本發(fā)明屬于有機(jī)化合物制備領(lǐng)域，具體涉及一種4，5-二取代-1-氫-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸酯化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

吡咯喹啉醌(pqq)是一種天然產(chǎn)物，也稱為美沙停(methoxatin)。在許多應(yīng)用之中，pqq的主要用途是保護(hù)線粒體不受氧化應(yīng)激(oxidativestress)，提供神經(jīng)保護(hù)和心肌保護(hù)。常見的pqq的食物來源是歐芹、青椒、綠茶、番木瓜、獼猴桃和牛奶。然而，pqq在食物來源中可獲得的濃度僅為納克(ng)至微克(μg)/公斤的水平。顯然，通過膳食補(bǔ)充，難以保障足夠的pqq獲得量，因此開發(fā)可以大量生產(chǎn)pqq的化學(xué)方法就成為必然。

pqq的首次全合成由corey等完成[j.am.chem.soc.103(1981)，5599-5600]。根據(jù)corey的報道，可以通過10步化學(xué)過程，從商業(yè)原料全合成制備pqq，但是按照其報道，最終僅能獲得50mg規(guī)模的pqq。

其后，martin等[helvchemacta76(1993)]改進(jìn)了pqq的corey的路線，將其全合成步驟縮減到9步，但是總體工藝路線非常相似，合成規(guī)模沒有得到明顯提高。

2006年，kempf等的wo2006/102642a1描述了pqq的合成。該申請主要公開了通過組合corey和martin的路線大規(guī)模合成pqq。該申請進(jìn)一步要求保護(hù)用硫酸提純最終化合物。

2014年，印度安瑟生物科技私人有限公司公布了一種pqq合成專利wo2014/195896。該申請不同處在于采用甲基鹵苯為原料大規(guī)模合成pqq。但是現(xiàn)有涉及pqq化學(xué)全合成的路線，其關(guān)鍵步驟在于反應(yīng)后段，必須通過硝酸鈰銨(can)將甲氧基-吡咯喹啉中間體溫和氧化為吡咯喹啉醌中間體。雖然該過程產(chǎn)物選擇性較高，但是硝酸鈰銨消耗量極大(為原料質(zhì)量用量的8倍以上)，而且由于最后分離和純化困難，導(dǎo)致該步驟的最優(yōu)化收率僅為60％左右。加之硝酸鈰銨價格高昂，這導(dǎo)致pqq總體合成成本居高不下，鈰鹽只能作為廢物處理，排污壓力大。此外，由于該過程效率很低，導(dǎo)致難以實現(xiàn)pqq的高效工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的之一是提供一種改進(jìn)的pqq合成方法，該合成方法避免了硝酸鈰銨的使用，成為廉價和規(guī)模化合成pqq的關(guān)鍵途徑。

本發(fā)明的目的之二是提供一種用于合成pqq的反應(yīng)中間體及其制備方法。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明的第一方面，提供一種式i所示的化合物，或其類似物、異構(gòu)體或者衍生物；

其中，r1和r4分別獨立地選自如下的原子或者基團(tuán)：氫、直鏈或支鏈c1-8烷基、氘代直鏈或支鏈c1-8烷基、芳烷基或取代的芳烴基；

r2獨立地選自如下的原子或者基團(tuán)：鹵素、直鏈或支鏈c1-8烷氧基、氘代直鏈或支鏈c1-8烷氧基；

r3獨立地選自如下的原子或者基團(tuán)：直鏈或支鏈c1-8烷氧基、氘代直鏈或支鏈c1-8烷氧基。

優(yōu)選的，r1和r4分別獨立地選自氫、甲基或乙基；r2選自鹵素或c1-4烷氧基；r3選自c1-4烷氧基。

優(yōu)選的，上述式i所示的化合物選自如下化合物：

本發(fā)明的第二方面，提供一種用于制備式i所示化合物的中間體，其結(jié)構(gòu)如式iii所示：

其中，r2獨立地選自如下的原子或者基團(tuán)：鹵素、直鏈或支鏈c1-8烷氧基、氘代直鏈或支鏈c1-8烷氧基；

r3獨立地選自如下的原子或者基團(tuán)：直鏈或支鏈c1-8烷氧基、氘代直鏈或支鏈c1-8烷氧基。

本發(fā)明還提供了一種合成式iii所示化合物的方法，以nbs或者ncs為鹵源，以濃硫酸或甲磺酸為溶劑，添加底物后，反應(yīng)，即得到式iii所示的化合物；

