本發(fā)明屬于藥物化學(xué)
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體而言，涉及一種嗎啉衍生物的鹽及其晶型、其制備方法，以及其藥物組合物和用途。
背景技術(shù)：
：一種嗎啉衍生物，其化學(xué)名稱為甲基(3-(3-((r)-1-((r)-n-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺)乙基)-6-甲基-1h-吡唑[3,4-b]吡啶-1-基)正丙基)氨基甲酸甲酯，其分子式為c22h32n6o4，其結(jié)構(gòu)式如下所示：cn103562191(201280013626.5)公開了該嗎啉衍生物的游離堿形式、其制備方法和腎素抑制活性。該游離堿為半固體或無定形粉末，水溶性較差，且較易被氧化、不適合長(zhǎng)期存儲(chǔ)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了新型的可藥用的嗎啉衍生物的鹽，包括其蘋果酸鹽、酒石酸鹽、鹽酸鹽、醋酸鹽和萘二磷酸鹽，其中酒石酸鹽有a晶型(四水合物)、b晶型(無水物)和二水合物3種晶態(tài)鹽型，蘋果酸鹽、鹽酸鹽、醋酸鹽各有1種晶態(tài)鹽型，萘二磷酸鹽為無定形。與已知的嗎啉衍生物的游離堿相比，本發(fā)明具有一種或多種的改進(jìn)性能。本發(fā)明進(jìn)一步提供了所述嗎啉衍生物的鹽和晶型的制備方法、藥物組合物和用途。本發(fā)明的內(nèi)容之一是提供嗎啉衍生物蘋果酸鹽及其制備方法。所述嗎啉衍生物蘋果酸鹽是嗎啉衍生物和l-蘋果酸以1:1摩爾比形成的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：所述嗎啉衍生物蘋果酸鹽具有晶型形態(tài)，其x射線粉末衍射圖譜在2θ為7.767°±0.2°、13.897°±0.2°、14.775°±0.2°、17.098°±0.2°、18.999°±0.2°、20.153±0.2°、20.960°±0.2°、21.423°±0.2°、26.348°±0.2°、27.892°±0.2°處具有特征峰。優(yōu)選的，所述嗎啉衍生物蘋果酸鹽的晶型，其x射線粉末衍射圖譜在2θ為5.598°±0.2°、7.357°±0.2°、7.767°±0.2°、10.395°±0.2°、11.108°±0.2°、13.897°±0.2°、14.775°±0.2°、16.037°±0.2°、16.523°±0.2°、17.098°±0.2°、18.999°±0.2°、19.410°±0.2°、20.153°±0.2°、20.960°±0.2°、21.423°±0.2°、22.645°±0.2°、26.348°±0.2°、26.630°±0.2°、26.891°±0.2°、27.380°±0.2°、27.892°±0.2°、31.056°±0.2°、33.306°±0.2°、33.775°±0.2°、39.231°±0.2°處具有特征峰。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物蘋果酸鹽，具有如圖1所示的x射線粉末衍射(xrpd)圖譜。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物蘋果酸鹽，具有如圖2所示的偏振光顯微鏡(plm)圖譜。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物蘋果酸鹽，具有如圖3所示的熱重分析(tga)圖譜，其tga圖譜顯示嗎啉衍生物蘋果酸鹽在185.8℃左右分解，分解前樣品無失重。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物蘋果酸鹽，具有如圖4所示的差熱分析(dsc)圖譜，其dsc圖譜顯示，在121℃左右具有一個(gè)吸熱峰(95j/g)。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物蘋果酸鹽，其具有如圖5所示的動(dòng)態(tài)水份吸附分析(dvs)圖譜，其dvs圖譜顯示嗎啉衍生物蘋果酸鹽在20％-80％濕度范圍內(nèi)重量變化約為1.2％。所述嗎啉衍生物蘋果酸鹽的制備方法，包括以下步驟：將嗎啉衍生物游離堿溶于丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃(優(yōu)選為丙酮)中，得到含有嗎啉衍生物游離堿的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃溶液，將l-蘋果酸溶于乙醇中，得到l-蘋果酸的乙醇溶液，將所述l-蘋果酸的乙醇溶液滴加到所述含有嗎啉衍生物游離堿的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃溶液中，室溫下攪拌過夜，析出白色固體，過濾。優(yōu)選的，所述嗎啉衍生物游離堿與蘋果酸的摩爾比為1:1.1～1:3.3，優(yōu)選為1:1.1。