本發(fā)明涉及合成咪唑稠雜環(huán)化合物的方法，具體的，涉及采用氯化鐠或其水合物、氯化釹或其水合物、氯化釤或其水合物、氯化銪或其水合物、納米氧化鋅、納米氧化鈰、納米氧化鈦?zhàn)鳛榇呋瘎┖铣蛇溥虺黼s環(huán)化合物的方法。

背景技術(shù)：

咪唑稠雜環(huán)化合物在醫(yī)藥、材料、農(nóng)藥和染料等領(lǐng)域有著極其廣泛的應(yīng)用，具有咪唑骨架的雜環(huán)化合物很多具有良好的生物活性，像上市藥物如阿吡坦、佐利米定、奧普力農(nóng)等等，因此咪唑稠雜環(huán)化合物的快速高效合成變得至關(guān)重要。

多組分反應(yīng)是指三種或者三種以上的反應(yīng)物發(fā)生一步化學(xué)反應(yīng)，且生成的產(chǎn)物中含有所有起始原料的一種合成方法。多組分反應(yīng)比傳統(tǒng)的合成方法具有原子經(jīng)濟(jì)性高、反應(yīng)時(shí)間短、條件溫和、操作簡(jiǎn)單、收率高、污染小的優(yōu)勢(shì)，符合綠色化學(xué)的理念。gbb反應(yīng)是一個(gè)四中心，三組分的多組分反應(yīng)。該反應(yīng)是由醛組分、胺組分和異腈組分在合適的催化劑、適當(dāng)?shù)臏囟葪l件下發(fā)生“一鍋煮”反應(yīng)，最終形成多取代咪唑稠雜環(huán)化合物。

gbb反應(yīng)催化劑通常是酸，很少一部分是堿。已報(bào)到gbb反應(yīng)催化劑主要有：

布朗斯特酸，如醋酸、高氯酸、纖維素硫酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸(參見[1]sharma，a.；li，h.y.synlett2011，10，1407.[2]huang，y.；hu，x.q.；shen，d.p；chen，y.f.；xu，p.f.mol.diversity.2007，11，73.[3]groebke，k.；weber，l.；mehlin，f.synlett1998，6，661.[4]che，c.；xiang，j.；wang，g.x.；fathi，r.；quan，j.m.；yang，z.j.comb.chem.2007，9，982.[5]mert-balci，f.；conrad，j.；meindl，k.；schulz，t.；stalke，d.；beifuss，u.synthesis.2008，22，3649.)；

路易斯酸，如三氟甲基磺酸鈧、氯化鋅、氯化鑭，七水合氯化鑭、七水合氯化鈰、氯化鎂、氯化鋯、氯化錫、氯化釕和氯化銦(參見[1]mckeown，m.r.；shaw，d.l.；fu，h.；liu，s.；xu，x.；marineau，j.j.；huang，y.；zhang，x.；buckley，d.l.；kadam，a.；zhang，z.；blacklow，s.c.；qi，j.；zhang，w.；bradner，j.e.j.med.chem.2014，57，9019.[2]shaabani，a.；soleimani，e.；sarvary，a.；rezayan，h.；maleki，a.chin.j.chem.2009，27，369.[3]xi，g.l.；liu，z.q.tetrahedron2015，71，9602.[4]shinde，a.h.；srilaxmi，m.；satpathi，b.；sharada，d.s.tetrahedronlett2014，55，5915.[5]guchhait，s.k.；madaan，c.tetrahedronlett.2011，52，56.[6]odell，lr.；nilsson，m.；gising，j.；lagerlund，o.；muthas，d.；nordqvist，a.；karlen，a.；larhed，m.bioorg.med.chem.lett.2009，19，4790.[7]guchhait，s.k.；maadan，c.synlett2009，4，628.[8]rousseau，a.l.；matlaba，p.；parkinson，c.j.tetrahedronlett.2007，48，4079.[9]rostamnia，s.；hassankhanib，a.rscadv.2013，3，18626.[10]akbarzadeh，r.；shakibaei，g.i.；bazgir，a.monatsh.chem.2010，141，1077.)；

固體酸催化劑，如錳酸鑭(參見sanaeishoara，t.；tavakkolia，h.；mohave，f.appl.catal.，a2014，470，56.)；

離子液體，如1-丁基-3-甲基咪唑溴鹽(參見shaabani，a.；soleimani，e.；maleki，a.tetrahedronlett.2006，47，3031.)；