上述方法中，所述底物的結(jié)構(gòu)式如下：

其中，r3獨立地選自如下的原子或者基團(tuán)：直鏈或支鏈c1-8烷氧基、氘代直鏈或支鏈c1-8烷氧基。

上述方法中，底物、鹵源和溶劑加入的摩爾比為1：(0.95-1.5)：(3-12)。

上述方法中，所述鹵源優(yōu)選為nbs。

上述方法中，反應(yīng)的溫度為20-60℃。

式iii所示化合物可以作為制備式i所示化合物的中間體，進(jìn)一步的用于制備pqq。

本發(fā)明的第四方面，提供一種用于制備式i所示化合物的中間體，其結(jié)構(gòu)如式iv所示：

其中，r2獨立地選自如下的原子或者基團(tuán)：鹵素、直鏈或支鏈c1-8烷氧基、氘代直鏈或支鏈c1-8烷氧基；

r3獨立地選自如下的原子或者基團(tuán)：直鏈或支鏈c1-8烷氧基；包括氘代直鏈或支鏈c1-8烷氧基。

上述式iv所示的化合物是由式iii所示化合物經(jīng)硝基還原反應(yīng)制備得到。

式iv所示化合物可以作為制備式i所示化合物的中間體，進(jìn)一步的用于制備pqq。

本發(fā)明的第五方面，提供一種用于制備式i所示化合物的中間體，其結(jié)構(gòu)如式v所示：

其中，r1獨立地選自如下的原子或者基團(tuán)：氫、直鏈或支鏈c1-8烷基、氘代直鏈或支鏈c1-8烷基、芳烷基或取代的芳烴基；

r2獨立地選自如下的原子或者基團(tuán)：鹵素、直鏈或支鏈c1-8烷氧基、氘代直鏈或支鏈c1-8烷氧基；

r3獨立地選自如下的原子或者基團(tuán)：直鏈或支鏈c1-8烷氧基；包括氘代直鏈或支鏈c1-8烷氧基。

上述式v所示的化合物是由式iv所示的化合物重氮化后，與2-甲基乙酰乙酸酯反應(yīng)，采用fischer合成法制備得到。

式v所示化合物可以作為制備式i所示化合物的中間體，進(jìn)一步的用于制備pqq。

本發(fā)明的第六方面，提供一種用于制備式i所示化合物的中間體，其結(jié)構(gòu)如式ii所示：

式ii中，r1獨立地選自如下的原子或者基團(tuán)：氫、直鏈或支鏈c1-8烷基、氘代直鏈或支鏈c1-8烷基、芳烷基或取代的芳烴基；

r2獨立地選自如下的原子或者基團(tuán)：鹵素、直鏈或支鏈c1-8烷氧基、氘代直鏈或支鏈c1-8烷氧基；

r3獨立地選自如下的原子或者基團(tuán)：直鏈或支鏈c1-8烷氧基、氘代直鏈或支鏈c1-8烷氧基。

上述式ii所示的化合物是由式v所示化合物經(jīng)脫?；苽涞玫健?/p>

式ii所示化合物可以作為制備式i所示化合物的中間體，進(jìn)一步的用于制備pqq。

本發(fā)明的第七方面，提供上述式i所示的化合物的合成方法。

本發(fā)明提供的合成方法，包括：以式iii所示的化合物為原料，經(jīng)硝基還原、fischer吲哚合成和脫?；@得式ii所示的化合物的步驟；

以及使式ii所示的化合物經(jīng)skraup喹啉合成法獲得式i所示化合物的步驟。

優(yōu)選的，使式ii所示的化合物經(jīng)skraup喹啉合成法獲得式i所示化合物的具體方法為：將式ii所示的化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入2-氧代戊烯二酸二甲酯或2-氧代戊烯二酸二乙酯，室溫攪拌反應(yīng)，蒸干溶劑，將剩余物重結(jié)晶后即得。

為更清楚完整的表述式i所示化合物的合成方法，本發(fā)明提供了式i所示化合物的合成路線，具體如下：

由上述合成路線可知，本發(fā)明式i所示化合物的合成的全過程至少包括如下的反應(yīng)步驟：

(1)以化合物a為原料，經(jīng)過乙酰化后，得到化合物b；

(2)化合物b經(jīng)過鹵代/取代反應(yīng)得到化合物c；

(3)化合物c經(jīng)過硝基還原反應(yīng)得到化合物d；

(4)化合物d重氮化后，與2-甲基乙酰乙酸酯反應(yīng)，采用fischer合成法得到化合物e；

(5)化合物e經(jīng)過脫?；玫交衔飂；

(6)化合物f與2-氧代戊烯二酸二酯縮合后，采用skraup反應(yīng)得到式i所示的化合物。

式i所示的化合物在合成pqq中的應(yīng)用也是本發(fā)明的保護(hù)范圍。

本發(fā)明的第八方面，提供一種pqq的合成方法。

本發(fā)明提供的pqq合成方法，包括以下步驟：

(1)使式i所示的化合物與堿或者質(zhì)子酸反應(yīng)以獲得式vi所示的化合物；

(2)使式vi所示的化合物與質(zhì)子酸反應(yīng)以獲得還原態(tài)的pqq，即pqp；

(3)使pqp經(jīng)氧化劑氧化以獲得pqq。

步驟(1)中，式i所示的化合物與堿或者質(zhì)子酸反應(yīng)以獲得式vi所示的化合物的方法為：將式i所示的化合物加入到堿液或者質(zhì)子酸中，加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后降至室溫，抽濾，調(diào)節(jié)濾液的ph至小于2，洗滌，干燥，即得。