與現(xiàn)有技術(shù)比較，嗎啉衍生物蘋果酸鹽具有一種或多種改進(jìn)的特性，例如：有較好的晶態(tài)，在20％-80％rh下很難吸濕，同時(shí)大大提高了水溶性(～100mg/ml)，且在光照和氧化的條件下有較好的穩(wěn)定性。本發(fā)明的內(nèi)容之二是提供嗎啉衍生物酒石酸鹽及其晶型、以及它們的制備方法。所述嗎啉衍生物酒石酸鹽，是嗎啉衍生物和l-酒石酸以1:1摩爾比形成的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：所述嗎啉衍生物酒石酸鹽的制備方法，包括以下步驟：將嗎啉衍生物游離堿溶于丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃(優(yōu)選為丙酮)，將l-酒石酸溶于水，將l-酒石酸的水溶液滴加至嗎啉衍生物游離堿的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃溶液中，室溫?cái)嚢柽^夜，析出白色固體，過濾。所述嗎啉衍生物和l-酒石酸的摩爾比為1:1.03-1:2.2，優(yōu)選為1:1.03。所述嗎啉衍生物酒石酸鹽為嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b，其x射線粉末衍射圖譜在2θ為3.339°±0.2°、6.562°±0.2°、11.331°±0.2°、16.396°±0.2°、22.041°±0.2°處具有特征峰。優(yōu)選的，所述嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b，其x射線粉末衍射圖譜在2θ為3.339°±0.2°、5.078°±0.2°、6.562°±0.2°、6.864°±0.2°、8.250°±0.2°、8.444°±0.2°、11.030°±0.2°、11.331°±0.2°、12.864°±0.2°、13.907°±0.2°、14.642°±0.2°、16.396°±0.2°、19.100°±0.2°、19.359°±0.2°、22.041°±0.2°、25.251°±0.2°、26.768°±0.2°、27.894°±0.2°、29.510°±0.2°、38.343°±0.2°處具有特征峰。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b，具有如圖6所示的xrpd圖譜。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b，具有如圖7所示的plm圖譜。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b，具有如圖8所示的tga圖譜，tga圖譜顯示嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b在186.0℃左右分解，分解前有2.5％緩慢失重(失重從150℃左右開始)。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b，具有如圖9所示的dsc圖譜，dsc圖譜顯示，嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b在161.5℃左右有一個(gè)吸熱峰(38j/g)。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b，具有如圖10所示的dvs圖譜，dvs圖譜顯示在20％-80％的濕度范圍內(nèi)重量變化為7％左右，較易吸潮，也可能變成水合物。將所述嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b加入丙酮和水的混合溶劑中，室溫下攪拌2天后，過濾，得到嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物；所述丙酮和水的體積比優(yōu)選為30:1。所述嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物，其具有晶型，其x射線粉末衍射圖譜在2θ為9.851°±0.2°、14.410°±0.2°、14.774°±0.2°、15.052°±0.2°、16.254°±0.2°、20.847°±0.2°、23.225°±0.2°處具有特征峰。優(yōu)選的，所述嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物的晶型，其x射線粉末衍射圖譜在2θ為9.851°±0.2°、13.434°±0.2°、14.410°±0.2°、14.774°±0.2°、15.052°±0.2°、15.415°±0.2°、15.701°±0.2°、16.254°±0.2°、16.755°±0.2°、17.283°±0.2°、18.079°±0.2°、18.576°±0.2°、20.077°±0.2°、20.847°±0.2°、21.960°±0.2°、23.225°±0.2°、24.351°±0.2°、27.046°±0.2°、27.865°±0.2°、38.458°±0.2°處具有特征峰。