堿，如哌啶(參見lee，c.h.；hsu，w.s.；chen，c.h.；sun，c.m.eur.j.org.chem.2013，11，2201.)。

上述報(bào)道的催化劑存在很多問(wèn)題，如反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、反應(yīng)條件苛刻、產(chǎn)量低、試劑昂貴、產(chǎn)生大量有毒的含金屬?gòu)U物等。

因此，需要發(fā)展新型、高催化活性、方便易得的催化劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決上述問(wèn)題，發(fā)明人通過(guò)對(duì)gbb多組分反應(yīng)催化劑的深入探索，提出如下技術(shù)方案：

本發(fā)明一方面涉及一種合成咪唑稠雜環(huán)化合物的方法，所述的反應(yīng)如下式所示

其中

與n-h2和r¹相連的環(huán)為含有至少一個(gè)n的五元或者六元雜芳環(huán)，或者為c6-c40的稠合雜芳環(huán)；所述與n-h2和r¹相連的環(huán)被1-5個(gè)r¹所取代，所述的r¹為c1-c3的烷基、c1-c3的甲氧基、鹵素、硝基、氰基；

r²選自：取代或未取代芳基、取代或未取代雜芳基、取代或未取代c1-c5的烷基或者c1-c3的甲氧基；優(yōu)選的，所述取代基為c1-c5的烷基、鹵素、硝基、氰基；

所述r³選自：c1-c6的烷基、c3-c7的環(huán)烷基、取代或者未取代的芳烷基、取代或者未取代的雜芳基烷基；優(yōu)選的，所述取代基為c1-c5的烷基、鹵素、硝基、氰基；

其特征在于，所述的催化劑含有氯化鐠或其水合物、氯化釹或其水合物、氯化釤或其水合物、氯化銪或其水合物、納米氧化鋅、納米氧化鈰、納米氧化鈦中的至少一種。

優(yōu)選的，所述的r²選自苯基、吖嗪、萘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基；任選地，所述的苯基、吖嗪、萘被1-3個(gè)選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、鹵素中的任意一個(gè)取代基所取代；

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的r³選自叔丁基、正丁基、環(huán)己基、甲基苯磺酰甲基、芐基、2-氯-6-苯甲基、苯乙基。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的反應(yīng)是在140℃以下進(jìn)行，優(yōu)選的，所述反應(yīng)在惰性氣氛保護(hù)下進(jìn)行，所述惰性氣氛優(yōu)選為氮?dú)夂?或氬氣。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的反應(yīng)溶劑為乙醇。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的反應(yīng)溫度50-70℃，反應(yīng)溶劑為乙醇，反應(yīng)時(shí)間為0.5-6小時(shí)。在上述技術(shù)方案中，反應(yīng)溫度高可以加快反應(yīng)；同時(shí)反應(yīng)溫度也可以在溫和的條件下，比如室溫條件下反應(yīng)；從節(jié)約能源的角度考慮，優(yōu)選的技術(shù)方案中，反應(yīng)溫度為40-70℃。

在本發(fā)明的一個(gè)另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的反應(yīng)溫度為80-170℃，優(yōu)選為120-140℃；在微波無(wú)溶劑條件下反應(yīng)，并在10分鐘以內(nèi)完成反應(yīng)。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述催化劑選自氯化鐠或其水合物、氯化釹或其水合物、氯化釤或其水合物、氯化銪或其水合物中的至少一種，所述反應(yīng)產(chǎn)率不低于95％。

在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的催化劑選自納米氧化鋅、納米氧化鈰、納米氧化鈦中的至少一種，優(yōu)選的，所述的催化劑通過(guò)固液分離方式從反應(yīng)體系中除去或者回收。

制備納米氧化鋅催化劑時(shí)，可以采用報(bào)道的合成方法(sadjadi，s，；eskandari，m.ultrasonicssonochemistry.2013，20，640.)，其余催化劑市售購(gòu)買獲得。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的反應(yīng)完成之后冷卻至室溫終止反應(yīng)，然后萃取反應(yīng)液，萃取液用干燥劑干燥，過(guò)濾，然后減壓除去溶劑，直接通過(guò)重結(jié)晶獲得目標(biāo)產(chǎn)物或者通過(guò)硅膠柱層析分離得到目標(biāo)化合物。在上述技術(shù)方案中，優(yōu)選的技術(shù)方案中萃取劑為二氯甲烷，干燥劑為無(wú)水硫酸鈉，重結(jié)晶的溶劑為石油醚。在上述技術(shù)方案中，所述硅膠柱層析分離使用的洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝4-6∶1的混合溶劑。