優(yōu)選的，步驟(1)中，所述堿為naoh或koh；所述質(zhì)子酸為氫碘酸、氫氯酸或氫溴酸。

步驟(2)中，式vi所示的化合物與質(zhì)子酸反應(yīng)以獲得pqp的方法為：將式vi所示的化合物加入醋酸中，滴加質(zhì)子酸溶液，混合均勻后進(jìn)行回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，反加到冰水中，析出固體，抽濾，洗滌，干燥，用乙醇重結(jié)晶，即得。

優(yōu)選的，步驟(2)中，所述質(zhì)子酸為氫碘酸、氫氯酸或氫溴酸；進(jìn)一步優(yōu)選為氫碘酸。

優(yōu)選的，步驟(3)中，所述氧化劑為雙氧水、濃硫酸、濃硝酸或臭氧。

本發(fā)明的pqq的合成路線為：

式vi中，r＝me或et。

上述技術(shù)方案具有如下有益效果：

(1)本發(fā)明采用廉價原料，通過合成如式i的化合物來實現(xiàn)pqq的全合成。本發(fā)明通過在式i化合物中引入r2基團(tuán)，r2基團(tuán)為容易氧化且穩(wěn)定的取代基，為下一步制備pqq提供了更為便利的反應(yīng)條件，無需昂貴的氧化劑，從而替代現(xiàn)有專利和文獻(xiàn)pqq合成中采用can的氧化劑過程。使得整個過程更加廉價和高效，降低了全過程的廢棄物排放，優(yōu)化了全過程的經(jīng)濟(jì)和環(huán)境效益。

(2)采用本發(fā)明的pqq合成方法可以實現(xiàn)“公斤”以上規(guī)模的pqq合成，產(chǎn)品的收率高，有利于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1：化合物3即2-甲氧基-3-溴-5-硝基-乙酰苯胺的紅外光譜(ir)；

圖2：2-甲氧基-3-氯-5硝基-乙酰苯胺的紅外光譜(ir)；

圖3：化合物4即2-甲氧基-3-溴-5-氨基-乙酰苯胺的紅外光譜(ir)；

圖4：化合物6即6-氨基-4-溴-5-甲氧基-1氫-吲哚-2-羧酸乙酯；

圖5：化合物7即4-溴-5-甲氧基-1-氫-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸三乙酯的紅外光譜(ir)；

圖6：化合物8即4，5-二甲氧基-1-氫-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸的紅外光譜(ir)；

圖7：化合物11即4-溴-5-甲氧基-1-氫-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸-2-乙酯-7，9-二甲酯的紅外光譜(ir)；

圖8：pqq即吡咯喹啉醌的紅外光譜(ir)；

圖9：化合物3即2-甲氧基-3-溴-5-硝基-乙酰苯胺的核磁共振質(zhì)譜(¹h-nmr)；

圖10：2-甲氧基-3-氯-5硝基-乙酰苯胺的核磁共振質(zhì)譜(¹hnmr)；

圖11：化合物4即2-甲氧基-3-溴-5-氨基-乙酰苯胺的核磁共振質(zhì)譜(¹h-nmr)；

圖12：化合物6即6-氨基-4-溴-5-甲氧基-1-氫-吲哚-2-羧酸乙酯碳譜(¹h-nmr)；

圖13：化合物7即4-溴-5-甲氧基-1-氫-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸三乙酯的核磁共振質(zhì)譜(¹h-nmr)；

圖14：化合物8即4，5-二甲氧基-1-氫-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸的核磁共振質(zhì)譜(¹h-nmr)；

圖15：化合物11即4-溴-5-甲氧基-1-氫-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸-2-乙酯-7，9-二甲酯的核磁共振質(zhì)譜(¹h-nmr)；

圖16：pqq即吡咯喹啉醌的核磁共振質(zhì)譜(¹h-nmr)；

圖17：化合物3即2-甲氧基-3-溴-5-硝基-乙酰苯胺的核磁共振碳譜(¹³c-nmr)；

圖18：2-甲氧基-3-氯-5硝基-乙酰苯胺的核磁共振碳譜(¹³c-nmr)；

圖19：化合物4即2-甲氧基-3-溴-5-氨基-乙酰苯胺的核磁共振碳譜(¹³c-nmr)；

圖20：化合物6即6-氨基-4-溴-5-甲氧基-1-氫-吲哚-2-羧酸乙酯的核磁共振碳譜(¹³c-nmr)；

圖21：化合物7即4-溴-5-甲氧基-1-氫-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸三乙酯的核磁共振碳譜(¹c-nmr)；

圖22：化合物8即4，5-二甲氧基-1-氫-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸的核磁共振碳譜(¹³c-nmr)；

圖23：pqq即吡咯喹啉醌的核磁共振碳譜(¹³c-nmr)。

具體實施方式

應(yīng)該指出，以下詳細(xì)說明都是示例性的，旨在對本發(fā)明提供進(jìn)一步的說明。除非另有指明，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。