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物，具有如圖11所示的xrpd圖譜。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物，具有如圖12所示的plm圖譜。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物，具有如圖13所示的tga圖譜，tga圖譜顯示嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物在189.6℃左右分解，分解前有6.95％的梯度失重。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物，具有如圖14所示的dsc圖譜，dsc圖譜顯示，嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物在29.5℃左右有一個(gè)吸熱峰(112j/g)，在99℃左右有一個(gè)放熱峰(27j/g)，在154℃左右有一個(gè)吸熱峰(19j/g)。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物，具有如圖15所示的dvs圖譜，dvs圖譜顯示在0％-80％的濕度范圍內(nèi)重量變化為11.06％左右，較易吸潮。本發(fā)明還公開了嗎啉衍生物酒石酸鹽四水合物，為晶型a，其x射線粉末衍射圖譜在2θ為9.882°±0.2°、14.426°±0.2°、14.802°±0.2°、16.275°±0.2°、20.085°±0.2°、20.872°±0.2°、21.978°±0.2°、23.236°±0.2°處具有特征峰。優(yōu)選的，所述嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型a，其x射線粉末衍射圖譜在2θ為9.882°±0.2°、11.964°±0.2°、13.558°±0.2°、14.426°±0.2°、14.802°±0.2°、15.076°±0.2°、15.450°±0.2°、16.046°±0.2°、16.275°±0.2°、16.754°±0.2°、17.320°±0.2°、18.450°±0.2°、18.790°±0.2°、19.728°±0.2°、20.085°±0.2°、20.577°±0.2°、20.872°±0.2°、21.978°±0.2°、22.426°±0.2°、23.236°±0.2°、23.704°±0.2°、24.399°±0.2°、25.346°±0.2°、25.913°±0.2°、26.991°±0.2°、28.199°±0.2°、28.445°±0.2°、29.030°±0.2°、30.209°±0.2°、30.480°±0.2°、32.791°±0.2°、34.796°±0.2°、36.226°±0.2°、38.472°±0.2°處具有特征峰。所述嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型a，具有如圖16所示的xrpd圖譜。所述嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型a，具有如圖17所示的plm圖譜。所述嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型a，具有如圖18所示的tga圖譜。所述嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型a，具有如圖19所示的dsc圖譜。所述嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型a，具有如圖20所示的dvs圖譜。本發(fā)明還公開了所述嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型a的制備方法，其包括如下步驟：將嗎啉衍生物游離堿溶于丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃(優(yōu)選為丙酮)，得到嗎啉衍生物游離堿的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃溶液，將l-酒石酸溶于水，得到酒石酸的水溶液，將所述l-酒石酸的水溶液滴加至所述嗎啉衍生物游離堿的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃溶液中，室溫?cái)嚢璨簧儆?8h，析出白色固體，過濾。所述酒石酸鹽游離堿與l-酒石酸的摩爾比為1:2.2，丙酮與水的體積比為20:1。與現(xiàn)有技術(shù)比較，嗎啉衍生物酒石酸鹽具有一種或多種改進(jìn)的特性，例如：晶型a和b都具有較好的晶態(tài)，但在20％-80％rh下晶型a很難吸濕，晶型b則容易吸濕，同時(shí)都改善了水溶解度(50～300mg/ml)，且在氧化的條件下晶型b較晶型a有較好的穩(wěn)定性，在光照的條件下穩(wěn)定性兩者相當(dāng)。