上述技術(shù)方案中，催化劑的量為原料摩爾數(shù)的1％以上，并且隨著催化劑的量增大越有利反應(yīng)的進(jìn)行，而且在后續(xù)產(chǎn)物分離中，催化劑的用量不會(huì)有影響，因?yàn)槁然捇蚱渌衔?、氯化釹或其水合物、氯化釤或其水合物、氯化銪或其水合物都是水溶性的，而目標(biāo)產(chǎn)物在水中溶解度小，易溶于有機(jī)相，在萃取過(guò)程中容易實(shí)現(xiàn)分離，納米氧化鋅、納米氧化鈰、納米氧化鈦為不溶性固體能過(guò)通過(guò)過(guò)濾直接除去；優(yōu)選的技術(shù)方案中，催化劑的用量為原料的摩爾數(shù)的2-12％，不僅高效催化，而且節(jié)約成本。

上述技術(shù)方案中，醛組分、胺組分和異腈組分的物質(zhì)的量可不相等，優(yōu)選的技術(shù)方案中，醛組分、胺組分和異腈組分的物質(zhì)的量相等。

上述技術(shù)方案中，反應(yīng)溶劑可以選擇水、甲醇、乙醇、丙醇、甲苯、二氧六環(huán)、二氯甲烷、二甲基亞砜、聚乙二醇、二甲基甲酰胺和乙腈；同時(shí)反應(yīng)也可以在無(wú)溶劑條件下反應(yīng)，從反應(yīng)產(chǎn)率高低的角度考略，優(yōu)選的技術(shù)方案中，反應(yīng)溶劑為乙醇。

由于上述技術(shù)方案的應(yīng)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有至少具有下列優(yōu)點(diǎn)中的一個(gè)或者多個(gè)或者全部：

本發(fā)明所使用的催化劑在提高反應(yīng)活性的同時(shí)，縮短了反應(yīng)時(shí)間，降低了催化劑的制備難度或購(gòu)買成本，微波反應(yīng)溫度130℃，低于文獻(xiàn)普遍報(bào)道的150℃-160℃，且且微波反應(yīng)不需要使用溶劑，收率較高，純化方法簡(jiǎn)單，大部分產(chǎn)物直接通過(guò)重結(jié)晶純化，為gbb多組分反應(yīng)提供多種可選擇性。此外本發(fā)明的所使用的催化劑便宜易得、收率高、反應(yīng)時(shí)間短、后處理簡(jiǎn)單，相對(duì)已有催化劑更有利于工業(yè)化制備咪唑稠雜環(huán)化合物。

附圖說(shuō)明

圖1、圖2、圖3、圖4分別為實(shí)施例一產(chǎn)物n-叔丁基-6-氯-2-苯基咪唑[1，2-a]吡啶-3-氨基的¹hnmr、¹³cnmr圖譜、高效液相譜圖、高分辨質(zhì)譜圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖及實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述：

實(shí)施例一：無(wú)水氯化鐠催化2-氨基-5-氯吡啶、苯甲醛和叔丁基異腈合成n-叔丁基-6-氯-2-苯基咪唑[1，2-a]吡啶-3-氨基(如下圖)。

在10ml史萊克管中加入0.129克(1.00毫摩爾)2-氨基-5-氯吡啶、0.106克(1.00毫摩爾)苯甲醛、0.083克(1.00毫摩爾)叔丁基異腈、0.025克(10％毫摩爾)氯化鐠和2ml乙醇，在氮?dú)獗Ｗo(hù)，溫度60℃條件下，攪拌1小時(shí)，薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。冷卻至室溫，反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，加入30ml蒸餾水和50ml二氯甲烷萃取分液，保留有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取兩次，每次50ml，之后合并有機(jī)相，加入無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜。抽濾，除去干燥劑，將濾液旋干，殘余物用石油醚重結(jié)晶，真空干燥得到白色固體0.294克，產(chǎn)率98％，經(jīng)高效液相測(cè)定純度高于98％。

