本發(fā)明屬于醫(yī)藥結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及吡唑醚菌酯晶型及制備方法。

背景技術(shù)：

吡唑醚菌酯(Pyraclostrobin)，又名唑菌胺酯，N-甲氧基-N-2-[l-(4-氯代苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸甲酯，分子式C₁₉H₁₈ClN₃O₄，分子量為387.82，化學結(jié)構(gòu)式為：

吡唑醚菌酯是由德國巴斯夫(BASF)公司最早研制合成的甲氧基丙烯酸酯類(Strobilurin)殺菌劑，用于防治植物病原性真菌。它是通過抑制真菌線粒體的呼吸作用，來達到殺菌效果。通過作用于細胞色素b的Qo-中心，阻斷了電子從細胞色素b到細胞色素c1的轉(zhuǎn)移，從而阻礙了ATP的生成。吡唑醚菌酯的低度性、高效性和廣譜性是其他類殺菌劑所不具備的。2011年全球的銷售額達到了7.9億美元，位居甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑市場的第二位。2004～2013年間，其復合年增長率高達13.61％，是此期間全球作物農(nóng)藥市場6.51％復合年增長率的兩倍有余。

2009年經(jīng)巴斯夫公司同意，孟山都公司將吡唑醚菌酯用作種子處理劑。2013年3月31日，250g/L吡唑醚菌酯EC在我國獲得了玉米上“植物健康作用”的正式登記。吡唑醚菌酯不僅具有廣譜的殺菌活性，而且還是一個植物保健品，是美國環(huán)保署、歐盟和中國就植物健康作用登記的第一個產(chǎn)品，是“有病治病，無病健體”新理念的典范，因此即將成為科研和市場關(guān)注的熱點和焦點。

目前吡唑醚菌酯都是以鄰硝基甲苯為起始原料，通過先縮合法或后縮合法與1-(4-鹵代苯基)-3-吡唑醇進行縮合反應得到。因為最后階段直接得到的產(chǎn)品為棕紅色油狀物質(zhì)，需進行進一步的結(jié)晶工藝才能得到性質(zhì)穩(wěn)定的市售吡唑醚菌酯。

專利CN 101203136A公開了吡唑醚菌酯的四種晶型。提出了在完全水溶性有機溶劑和水混合物作為溶劑進行冷卻結(jié)晶或水做反溶劑溶析結(jié)晶制備吡唑醚菌酯晶體IV，并成為吡唑醚菌酯的最穩(wěn)定的晶型。晶型I通常通過冷卻純度至少為95％的吡唑醚菌酯的熔融物制備。晶型II的制備方法和晶型IV類似，但結(jié)晶過程持續(xù)時間較晶型IV短。而晶型III則和晶型I的制備類似，通過將熔融物在室溫下維持較長時間制備得到。該專利還提出運用晶型II或晶型IV與合適的液相和載體結(jié)合制備含水懸浮濃縮物用于作物保護。專利CN 1025955879B中將吡唑醚菌酯和4-羥基苯甲酸制備成結(jié)晶配合物(摩爾比2∶1～1∶1)，與單獨的該農(nóng)藥相比，熔點有顯著的提高，更有利于懸浮濃縮物、乳液濃縮物以及顆粒狀的配制劑的生產(chǎn)。而專利CN 104365590 A中發(fā)明了一種連續(xù)制備吡唑醚菌酯懸浮劑的方法，得到的產(chǎn)品原料利用率高、性能好、成本低。

綜上所述，吡唑醚菌酯由于其具有優(yōu)異的殺菌活性和促植物生長的保健作用使其得到了廣泛的關(guān)注和應用。在已經(jīng)開發(fā)的晶型中，晶型I和晶型III都運用熔融結(jié)晶的方法，由于熔融結(jié)晶生產(chǎn)周期長，操作條件控制較為困難，且得到的晶體結(jié)晶度較低，故不適用于工業(yè)生產(chǎn)；晶型II是晶型IV的亞穩(wěn)態(tài)，晶型II的不穩(wěn)定性也決定了其不適用于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，而在晶型IV的產(chǎn)品中，也常伴隨晶型II的存在，使純度降低。并且就現(xiàn)在獲得的晶型而言，顆粒度往往較小，流動性差，不利于農(nóng)藥配制劑的加工。