正如背景技術(shù)所介紹的，現(xiàn)有技術(shù)中所涉及pqq化學(xué)全合成的路線，其關(guān)鍵步驟在于反應(yīng)后段，必須通過硝酸鈰銨(can)將甲氧基-吡咯喹啉中間體氧化為吡咯喹啉醌中間體。雖然該過程產(chǎn)物選擇性較高，但是硝酸鈰銨消耗量極大(為原料質(zhì)量用量的8倍以上)，而且由于最后分離和純化困難，導(dǎo)致該步最優(yōu)化收率僅為60％左右。加之硝酸鈰銨價格高昂，這導(dǎo)致pqq總體合成成本居高不下。為了解決如上的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種改進(jìn)的pqq合成路線。

開發(fā)全新的pqq合成路線，尤其是避免硝酸鈰銨的使用，就成為廉價和規(guī)?；铣蓀qq的關(guān)鍵途徑。在本申請的一種實施方案中提供了一種用于合成pqq的反應(yīng)中間體，該反應(yīng)中間體為4，5-二取代-1-氫-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸酯化合物、其類似物、異構(gòu)體或者衍生物，其結(jié)構(gòu)如式i所示：

其中，r1和r4分別獨立的選自如下的原子或者基團(tuán)：氫、直鏈或支鏈c1-8烷基、氘代直鏈或支鏈c1-8烷基、芳烷基或取代的芳烴基；

r2獨立的選自如下的原子或者基團(tuán)：鹵素、直鏈或支鏈c1-8烷氧基、氘代直鏈或支鏈c1-8烷氧基；

r3獨立的選自如下的原子或者基團(tuán)：直鏈或支鏈c1-8烷氧基、氘代直鏈或支鏈c1-8烷氧基。

在本申請的另一種實施方案中，提供了一種用于合成式i所述化合物的中間體，其結(jié)構(gòu)如式iii所示：

其中，r2獨立的選自如下的原子或者基團(tuán)：鹵素、直鏈或支鏈c1-8烷氧基、氘代直鏈或支鏈c1-8烷基；

r3獨立的選自如下的原子或者基團(tuán)：直鏈或支鏈c1-8烷氧基、氘代直鏈或支鏈c1-8烷氧基。

在本發(fā)明的一些具體實施方式中，當(dāng)式iii中，r3＝ome，r2分別為br、cl、i、ome時，其合成路線如下：

現(xiàn)有的涉及pqq化學(xué)全合成的路線，其關(guān)鍵步驟在于反應(yīng)后段，必須通過硝酸鈰銨(can)將甲氧基-吡咯喹啉中間體溫和氧化為吡咯喹啉醌中間體，所需氧化劑的用量很大，價格昂貴。為改進(jìn)pqq的合成工藝，本申請?zhí)峁┝艘环N新的合成pqq的反應(yīng)中間體，即式i所示的化合物，通過在式i所示的化合物上引入容易氧化且穩(wěn)定的取代基團(tuán)，在后續(xù)制備pqq時則不需要昂貴的氧化劑即能實現(xiàn)反應(yīng)的進(jìn)行。因此，與現(xiàn)有技術(shù)相比，式i所示的化合物的改進(jìn)主要在于：r2取代基團(tuán)的引入。而引入r2取代基團(tuán)的關(guān)鍵步驟在于式iii所示化合物的合成。

現(xiàn)有技術(shù)中，在芳環(huán)上常見的取代反應(yīng)主要有：鹵代反應(yīng)、硝化反應(yīng)、磺化反應(yīng)、烷基化反應(yīng)和酰基化反應(yīng)等，由于本申請的芳環(huán)結(jié)構(gòu)上與引入r2取代基團(tuán)相鄰的位置上連有烷氧基團(tuán)，申請人在試驗中發(fā)現(xiàn)，可能由于烷氧基團(tuán)的存在，采用常規(guī)的取代反應(yīng)很難在其相鄰基團(tuán)上引入取代基團(tuán)。

基于此，申請人嘗試通過取代相對容易的鹵代反應(yīng)在式iii的化合物中引入r2取代基團(tuán)，現(xiàn)有技術(shù)中，在芳環(huán)上進(jìn)行鹵代反應(yīng)通常采用的方法有如下幾種，以溴代為例：

(1)采用溴素為溴源，采用fe或三溴化鐵為催化劑，鹵代烷為溶劑進(jìn)行溴代；

(2)采用稀酸-水溶液為溶劑，bro3-作為溴源進(jìn)行溴代；

(3)采用nbs為溴源，有機(jī)酸為溶劑進(jìn)行溴代。

但是，本申請在前期研究中分別嘗試過br2/fe/ch2cl2，br2/febr3/chcl3，br2/febr3/ccl4，br2/febr3/hac，br2/febr3/thf，nabro3/h2so4-h2o，kbro3/hac-h2o，nbs/hac等體系，用以在芳環(huán)上進(jìn)行鹵代反應(yīng)，即在式iii所示化合物上引入r2取代基團(tuán)，但所得生成物混亂，目標(biāo)產(chǎn)物幾乎沒有或為痕量，無法實現(xiàn)在式iii所示化合物上引入r2取代基團(tuán)。