本發(fā)明的內(nèi)容之三是提供嗎啉衍生物鹽酸鹽及其制備方法。所述嗎啉衍生物鹽酸鹽是嗎啉衍生物和鹽酸以1:2摩爾比形成的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：所述嗎啉衍生物鹽酸鹽具有晶型形態(tài)，其x射線粉末衍射圖譜在2θ為3.981°±0.2°、7.784°±0.2°、8.667°±0.2°、13.634°±0.2°、18.238°±0.2°、19.620°±0.2°、24.624°±0.2°、24.987°±0.2°、28.072°±0.2°、31.815°±0.2°處具有特征峰。優(yōu)選的，所述嗎啉衍生物鹽酸鹽的晶型，其x射線粉末衍射圖譜在2θ為3.981°±0.2°、7.784°±0.2°、8.667°±0.2°、10.914°±0.2°、11.557°±0.2°、12.211°±0.2°、13.634°±0.2°、14.675°±0.2°、15.419°±0.2°、15.817°±0.2°、17.158°±0.2°、18.238°±0.2°、19.116°±0.2°、19.620°±0.2°、20.618°±0.2°、21.261°±0.2°、21.901°±0.2°、22.428°±0.2°、22.548°±0.2°、23.342°±0.2°、24.624°±0.2°、24.987°±0.2°、25.902°±0.2°、26.267°±0.2°、26.730°±0.2°、26.946°±0.2°、28.072°±0.2°、29.994°±0.2°、31.154°±0.2°、31.815°±0.2°、33.220°±0.2°、34.670°±0.2°、35.201°±0.2°處具有特征峰。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物鹽酸鹽，具有如圖21所示的x射線粉末衍射(xrpd)圖譜。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物鹽酸鹽，具有如圖22所示的偏振光顯微鏡(plm)圖譜。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物鹽酸鹽，具有如圖23所示的熱重分析(tga)圖譜，其tga圖譜顯示嗎啉衍生物鹽酸鹽在升溫過程中持續(xù)失重，分解溫度為207℃，分解前有兩段失重，共計(jì)9.1％左右。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物鹽酸鹽，具有如圖24所示的差熱分析(dsc)圖譜，其dsc圖譜顯示，在25-115℃間具有一個(gè)很寬的吸熱峰(57.68j/g)，在133℃具有一個(gè)吸熱峰(57.65j/g)。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物鹽酸鹽，其具有如圖25所示的動(dòng)態(tài)水份吸附分析(dvs)圖譜，其dvs圖譜顯示嗎啉衍生物鹽酸鹽在0％-60％rh吸收了為15％的水，在此濕度范圍內(nèi)易潮解。所述嗎啉衍生物鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟：將嗎啉衍生物游離堿溶于丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃(優(yōu)選為丙酮)中，得到含有嗎啉衍生物游離堿的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃溶液，將鹽酸溶于丙酮中，得到鹽酸的丙酮溶液，將所述鹽酸的丙酮溶液滴加到所述含有嗎啉衍生物游離堿的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃溶液中，室溫下攪拌過夜，析出白色固體，過濾。優(yōu)選的，所述嗎啉衍生物游離堿與鹽酸的摩爾比為1:1.03～1:3.5，優(yōu)選為1:3.4。與現(xiàn)有技術(shù)比較，嗎啉衍生物鹽酸鹽具有一種或多種改進(jìn)的特性，例如：具有較好的晶態(tài)，極大程度地提高了水溶解度(>500mg/ml)，但非常容易吸濕，在光照條件下有較好的熱穩(wěn)定性。本發(fā)明的內(nèi)容之四是提供嗎啉衍生物醋酸鹽及其制備方法。所述嗎啉衍生物醋酸鹽是嗎啉衍生物和醋酸以1:1摩爾比形成的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：所述嗎啉衍生物醋酸鹽具有晶型形態(tài)，其x射線粉末衍射圖譜在2θ為7.784°±0.2°、11.429°±0.2°、14.455°±0.2°、16.874°±0.2°、19.899°±0.2°、21.146°±0.2°、24.887°±0.2°處具有特征峰。