因此，有必要發(fā)明一種晶型唯一，穩(wěn)定性好，結(jié)晶度高，粒度大、流動性好，水溶性好的吡唑醚菌酯晶型，并縮短制備周期，使其更好地應用于工業(yè)生產(chǎn)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明公開了一種吡唑醚菌酯新晶型及制備方法，制備得到的吡唑醚菌酯晶體晶型唯一，穩(wěn)定性和水溶性好，結(jié)晶度高，粒度大、流動性好，制備周期短，可將該晶型應用于農(nóng)藥生產(chǎn)中配制劑的制備。

本發(fā)明公開的一種吡唑醚菌酯新晶型，其X-射線粉末衍射圖譜以衍射角2θ表示在9.3±0.1、14.5±0.1、14.7±0.1、15.0±0.1、18.0±0.1、18.4±0.1、18.7±0.1、22.2±0.1、22.6±0.1、24.8±0.1和25.8±0.1度處有特征峰，見附圖1。

本發(fā)明所述的吡唑醚菌酯新晶型，其X-射線粉末衍射圖譜以晶面間距d表示在9.48±0.01、6.09±0.01、6.01±0.01、5.90±0.01、4.92±0.01、4.82±0.01、4.74±0.01、4.00±0.01、3.93±0.01、3.59±0.01和3.45±0.01處有特征峰。

本發(fā)明所述的吡唑醚菌酯晶體，其差式掃描量熱DSC圖譜在64.3±3℃有特征吸熱峰，為晶體的熔點，見附圖2。

本發(fā)明所述的吡唑醚菌酯新晶型的制備方法，包括下列方法，但不僅限于以下方法：將吡唑醚菌酯溶解在有機溶劑中，形成澄清溶液，溶液濃度為0.001～0.1g/mL，在30～50℃下蒸發(fā)結(jié)晶，蒸發(fā)至溶液剩余體積為溶液初始體積的50％～80％時停止蒸發(fā)，然后進行冷卻結(jié)晶，將物料溫度降溫至-5～5℃，并維持0.5～2hr，晶漿經(jīng)過濾、洗滌、干燥，得到所述的吡唑醚菌酯晶型。

所述的有機溶劑選自A類溶劑，或A類溶劑和B類溶劑的混合溶劑。其中A類溶劑選自環(huán)己烷、正己烷或正辛烷中的一種或幾種的混合溶劑；B類溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙腈、乙酸、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯中的一種溶劑，A類溶劑和B類溶劑的混合溶劑中，A類溶劑所占的體積分數(shù)≥50％。

所述的方法中，溶液蒸發(fā)至溶液剩余體積為溶液初始體積的85％～95％時加入晶種，晶種的加入量為初始吡唑醚菌酯質(zhì)量的5％～10％。

所述的方法中，蒸發(fā)結(jié)晶的操作時間為2～6hr。

所述的方法中，冷卻結(jié)晶的降溫速率為5～10min/℃。

所述的洗滌液選自結(jié)晶使用的A類溶劑、水或其混合物。

所述的干燥在10～40℃下進行，干燥時間為2～8hr。

本發(fā)明是將吡唑醚菌酯粗品溶解在有機溶劑中，然后進行蒸發(fā)結(jié)晶，使溶液達到飽和，析出晶體，冷卻結(jié)晶可以進一步降低產(chǎn)品在溶劑中的溶解度，增大產(chǎn)品的收率。產(chǎn)品成核生長是溶劑的蒸發(fā)和溫度的降低形成的。結(jié)晶成核、生長的推動力是過飽和度(Δc＝c-c^*＝濃度-平衡濃度或溶解度)，由溶劑的蒸發(fā)和溫度的降低產(chǎn)生。過快的蒸發(fā)或降溫速率，使過飽和度增長越快，易爆發(fā)成核或成油，產(chǎn)品粘度較大，干燥較為困難，晶體純度差。本發(fā)明依據(jù)其溶解度曲線變化規(guī)律，使得過飽和度始終處于均一水平，創(chuàng)造有利于結(jié)晶成核、生長的物理化學平穩(wěn)環(huán)境，以保證高過程收率和良好的穩(wěn)定性。