因此，針對本申請中所涉及的特定具體化合物，如何在芳環(huán)上進(jìn)行鹵代反應(yīng)，從而引入r2取代基團(tuán)是反應(yīng)的本申請的難點所在，采用現(xiàn)有技術(shù)中常規(guī)的方法是無法實現(xiàn)的。

經(jīng)反復(fù)試驗摸索，本申請最終采用以nbs或ncs為鹵源，以濃硫酸或甲磺酸為溶劑，添加底物后，進(jìn)行反應(yīng)即可高效率獲得產(chǎn)物，實現(xiàn)了在iii所示的化合物上r2取代基團(tuán)的引入，所引入的r2取代基團(tuán)為鹵素、直鏈或支鏈的烷氧基，這些基團(tuán)容易氧化且相對穩(wěn)定，非常有利于后續(xù)的氧化反應(yīng)制備pqq，不需要昂貴的氧化劑，極大的降低了pqq的制備成本。

在本申請的另一種實施方案中，為制備得到式i所示的化合物，本申請還提供了上述式i所示的化合物的制備方法，具體如下：

(1)以化合物a為原料，經(jīng)過乙?；?，得到化合物b；

(2)化合物b經(jīng)過鹵代/取代反應(yīng)得到化合物c；

(3)化合物c經(jīng)過硝基還原反應(yīng)得到化合物d；

(4)化合物d重氮化后，與2-甲基乙酰乙酸酯反應(yīng)，采用fischer合成法得到化合物e；

(5)化合物e經(jīng)過脫酰基得到化合物f；

(6)化合物f與2-氧代戊烯二酸二酯縮合后，采用skraup反應(yīng)得到式i所示的化合物。

其技術(shù)合成路線為：

在本發(fā)明的一些具體實施方式中，當(dāng)式i中，r1＝r4＝et，r2＝br，r3＝ome時，式i所示的化合物通過如下合成路線制備得到：

在本發(fā)明的另一些具體實施方式中，當(dāng)式i中，r1＝r4＝h，r2＝ome，r3＝ome時，式i所示的化合物通過如下合成路線制備得到：

在本發(fā)明的另一些具體實施方式中，當(dāng)式i中，r1＝r4＝et，r2＝oet，r3＝ome時，式i所示的化合物通過如下合成路線制備得到：

在本發(fā)明的又一些具體實施方式中，當(dāng)式i中，r1＝et，r2＝br，r3＝ome，r4＝me時，式i所示的化合物通過如下合成路線制備得到：

本領(lǐng)域技術(shù)人員通過以上制備方法的描述以及技術(shù)路線可以清楚的知曉如何進(jìn)行合成式i所示的pqq的反應(yīng)中間體，而不需進(jìn)一步的限定。

在本申請的另一種實施方案中，提供了一種pqq的合成方法，包括以下步驟：

(1)使式i所示的化合物與堿或者質(zhì)子酸反應(yīng)以獲得式vi所示的化合物；

(2)使式vi所示的化合物與質(zhì)子酸反應(yīng)以獲得還原態(tài)的pqq即pqp；

(3)使pqp經(jīng)氧化劑氧化以獲得pqq。

本發(fā)明的pqq的合成路線為：

式vi中，r＝me或et。

本發(fā)明以式i所示的化合物作為合成pqq的反應(yīng)中間體，在溫和的溫度條件(30-40℃)條件下即可實現(xiàn)將烷氧基-吡咯喹啉氧化成吡咯喹啉醌，而且不發(fā)生進(jìn)一步的氧化反應(yīng)，分離純化方法簡單，故產(chǎn)物的摩爾收率高，可達(dá)85％以上。

為了使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更加清楚地了解本發(fā)明的技術(shù)方案，以下將結(jié)合具體的實施例與對比例詳細(xì)說明本發(fā)明的技術(shù)方案。

實施例1：式iii所示化合物的合成

當(dāng)式iii中，r3＝ome，r2分別為br、cl、i、ome時，其路線如下：

(1)r2為br時，式iii所示化合物(即2-甲氧基-3-溴-5-硝基-乙酰苯胺，記為化合物3)的合成：

合成方法一：

將100g化合物2于冰水冷卻下，緩慢的投入500g濃硫酸中，攪拌溶解，混合均勻后，加入95gnbs，溶解完后于25℃反應(yīng)12h,反應(yīng)完畢將反應(yīng)液反加至5000g水中，析出固體，抽濾，洗固體ph至5～6，抽濾，烘干得128g化合物3。摩爾收率：93％，hplc純度：98.5％。

合成方法二：

將100g化合物2于冰水冷卻下，緩慢的投入500g甲磺酸中，攪拌溶解，混合均勻后，加入95gnbs，溶解完后于25℃反應(yīng)12h,反應(yīng)完畢將反應(yīng)液反加至5000g水中，析出固體，抽濾，洗固體ph至5～6，抽濾，烘干得130g化合物3。摩爾收率：94.5％，hplc純度：98.8％。

esi(m/z)：290[m+h]；

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.91(s,1h),9.03(d,j＝2.8hz,1h),8.18(d,j＝2.8hz,1h),3.85(s,3h),2.20(s,3h)。