優(yōu)選的，所述嗎啉衍生物醋酸鹽的晶型，其x射線粉末衍射圖譜在2θ為6.012°±0.2°、7.457°±0.2°、7.784°±0.2°、10.391°±0.2°、10.768°±0.2°、11.429°±0.2°、13.652°±0.2°、14.089°±0.2°、14.455°±0.2°、14.841°±0.2°、15.516°±0.2°、16.301°±0.2°、16.874°±0.2°、17.592°±0.2°、18.777°±0.2°、19.375°±0.2°、19.899°±0.2°、20.521°±0.2°、21.146°±0.2°、21.541°±0.2°、22.346°±0.2°、22.966°±0.2°、23.347°±0.2°、24.585°±0.2°、24.887°±0.2°、25.546°±0.2°、26.028°±0.2°、26.328°±0.2°、27.484°±0.2°、27.753°±0.2°、29.206°±0.2°、30.611°±0.2°、30.972°±0.2°、31.233°±0.2°、31.801°±0.2°、33.696°±0.2°、34.699°±0.2°、35.313°±0.2°、36.441°±0.2°、37.961°±0.2°，38.179°±0.2°、39.325°±0.2°處具有特征峰。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物醋酸鹽，具有如圖26所示的x射線粉末衍射(xrpd)圖譜。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物醋酸鹽，具有如圖27所示的偏振光顯微鏡(plm)圖譜。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物醋酸鹽，具有如圖28所示的熱重分析(tga)圖譜，其tga圖譜顯示嗎啉衍生物醋酸鹽在50℃和75℃左右各有一步階梯式失重，分別為4.0％和9.5％。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物醋酸鹽，具有如圖29所示的差熱分析(dsc)圖譜，其dsc圖譜顯示，在95℃具有一個(gè)吸熱峰(61j/g)。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物醋酸鹽，其具有如圖30所示的動(dòng)態(tài)水份吸附分析(dvs)圖譜，其dvs圖譜顯示嗎啉衍生物鹽酸鹽在初始濕度為0％的干燥階段有5％左右的失重，之后再20％-60％的濕度范圍內(nèi)吸收了占其質(zhì)量百分比6.4％的水，在90％濕度下吸收了占其質(zhì)量百分比40％的水，表明已潮解。所述嗎啉衍生物醋酸鹽的制備方法，包括以下步驟：將嗎啉衍生物游離堿溶于丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃(優(yōu)選為丙酮)中，得到含有嗎啉衍生物游離堿的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃溶液，將醋酸溶于丙酮中，得到醋酸的丙酮溶液，將所述醋酸的丙酮溶液滴加到所述含有嗎啉衍生物游離堿的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氫呋喃溶液中，室溫下攪拌過夜，析出白色固體，過濾。優(yōu)選的，所述嗎啉衍生物游離堿與醋酸的摩爾比為1:1.1～1:3.1，優(yōu)選為1:1.4。與現(xiàn)有技術(shù)比較，嗎啉衍生物醋酸鹽具有一種或多種改進(jìn)的特性，例如：具有較好的晶態(tài)，極大程度地提高了水溶解度(150～300mg/ml)，但非常容易吸濕，在光照條件下有較好的熱穩(wěn)定性。本發(fā)明的內(nèi)容之五是提供嗎啉衍生物萘二磺酸鹽及其制備方法。所述嗎啉衍生物萘二磺酸鹽是嗎啉衍生物和萘二磺酸以1:1摩爾比形成的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：所述嗎啉衍生物萘二磺酸鹽為無定形。進(jìn)一步的，所述嗎啉衍生物萘二磺酸鹽，具有如圖31所示的x射線粉末衍射(xrpd)圖譜。所述嗎啉衍生物萘二磺酸鹽的制備方法，包括以下步驟：將嗎啉衍生物游離堿溶于乙酸乙酯中，將萘二磺酸溶于乙醇中，將萘二磺酸的乙醇溶液滴加到含有嗎啉衍生物游離堿的乙酸乙酯溶液中，室溫下攪拌，得到白色絮狀沉淀，過濾。優(yōu)選的，所述嗎啉衍生物游離堿與萘二磺酸的摩爾比為1:1.1～1:3，優(yōu)選為1:1.4。與現(xiàn)有技術(shù)比較，嗎啉衍生物萘二磺酸鹽具有一種或多種改進(jìn)的特性，例如：具有較好的晶態(tài)，極大程度地提高了水溶解度(>500mg/ml)，但非常容易吸濕，在光照條件下有較好的熱穩(wěn)定性。本發(fā)明上述任何制備方法中描述的“攪拌”可用常規(guī)技術(shù)完成，例如磁力攪拌和機(jī)械攪拌。攪拌速度為50～1800轉(zhuǎn)/分，優(yōu)選300～900轉(zhuǎn)/分。本發(fā)明中，“室溫”指15-25℃。本發(fā)明中，“過夜”是指24h以上。