本發(fā)明方法相比于其它晶型工藝，晶體純度高，條件溫和，重復性好，操作周期短。結(jié)晶過程收率為92％～95％，產(chǎn)品HPLC檢測純度99.9％。晶體呈白色，棒狀，表面光潔且邊緣規(guī)則，產(chǎn)品無聚結(jié)，粒度為150～200μm，如附圖3所示。所述的吡唑醚菌酯晶體，20℃下水中的溶解度為0.000212g/100ml水，晶型Ⅳ是0.000198g/100ml水，溶解度提高7.07％。晶體晶型唯一，穩(wěn)定性和水溶性好，結(jié)晶度高，粒度大、流動性好，制備周期短。

下表將專利CN 101203136A中的四種晶型和本發(fā)明中的晶型進行對比。

表中XRD圖譜以晶面間距d表示。根據(jù)布拉格方程nλ＝2dsinθ，將XRD圖譜以衍射角2θ表示的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為以晶面間距d表示的數(shù)據(jù)。

由表可以看出，本發(fā)明中通過蒸發(fā)和冷卻方法得到的新晶型，XRD衍射峰和已開發(fā)的四種晶型相比有明顯不同；新晶型的熔點介于晶型Ⅲ和晶型Ⅳ之間；新晶型20℃下水中的溶解度為0.000212g/100ml水，晶型Ⅳ是0.000198g/100ml水，溶解度提高7.07％，可有效增強該藥物的生物利用度。

由于吡唑醚菌酯較易進行水解和光解，故對本發(fā)明所述吡唑醚菌酯晶型的穩(wěn)定性進行考察，對所述吡唑醚菌酯晶型的穩(wěn)定性進行考察，將所屬的吡唑醚菌酯晶型產(chǎn)品分別置于25℃、RH75％；30℃、RH75％及40℃、RH75％的條件下進行加速試驗，分別于1，2，3，6個月取樣，考察其外觀色澤、產(chǎn)品純度及晶型轉(zhuǎn)化等方面的變化。具體XRD圖譜見圖4所示，下表結(jié)果顯示吡唑醚菌酯的晶型未發(fā)生轉(zhuǎn)變。

由表中的加速實驗可知，本發(fā)明制備的吡唑醚菌酯晶體在加速條件下，其外觀色澤及晶型均無變化。圖4和上表均表明本發(fā)明產(chǎn)品的穩(wěn)定性良好。

本發(fā)明得到的吡唑醚菌酯晶體晶型唯一，穩(wěn)定性和水溶性好，結(jié)晶度高，粒度大、流動性好，制備周期短，可將該晶型用于農(nóng)藥配制劑的制備。

附圖說明

圖1本發(fā)明吡唑醚菌酯晶型的X-射線衍射圖。

圖2本發(fā)明吡唑醚菌酯晶型的差式掃描量熱DSC圖。

圖3本發(fā)明吡唑醚菌酯晶型顯微鏡照片。

圖4本發(fā)明吡唑醚菌酯晶型的穩(wěn)定性試驗圖譜比較，其中從下到上依此為0天、30天、60天、90天和180天的XRD譜圖。

具體實施方式

以下為所述吡唑醚菌酯晶型的具體實施方式實例。

實施例1

稱量2g吡唑醚菌酯，加入200ml環(huán)己烷在50℃溶清，在50℃下蒸發(fā)4hr，至溶液剩余體積為溶液初始體積的60％，然后將物料以8min/℃的降溫速率降溫至5℃，并在5℃下維持1hr；過濾洗滌，在10℃下干燥3hr，得到1.85g固體；收率為92.5％，HPLC檢測純度為99.9％，產(chǎn)品的粉末X-射線衍射圖譜與圖1一致，DSC圖譜如圖2所示。