(2)r2為cl時，式iii所示化合物(即2-甲氧基-3-氯-5-硝基-乙酰苯胺)的合成：

將100g化合物2于冰水冷卻下，緩慢的投入500g濃硫酸中，攪拌溶解，混合均勻后，加入75gncs，溶解完后于50℃反應(yīng)36h,反應(yīng)完畢將反應(yīng)液反加至5000g水中，析出固體，抽濾，洗固體ph至5～6，抽濾，烘干得2-甲氧基-3-氯-5-硝基-乙酰苯胺98g。ms＝244.5,摩爾收率：84.2％，hplc純度：98.5％。

esi(m/z):246.5[m+h]；

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.90(s,1h),9.02(d,j＝2.8hz,1h),8.08(d,j＝2.8hz,1h),3.88(s,3h),2.20(s,3h)。

(3)r2為i時，式iii所示化合物的合成：

將100g化合物3、500gki投入到1500gdmf中，加熱至120℃反應(yīng)8h，反應(yīng)完畢，減壓蒸除溶劑至類干，加入蒸餾水，攪拌析出固體，抽濾，烘干得94g2-甲氧基-3-碘-5-硝基-乙酰苯胺。摩爾收率：81％，hplc純度：97.6％。esi(m/z):337[m+h]。

(4)r2為ome時，式iii所示化合物的合成：

將374g30％的甲醇鈉/甲醇溶液投入反應(yīng)瓶，減壓蒸除85％的甲醇后，剩余物中加入600g二氧六環(huán)和100g化合物3和10gcui，升溫至90℃回流反應(yīng)12h。反應(yīng)完畢，減壓回收溶劑，剩余物中加入600g水，攪拌析出固體。將所得固體投入353g醋酸酐中，升溫至80℃攪拌反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢，減壓回收溶劑，剩余物中加入600g蒸餾水水洗，析出結(jié)晶，用無水乙醇重結(jié)晶，烘干得68g2-甲氧基-3-甲氧基-5-硝基-乙酰苯胺。ms＝240,摩爾收率：82％，hplc純度：97.8％。esi(m/z):241[m+h]。

實施例2：化合物7(式i中，r1＝r4＝et，r2＝br,r3＝ome)的制備(即4-溴-5-甲氧基-1-氫-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸三乙酯的制備

其合成路線為：

具體制備方法如下：

(1)化合物2的制備

將100g化合物1即2-甲氧基-5-硝基苯胺鹽酸鹽，加入到1500g水中，攪拌溶解，固體物幾乎全溶后過濾。濾液中加入40％naoh溶液調(diào)節(jié)到溶液ph>4,用200g乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相合并后用500g飽和食鹽水洗滌，然后加入100g無水硫酸鎂干燥。過濾后在50℃下減壓旋干溶劑，得到橙紅色固體。將該橙紅色固體，溶于600g醋酸酐中，加熱至80℃反應(yīng)4小時。待反應(yīng)結(jié)束后，減壓整除大部分溶劑。冷卻后，反加到1000g冰水中，析出大量固體物。過濾，固體物反復(fù)水洗至無明顯酸性后，烘干，得到81g化合物2。摩爾收率：78.88％，hplc純度：98.2％。

esi(m/z):211[m+h]。

(2)化合物3的制備

將100g化合物2于冰水冷卻下，緩慢的投入500g濃硫酸中，攪拌溶解，混合均勻后，加入95gnbs，溶解完后于25℃反應(yīng)12h,反應(yīng)完畢將反應(yīng)液反加至5000g水中，析出固體，抽濾，洗固體ph至5～6，抽濾，烘干得128g化合物3。摩爾收率：93％，hplc純度：98.5％。

esi(m/z)：290[m+h]；

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.91(s,1h),9.03(d,j＝2.8hz,1h),8.18(d,j＝2.8hz,1h),3.85(s,3h),2.20(s,3h)。

(3)化合物4的制備

將100g鐵粉加入到1000g的10％的醋酸溶液中，加熱至80℃攪拌反應(yīng)1h。稍冷緩慢加入150g化合物3?；旌暇鶆蚝?，升溫至75-80℃攪拌反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié)束。冷卻反應(yīng)液至室溫，用飽和碳酸鈉溶液調(diào)ph至8-9，抽濾。固體物用熱乙醇反復(fù)洗滌后，收集乙醇溶液，減壓旋干乙醇，析出大量結(jié)晶，抽濾，收集固體并烘干，得到110.5g白色顆粒狀結(jié)晶即化合物4。摩爾收率：82.2％，hplc純度：98.9％。

esi(m/z)：260[m+h]。

(4)化合物5的制備

將100g32-37％的濃鹽酸投入反應(yīng)瓶，在-25℃時緩慢加入50g化合物4，混合均勻后繼續(xù)攪拌60min。將45g40％的亞硝酸鈉溶液緩慢滴加到反應(yīng)瓶中，控制溫度不要超過-10℃，攪拌15min后，滴加45g40％的hbf4溶液，控制溫度不要超過0℃，滴加完畢，待溫度回升至5℃，得到乳黃色濁液，抽濾，濾餅用冷酒精淋洗后，收集固體物。