實(shí)施例二：六水氯化釹催化2-氨基-5-氯吡啶、苯甲醛和叔丁基異腈合成n-叔丁基-6-氯-2-苯基咪唑[1，2-a]吡啶-3-氨基。

在10ml史萊克管中加入0.129克(1.00毫摩爾)2-氨基-5-氯吡啶、0.106克(1.00毫摩爾)苯甲醛、0.083克(1.00毫摩爾)叔丁基異腈、0.036克(10％毫摩爾)六水氯化釹和2ml乙醇，在氮?dú)獗Ｗo(hù)，溫度60℃條件下，攪拌1小時(shí)，薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。冷卻至室溫，反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，加入30ml蒸餾水和50ml二氯甲烷萃取分液，保留有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取兩次，每次50ml，之后合并有機(jī)相，加入無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜。抽濾，除去干燥劑，將濾液旋干，殘余物用石油醚重結(jié)晶，真空干燥得到白色固體0.288克，產(chǎn)率96％，經(jīng)高效液相測(cè)定純度高于97％。

實(shí)施例三：氯化釤催化2-氨基-5-氯吡啶、苯甲醛和叔丁基異腈合成n-叔丁基-6-氯-2-苯基咪唑[1，2-a]吡啶-3-氨基。

在10ml史萊克管中加入0.129克(1.00毫摩爾)2-氨基-5-氯吡啶、0.106克(1.00毫摩爾)苯甲醛、0.083克(1.00毫摩爾)叔丁基異腈、0.029克(10％毫摩爾)氯化釹在微波130℃條件下，反應(yīng)10min，薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。冷卻至室溫，反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，加入30ml蒸餾水和50ml二氯甲烷萃取分液，保留有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取兩次，每次50ml，之后合并有機(jī)相，加入無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜。抽濾，除去干燥劑，將濾液旋干，殘余物用石油醚重結(jié)晶，真空干燥得到白色固體0.293克，產(chǎn)率98％，經(jīng)高效液相測(cè)定純度高于98％。

實(shí)施例四：六水氯化釤催化2-氨基-5-氯吡啶、苯甲醛和叔丁基異腈合成n-叔丁基-6-氯-2-苯基咪唑[1，2-a]吡啶-3-氨基。

在10ml史萊克管中加入0.129克(1.00毫摩爾)2-氨基-5-氯吡啶、0.106克(1.00毫摩爾)苯甲醛、0.083克(1.00毫摩爾)叔丁基異腈、0.036克(10％毫摩爾)六水氯化釤和2ml乙醇，在氮?dú)獗Ｗo(hù)，溫度60℃條件下，攪拌1小時(shí)，薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。冷卻至室溫，反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，加入30ml蒸餾水和50ml二氯甲烷萃取分液，保留有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取兩次，每次50ml，之后合并有機(jī)相，加入無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜。抽濾，除去干燥劑，將濾液旋干，殘余物用石油醚重結(jié)晶，真空干燥得到白色固體0.291克，產(chǎn)率97％，經(jīng)高效液相測(cè)定純度高于98％。

實(shí)施例五：六水氯化銪催化2-氨基-5-氯吡啶、苯甲醛和叔丁基異腈合成n-叔丁基-6-氯-2-苯基咪唑[1，2-a]吡啶-3-氨基。

在10ml史萊克管中加入0.129克(1.00毫摩爾)2-氨基-5-氯吡啶、0.106克(1.00毫摩爾)苯甲醛、0.083克(1.00毫摩爾)叔丁基異腈、0.037克(10％毫摩爾)六水氯化銪和2ml乙醇，在氮?dú)獗Ｗo(hù)，溫度60℃條件下，攪拌1小時(shí)，薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。冷卻至室溫，反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，加入30ml蒸餾水和50ml二氯甲烷萃取分液，保留有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取兩次，每次50ml，之后合并有機(jī)相，加入無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜。抽濾，除去干燥劑，將濾液旋干，殘余物用石油醚重結(jié)晶，真空干燥得到白色固體0.285克，產(chǎn)率95％，經(jīng)高效液相測(cè)定純度高于97％。