實施例2

稱量0.2g吡唑醚菌酯，加入200ml正己烷在45℃溶清，在45℃下蒸發(fā)3hr至溶液剩余體積為溶液初始體積的50％，然后將物料以5min/℃的降溫速率降溫至0℃，并在0℃下維持1hr；過濾洗滌，在40℃下干燥2hr，得到0.186g固體；收率為93％，HPLC檢測純度99.9％。產(chǎn)品的粉末X-射線衍射圖譜在9.34、14.56、14.74、15.02、18.04、18.42、18.64、22.40、22.64、24.80、25.84度處有特征峰，DSC顯示其熔點為64.2℃。

實施例3

稱量200g吡唑醚菌酯，加入2023ml正己烷和453ml二氯甲烷在30℃溶清，在30℃下蒸發(fā)6hr，至溶液剩余體積為溶液初始體積的80％，然后將物料以10min/℃的降溫速率降溫至-5℃，并在-5℃下維持2hr；過濾洗滌，在30℃下干燥8hr，得到189.2g固體；收率為94.6％，HPLC檢測純度99.9％。產(chǎn)品的粉末X-射線衍射圖譜在9.30、14.52、14.70、14.98、18.00、18.38、18.60、22.36、22.60、24.76、25.80度處有特征峰，DSC顯示其熔點為64.6℃。

實施例4

稱量0.2g吡唑醚菌酯，加入200ml正己烷在45℃溶清，在45℃下蒸發(fā)至溶液剩余體積為溶液初始體積的95％，加入0.02g的晶種，繼續(xù)在45℃下蒸發(fā)1.5hr，至溶液剩余體積為溶液初始體積的60％，然后將物料以6min/℃的降溫速率降溫至-5℃，并在-5℃下維持1hr；過濾洗滌，在30℃下干燥2hr得到0.204g固體；收率為92.7％，HPLC檢測純度為99.9％，產(chǎn)品的粉末X-射線衍射圖譜在9.22、14.44、14.62、14.90、17.92、18.30、18.62、22.10、22.52、24.70、25.72度處有特征峰，DSC顯示其熔點為64.5℃。

實施例5

稱量30g吡唑醚菌酯，加入900ml正己烷和400ml乙醇在45℃溶清，在45℃下蒸發(fā)至溶液剩余體積為溶液初始體積的85％，加入1.5g晶種，繼續(xù)在45℃下蒸發(fā)4hr，至溶液剩余體積為溶液初始體積的60％，然后將物料以5min/℃的降溫速率降溫至-5℃，并在-5℃下維持1.5hr；過濾洗滌，在40℃下干燥4hr，得到29.01g固體；收率為92.1％，HPLC檢測純度為99.9％，產(chǎn)品的粉末X-射線衍射圖譜在9.32、14.54、14.72、15.00、18.02、18.40、18.72、22.20、22.62、24.80、25.82度處有特征峰，DSC顯示其熔點為64.5℃。

實施例6

稱量1.2g吡唑醚菌酯，加入100ml正己烷和100ml環(huán)己烷在50℃溶清，在50℃下蒸發(fā)至溶液剩余體積為溶液初始體積的90％，加入0.1g的晶種，繼續(xù)在50℃下蒸發(fā)1.5hr，至溶液剩余體積為溶液初始體積的50％，然后將物料以6min/℃的降溫速率降溫至-5℃，并在-5℃下維持1.5hr；過濾洗滌，在30℃下干燥1.5hr，得到1.21g固體；收率為93.3％，HPLC檢測純度為99.9％，產(chǎn)品的粉末X-射線衍射圖譜在9.31、14.51、14.71、15.01、18.01、18.41、18.71、22.21、22.61、24.81、25.81度處有特征峰，DSC顯示其熔點為64.3℃。

本發(fā)明公開和提出吡唑醚菌酯新晶型及制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過借鑒本文內(nèi)容，適當改變原料、工藝參數(shù)等環(huán)節(jié)實現(xiàn)。本發(fā)明的方法與產(chǎn)品已通過較佳實施例子進行了描述，相關(guān)技術(shù)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和產(chǎn)品進行改動或適當變更與組合，來實現(xiàn)本發(fā)明技術(shù)。特別需要指出的是，所有相類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，他們都被視為包括在本發(fā)明精神、范圍和內(nèi)容中。