進(jìn)一步地，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療和/或預(yù)防有效量的一種或多種本發(fā)明所述的嗎啉衍生物鹽或其晶型或者由本發(fā)明方法制備得到的嗎啉衍生物鹽或其晶型，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。其中，所述嗎啉衍生物鹽或其晶型選自嗎啉衍生物的蘋果酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸鹽晶型a、酒石酸鹽晶型b、鹽酸鹽、醋酸鹽、萘二磺酸鹽，此外，所述藥物組合物還可以包含嗎啉衍生物其它可藥用的鹽型、晶型或無定形。所述藥物組合物中的輔料包括糖類，纖維素及其衍生物，淀粉或改性淀粉，固體無機(jī)物如磷酸鈣、磷酸氫二鈣、羥基磷灰石、硫酸鈣、碳酸鈣，半固體如脂質(zhì)或石蠟，粘合劑如微晶纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素，助流劑如膠態(tài)二氧化硅、輕質(zhì)無水硅酸、結(jié)晶纖維素、滑石粉或硬脂酸鎂，崩解劑如乙醇酸淀粉鈉、交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、干玉米淀粉，潤(rùn)滑劑如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、聚乙二醇。所述藥物組合物可為固態(tài)或液態(tài)，例如固體口服劑型，包括片劑、顆粒劑、散劑、丸劑和膠囊劑；液體口服劑型，包括溶液劑、糖漿劑、混懸劑、分散劑和乳劑；可注射制劑，包括溶液劑、分散劑和凍干劑。配方可適于活性成分的快速釋放、延遲釋放或調(diào)節(jié)釋放。可以是常規(guī)的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制劑。給藥途徑包括口服、靜脈皮下注射、注射入組織給藥、透皮給藥、直腸給藥、滴鼻給藥等。所述藥物組合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來制備。制備藥物組合物時(shí)，本發(fā)明的嗎啉衍生物鹽或其晶型與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體相混合，任選的與可藥用的嗎啉衍生物的其它晶型、其它無定形或鹽型相混合，任選的與一種或多種其他的活性成分相混合。固體制劑可以通過直接混合、制粒等工藝來制備。進(jìn)一步地，本發(fā)明提供了本發(fā)明前述的嗎啉衍生物鹽或其晶型作為腎素抑制劑的用途，以及其在用于制備治療和/或預(yù)防高血壓、心功能不全、糖尿病性腎病等疾病的藥物中的用途。附圖說明圖1是嗎啉衍生物蘋果酸鹽的xrpd圖譜；圖2是嗎啉衍生物蘋果酸鹽的plm圖譜；圖3是嗎啉衍生物蘋果酸鹽的tga圖譜；圖4是嗎啉衍生物蘋果酸鹽的dsc圖譜；圖5是嗎啉衍生物蘋果酸鹽的dvs圖譜；圖6是嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b的xrpd圖譜；圖7是嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b的plm圖譜；圖8是嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b的tga圖譜；圖9是嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b的dsc圖譜；圖10是嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b的dvs圖譜；圖11是嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物的xrpd圖譜；圖12是嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物的plm圖譜；圖13是嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物的tga圖譜；圖14是嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物的dsc圖譜；圖15是嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物的dvs圖譜；圖16是嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型a的xrpd圖譜；圖17是嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型a的plm圖譜；圖18是嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型a的tga圖譜；圖19是嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型a的dsc圖譜；圖20是嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型a的dvs圖譜；圖21是嗎啉衍生物鹽酸鹽的xrpd圖譜；圖22是嗎啉衍生物鹽酸鹽的plm圖譜；圖23是嗎啉衍生物鹽酸鹽的tga圖譜；圖24是嗎啉衍生物鹽酸鹽的dsc圖譜；圖25是嗎啉衍生物鹽酸鹽的dvs圖譜；圖26是嗎啉衍生物醋酸鹽的xrpd圖譜；圖27是嗎啉衍生物醋酸鹽的plm圖譜；圖28是嗎啉衍生物醋酸鹽的tga圖譜；圖29是嗎啉衍生物醋酸鹽的dsc圖譜；圖30是嗎啉衍生物醋酸鹽的dvs圖譜；圖31是嗎啉衍生物萘二磺酸鹽的xrpd圖譜。