實(shí)施例六：納米氧化鋅催化2-氨基-5-氯吡啶、苯甲醛和叔丁基異腈合成n-叔丁基-6-氯-2-苯基咪唑[1，2-a]吡啶-3-氨基。

在10ml史萊克管中加入0.129克(1.00毫摩爾)2-氨基-5-氯吡啶、0.106克(1.00毫摩爾)苯甲醛、0.083克(1.00毫摩爾)叔丁基異腈、0.008克(10％毫摩爾)納米氧化鋅和2ml乙醇，在氮?dú)獗Ｗo(hù)，溫度60℃條件下，攪拌1小時(shí)，薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。冷卻至室溫，反應(yīng)液經(jīng)過(guò)濾除去催化劑，反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，加入30ml蒸餾水和50ml二氯甲烷萃取分液，保留有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取兩次，每次50ml，之后合并有機(jī)相，加入無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜。抽濾，除去干燥劑，將濾液旋干，殘余物用石油醚重結(jié)晶，真空干燥得到白色固體0.276克，產(chǎn)率92％，經(jīng)高效液相測(cè)定純度高于96％。

實(shí)施例七：納米氧化鈰催化2-氨基-5-氯吡啶、苯甲醛和叔丁基異腈合成n-叔丁基-6-氯-2-苯基咪唑[1，2-a]吡啶-3-氨基。

在10ml史萊克管中加入0.129克(1.00毫摩爾)2-氨基-5-氯吡啶、0.106克(1.00毫摩爾)苯甲醛、0.083克(1.00毫摩爾)叔丁基異腈、0.017克(10％毫摩爾)納米氧化鈰和2ml乙醇，在氮?dú)獗Ｗo(hù)，溫度60℃條件下，攪拌1小時(shí)，薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。冷卻至室溫，反應(yīng)液經(jīng)過(guò)濾除去催化劑，反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，加入30ml蒸餾水和50ml二氯甲烷萃取分液，保留有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取兩次，每次50ml，之后合并有機(jī)相，加入無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜。抽濾，除去干燥劑，將濾液旋干，殘余物用石油醚重結(jié)晶，真空干燥得到白色固體0.273克，產(chǎn)率91％，經(jīng)高效液相測(cè)定純度高于96％。

實(shí)施例八：納米氧化鈦催化2-氨基-5-氯吡啶、苯甲醛和叔丁基異腈合成n-叔丁基-6-氯-2-苯基咪唑[1，2-a]吡啶-3-氨基。

在10ml史萊克管中加入0.129克(1.00毫摩爾)2-氨基-5-氯吡啶、0.106克(1.00毫摩爾)苯甲醛、0.083克(1.00毫摩爾)叔丁基異腈、0.017克(10％毫摩爾)納米氧化鈦和2ml乙醇，在氮?dú)獗Ｗo(hù)，溫度60℃條件下，攪拌1小時(shí)，薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。冷卻至室溫，反應(yīng)液經(jīng)過(guò)濾除去催化劑，反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，加入30ml蒸餾水和50ml二氯甲烷萃取分液，保留有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取兩次，每次50ml，之后合并有機(jī)相，加入無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜。抽濾，除去干燥劑，將濾液旋干，殘余物用石油醚重結(jié)晶，真空干燥得到白色固體0.270克，產(chǎn)率90％，經(jīng)高效液相測(cè)定純度高于96％。

產(chǎn)物n-叔丁基-6-氯-2-苯基咪唑[1，2-a]吡啶-3-氨基核磁氫譜見圖1，核磁碳譜見圖2，高效液相譜圖見圖三。核磁數(shù)據(jù)¹hnmr(600mhz，dmso-d6)δ：8.50(s，1h)，8.14(d，j＝7.5hz，2h)，7.51(d，j＝9.4hz，1h)，7.38(t，j＝7.6hz，2h)，7.27(t，j＝7.3hz，1h)，7.20(dd，j＝9.4，1.5hz，1h)，4.67(s，1h)，0.98(s，9h)；¹³cnmr(150mhz，dmso-d6)δ：139.85，139.52，135.40，128.36，128.12，127.65，125.14，122.21，118.86，118.14，56.43，30.40.hrmscalcdforc17h18cln3[m+h]⁺：300.1262，found300.1263。以上數(shù)據(jù)證明所得化合物為目標(biāo)化合物。

以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式中的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種簡(jiǎn)單變型，這些簡(jiǎn)單變型均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。