將上一步得到固體物溶于200g乙醇中，控制溫度低于0℃，緩慢加入32g2-甲基乙酰乙酸乙酯。加畢，滴加naoh溶液，控制滴溫度不要超過0℃，滴加完畢，于室溫下攪拌12小時。反應(yīng)完畢，抽濾。固體物水洗后，抽濾，烘干。得到100g淺橙紅色固體物。

將上一步的橙紅色固體物溶于500g硫酸中，室溫攪拌24小時。反應(yīng)結(jié)束后，反加到2000g冰水中，析出淺黃色固體物，抽濾，固體物水洗兩遍后烘干。經(jīng)過兩次酒精重結(jié)晶后，得到45g化合物5。摩爾收率：65.66％，hplc純度：99％。

esi(m/z)：356[m+h]。

(5)化合物6的制備

將100g化合物5，加入到500g乙醇和100g濃鹽酸的混合液中，攪拌均勻后加熱至回流，反應(yīng)8小時后。減壓蒸干酒精。冷卻至室溫后，反加到1000g冰水中，析出大量淺棕色固體物，抽濾，固體物水洗兩遍后烘干。

將上一步所得淺棕色固體物加入1000g15％的naoh溶液中，室溫攪拌24小時后，抽濾，固體物水洗至無明顯堿性后烘干，得到56g棕色固體即化合物6。摩爾收率：63.5％，hplc純度：98.7％。

esi(m/z):314[m+h]；

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.53(d,j＝1.5hz,1h),6.82(dd,j＝2.2,0.6hz,1h),6.66(d,j＝0.7hz,1h),5.34(s,2h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),3.70(s,3h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)。

(6)化合物7的制備

將100g化合物6，溶于500g二氯甲烷中，加入1000g2-氧代戊烯二酸二乙酯，室溫攪拌24小時后，減壓蒸干溶劑，得到深棕色粘稠物。用熱酒精溶解該粘稠物后，趁熱抽濾，濾液放入冰箱過夜，析出淺黃色固體。抽濾，烘干，得到93g化合物7。摩爾收率：58.93％，hplc純度：99.2％。

esi(m/z):495[m+h]；

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.33(d,j＝1.9hz,1h),8.64(s,1h),7.18(d,j＝2.3hz,1h),4.57(q,j＝7.1hz,2h),4.47(q,j＝7.1hz,2h),4.40(q,j＝7.1hz,2h),4.08(s,3h),1.46(t,j＝7.1hz,3h),1.42(t,j＝7.1hz,3h),1.38(t,j＝7.1hz,3h)。

實施例3：化合物7的制備

化合物2的制備采用的方法為：

將100g化合物1即2-甲氧基-5-硝基苯胺鹽酸鹽，溶于600g醋酸酐中，加熱至80℃反應(yīng)8小時，尾氣用naoh溶液吸收。待反應(yīng)結(jié)束后，減壓整除大部分溶劑。冷卻后，反加到1000g冰水中，析出大量固體物。過濾，固體物反復(fù)水洗至無明顯酸性后，烘干，得到96g化合物2。摩爾收率：93.48％，hplc純度：98.7％。

esi(m/z)：211[m+h]。

其余制備步驟同實施例1。

實施例4：化合物7的制備

化合物3的制備采用的方法為：

將100g化合物2于冰水冷卻下，緩慢的投入500g甲磺酸中，攪拌溶解，混合均勻后，加入95gnbs，溶解完后于25℃反應(yīng)12h,反應(yīng)完畢將反應(yīng)液反加至5000g水中，析出固體，抽濾，洗固體ph至5～6，抽濾，烘干得130g化合物3。摩爾收率：94.5％，hplc純度：98.8％。

其余制備步驟同實施例1。

實施例5：化合物8的制備：(式i中，r1＝r4＝h,r2＝r3＝ome)即4，5-二甲氧基-1-氫-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸的制備。

具體制備方法如下：

按實施例2、3或4的方法制備化合物7。

將100g固體化合物7，20gcui加入到800g和二氧六環(huán)中，開啟攪拌，攪拌均勻后，緩慢加入500g30％甲醇鈉/甲醇溶液?；旌暇鶆蚝螅訜岬交亓鞣磻?yīng)8小時。反應(yīng)結(jié)束后，稍冷卻，減壓回收溶劑，最高至80℃?；厥胀戤?，冷卻至30℃，緩慢加入1000g10％的naoh溶液，加熱回流6小時。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，抽濾。往濾液加入冰塊后，緩慢加入濃鹽酸調(diào)節(jié)ph<2后抽濾，固體用蒸餾水洗滌無明顯酸性后，烘干，得到65g暗橙色塊狀固體化合物8。摩爾收率：89.2％，hplc純度：98.3％。

esi(m/z):359[m-h]；

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.49(d,j＝5.7hz,1h),12.56(s,1h),8.62(d,j＝38.1hz,1h),7.32(s,1h),4.23(s,3h),4.03(m,3h)。

