(wěn)定；通過犬的相對(duì)生物利用度比較試驗(yàn)證明formi晶型和已公開應(yīng)用的t1h1-7晶型生物利用度等效，利用配對(duì)t檢驗(yàn)計(jì)算，formi晶型和t1h1-7晶型原料藥的auc和cmax之間的差異均無顯著性意義(p>0.05)，且formi晶型在甲醇溶劑中穩(wěn)定，且在甲醇溶劑中反應(yīng)得到產(chǎn)品各項(xiàng)質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果都符合國家及企業(yè)自定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，能夠很好的適應(yīng)滿足達(dá)沙替尼的藥用需求。

(2)本發(fā)明的制備方法所用的原料市場(chǎng)成熟、質(zhì)量較好且穩(wěn)定、價(jià)格便宜。合成步驟較為簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。且發(fā)明人對(duì)生產(chǎn)條件進(jìn)行的探索研究，步驟(1)是噻唑環(huán)上胺基取代嘧啶環(huán)上氯的反應(yīng)中，考察了各種堿和溶劑，發(fā)現(xiàn)四氫呋喃和叔丁醇鈉反應(yīng)最好、工藝簡(jiǎn)單、產(chǎn)品純度高，并研究了堿劑的加入方式和加入溫度對(duì)產(chǎn)品純度的影響，進(jìn)一步提高了中間產(chǎn)物的純度；步驟(2)是羥乙基哌嗪取代嘧啶環(huán)上另一個(gè)氯的反應(yīng)，比較反應(yīng)效果和成本因素，最終選擇三乙胺作為堿劑，nmp作為反應(yīng)溶劑進(jìn)行反應(yīng)，并進(jìn)一步優(yōu)化了各反應(yīng)原料的用量，以得到高純度、高產(chǎn)率的達(dá)沙替尼。

具體實(shí)施方式

根據(jù)下述實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實(shí)施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結(jié)果僅用于說明本發(fā)明而不應(yīng)當(dāng)也不會(huì)限制權(quán)利要求書中所詳細(xì)描述的本發(fā)明。

實(shí)施例1

一種達(dá)沙替尼的制備方法，包括以下步驟：

(1)制備n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺：室溫下，將1.50kg2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺、1.11kg4,6-二氯-2-甲基嘧啶加入到50l反應(yīng)釜中，加入13.35kg四氫呋喃，氮?dú)獗Ｗo(hù),攪拌降溫至-5℃～10℃，反應(yīng)液溫度保持在-5℃～10℃，分次向反應(yīng)液中加入叔丁醇鈉固體，叔丁醇鈉固體的總量為2.13kg，加入方式為每20-30min加料一次，每次不多于總量的10％且最多不多于200g，加完后使反應(yīng)液在-5℃～10℃下反應(yīng)1～2h，將反應(yīng)液后升溫至10℃～30℃，攪拌反應(yīng)液，至hplc檢測(cè)2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺/n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺的量低于1.5％，將反應(yīng)液降溫至-10℃～10℃，滴加濃度為4mol/l的鹽酸，調(diào)節(jié)體系ph至6～7，滴加完畢后在-10℃～10℃繼續(xù)攪拌1～2h，過濾，濾餅用適量水、甲醇洗滌，濾餅在50～60℃真空干燥，得到n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺1.636kg，收率74.06％；

(2)制備達(dá)沙替尼粗品：常溫下，將1.60kg步驟(1)所得的n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺和1.056kgn-羥乙基哌嗪、0.432kg三乙胺加入50l反應(yīng)釜中，加入5.60kgn-甲基吡咯烷酮，氮?dú)獗Ｗo(hù)，將反應(yīng)液攪拌升溫至70～75℃，繼續(xù)攪拌，待hplc檢測(cè)n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺/達(dá)沙替尼的量低于0.5％時(shí)，開始降溫，降溫至15～30℃，加入22.4kg二氯甲烷，攪拌0.5～1.0h，過濾物料，所得濾餅用適量二氯甲烷洗滌，50～60℃真空干燥4～6h，干燥后的濾餅加入反應(yīng)釜，加入5.60kgn-甲基吡咯烷酮，升溫至35～45℃攪拌溶清，過濾物料，所得濾液加入反應(yīng)釜，攪拌下加入19.2kg二氯甲烷后，降溫至15～30℃攪拌0.5～1.0h，過濾物料，所得濾餅用適量二氯甲烷淋洗后，50～60℃真空干燥得到達(dá)沙替尼粗品1.9kg，收率96％；

(3)精制達(dá)沙替尼：將1.90kg步驟(2)所得的達(dá)沙替尼粗品和45.0kg無水甲醇加入反應(yīng)釜，攪拌，氮?dú)庵脫Q，邊攪拌邊升溫至回流，再攪拌1～2h，降溫至59～63℃加入晶種，并在59～63℃下攪拌0.5～1h，然后采取勻速降溫的方式降溫，每10min降溫2-5℃，將溫度降至5～10℃后，恒溫?cái)嚢?.5～1h，過濾物料，所得濾餅用適量甲醇淋洗后，濾餅采用梯度升溫的方式進(jìn)行干燥，先在38～42℃下干燥至濾餅恒重，再升溫至48～52℃真空干燥至濾餅恒重，最后升溫至76～80℃真空干燥至濾餅恒重，即得到達(dá)沙替尼終產(chǎn)品1.252kg，收率65.9％，hplc檢測(cè)雜質(zhì)含量小于0.1％。

以上所列舉的實(shí)施方式僅供理解本發(fā)明之用，并非是對(duì)本發(fā)明所描述的技術(shù)方案的限定，有關(guān)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，在權(quán)利要求所述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，還可以作出多種變化或變形，所有等同的變化或變形都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求保護(hù)范圍之內(nèi)。本發(fā)明未詳述之處，均為本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員的公知技術(shù)。