其合成路線為：

實施例6：化合物9的制備：(式i中，r1＝r4＝et,r2＝oet,r3＝ome)即4-乙氧基-5-甲氧基1-氫-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸三乙酯的制備

其合成路線為：

按實施例2、3或4的方法制備化合物7。

將100g化合物7和20gcui加入到800g二氧六環(huán)中，攪拌均勻后，緩慢加入500g30％的乙醇鈉溶液?；旌暇鶆蚝螅訜峄亓鞣磻?yīng)8小時。反應(yīng)結(jié)束后，稍冷卻，減壓回收溶劑最高溫至80℃，回收完畢，冷卻降溫至30℃以下，加入蒸餾水用稀鹽酸調(diào)ph＝2～3，析出固體料，抽濾，水洗，收集固體料，烘干得80g化合物9。摩爾收率：86.1％，hplc純度：99.1％。esi(m/z):460[m+h]。

實施例7：化合物11的制備：(式i中，r1＝et,r2＝br,r3＝ome，r4＝me)即4-溴-5-甲氧基-1-氫-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸-2-乙酯-7，9-二甲酯的制備

其合成路線如下：

將100g化合物6，溶于500g二氯甲烷中，加入1000g2-氧代戊烯二酸二甲酯，室溫攪拌24小時后，減壓蒸干溶劑，得到深棕色粘稠物。用熱酒精溶解該粘稠物后，趁熱抽濾，濾液放入冰箱過夜，析出淺黃色固體。抽濾，烘干，得到87g化合物11。摩爾收率：58.4％，hplc純度：98.6％。

esi(m/z):467[m+h]。

1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.46(d,j＝1.9hz,1h),8.73(s,1h),7.28(d,j＝2.3hz,1h),4.42(q,j＝7.1hz,2h),4.08(s,3h),4.02(s,6h),1.39(t,j＝7.1hz,3h)。

實施例8：pqq的制備

以實施例5制備的化合物8作為合成pqq的反應(yīng)中間體，其合成路線如下：

具體合成方法如下：

(1)化合物10即pqp的制備：將100g固體化合物8，加入500g醋酸中，滴加300g40％的hi溶液，混合均勻后，回流8小時。反應(yīng)結(jié)束后，反加到2500g冰水中，析出固體，抽濾，洗滌至無明顯酸性后，烘干。用乙醇重結(jié)晶，得到73g化合物10即pqp。摩爾收率：85.5％，hplc純度：98.4％。esi(m/z):331[m-h]。

(2)pqq即吡咯喹啉醌的制備

將100g固體化合物10即pqp，加入到500g30％過氧化氫溶液中，保持溫度35℃，攪拌24小時。冷卻后過濾，固體物烘干后溶于500g濃硫酸中，然后將硫酸溶液反加到2500g冰水中，析出大量紅色固體。過濾，固體物反復(fù)水洗至無明顯酸性后，烘干，得到86g紅色粉狀固體即pqq。摩爾收率：86.5％,hplc純度：99.6％。esi(m/z):329[m-h]。

實施例9：pqq的制備

以實施例6制備的化合物9作為合成pqq的反應(yīng)中間體，其合成路線如下：

具體合成方法如下：

(1)化合物10即pqp的制備：將100g化合物9加入1000g10％的naoh溶液中，加熱回流6小時。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，抽濾。往濾液加入冰塊后，緩慢加入濃鹽酸調(diào)節(jié)ph<2后抽濾，固體用蒸餾水洗滌無明顯酸性后，烘干，將所得固體物加入500g醋酸中，滴加300g40％的hi溶液，混合均勻后，回流8小時。反應(yīng)結(jié)束后，反加到2500g冰水中，析出固體，抽濾，洗滌至無明顯酸性后，烘干。用乙醇重結(jié)晶，得到65g化合物10即pqp。摩爾收率：89.86％，hplc純度：98.1％。esi(m/z):331[m-h]。

(2)pqq即吡咯喹啉醌的制備

將100g固體化合物10即pqp，加入到500g30％過氧化氫溶液中，保持溫度35℃，攪拌24小時。冷卻后過濾，固體物烘干后溶于500g濃硫酸中，然后將硫酸溶液反加到2500g冰水中，析出大量紅色固體。過濾，固體物反復(fù)水洗至無明顯酸性后，烘干，得到85g紅色粉狀固體即pqq。摩爾收率：85.6％，hplc純度：99.6％。

esi(m/z):329[m-h]；

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.23(s,1h),8.60(s,1h),7.21(d,j＝2.2hz,1h)。

上述實施例為本發(fā)明較佳的實施方式，但本發(fā)明的實施方式并不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。