具體實(shí)施方式本發(fā)明進(jìn)一步參考以下實(shí)施例，所述實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明的鹽及晶型的制備和應(yīng)用。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，對(duì)于材料和方法兩者其中的許多改變可在不脫離本發(fā)明范圍的情況下實(shí)施。檢測(cè)儀器及方法：x射線粉末衍射(xprd)所使用的儀器為brukerd8advancediffractometer，采用銅靶波長(zhǎng)為1.54nm的kx-射線，在40kv和40ma的操作條件下、θ-2θ測(cè)角儀、mo單色儀、lynxeye探測(cè)器。儀器在使用前用儀器自帶的標(biāo)準(zhǔn)樣品校正峰位。采集軟件是diffracplusxrdcommander，分析軟件是mdijade5.0。樣品在室溫條件下測(cè)試，把需要檢測(cè)的樣品放在有機(jī)玻片上。詳細(xì)檢測(cè)條件如下：角度范圍：3～4°2θ；步長(zhǎng)：0.02°2θ；速度：0.2s/步。除非特別說明，樣品在檢測(cè)前未經(jīng)研磨。偏振光顯微鏡(plm)圖譜采自于xp-500e偏振光顯微鏡(上海長(zhǎng)方光學(xué)儀器有限公司)。取少量粉末樣品置于載玻片上，滴加少量礦物油以更好地分散粉末樣品，蓋上蓋玻片，然后將樣品放置在xp-500e偏振光顯微鏡(上海長(zhǎng)方光學(xué)儀器有限公司)的載物臺(tái)上，選擇合適的放大倍數(shù)觀測(cè)樣品的形貌并拍照。差熱分析(dsc)數(shù)據(jù)采自于tainstrumentsq200mdsc，儀器控制軟件是thermaladvantage，分析軟件是universalanalysis。通常取1～10毫克的樣品放置于加蓋打孔(除非特別說明)的鋁坩堝內(nèi)，以10℃/min的升溫速度在50ml/min干燥n2的保護(hù)下將樣品從室溫升至200℃或300℃，同時(shí)ta軟件記錄樣品在升溫過程中的熱量變化。在本申請(qǐng)中，熔點(diǎn)是按起始溫度來報(bào)告的。熱重分析(tga)數(shù)據(jù)采自于tainstrumentsq500tga，儀器控制軟件是thermaladvantage，分析軟件是universalanalysis。通常取5～15mg的樣品放置于白金坩堝內(nèi)，采用分段高分辨檢測(cè)的方式，以10℃/min的升溫速度在50ml/min干燥n2的保護(hù)下將樣品從室溫升至300℃，同時(shí)ta軟件記錄樣品在升溫過程中的重量變化。動(dòng)態(tài)水份吸附分析(dvs)數(shù)據(jù)采自于tainstrumentsq5000tga，儀器控制軟件是thermaladvantage，分析軟件是universalanalysis。通常取1～10mg的樣品放置于白金坩堝內(nèi)，通常ta軟件記錄樣品在相對(duì)濕度從0％到80％到0％變化過程中的重量變化。根據(jù)樣品的具體情況，也會(huì)對(duì)樣品采用不同的吸附和脫吸附步驟。本發(fā)明的起始原料嗎啉衍生物游離堿按照文獻(xiàn)cn103562191(wo2012124775)公開的方法制備，以下實(shí)施例中嗎啉衍生物游離堿簡(jiǎn)稱游離堿。實(shí)施例1嗎啉衍生物蘋果酸鹽的制備取10.64mg(0.024mmol，1eq)游離堿溶于0.6ml丙酮中，取3.63mg(0.027mmol，1.1eq)l-蘋果酸溶于0.04ml乙醇中，再將配制的乙醇溶液滴加至丙酮溶液中，室溫?cái)嚢柽^夜，析出白色固體，過濾，表征。所述嗎啉衍生物蘋果酸鹽，具有如圖1所示的x射線粉末衍射(xrpd)圖譜。所述嗎啉衍生物蘋果酸鹽，具有如圖2所示的偏振光顯微鏡(plm)圖譜。所述嗎啉衍生物蘋果酸鹽，具有如圖3所示的熱重分析(tga)圖譜，其tga圖譜顯示嗎啉衍生物蘋果酸鹽在185.8℃左右分解，分解前樣品無失重。所述嗎啉衍生物蘋果酸鹽，具有如圖4所示的差熱分析(dsc)圖譜，其dsc圖譜顯示，在121℃左右具有一個(gè)吸熱峰(95j/g)。所述嗎啉衍生物蘋果酸鹽，其具有如圖5所示的動(dòng)態(tài)水份吸附分析(dvs)圖譜，其dvs圖譜顯示嗎啉衍生物蘋果酸鹽在20％-80％濕度范圍內(nèi)重量變化約為1.2％。實(shí)施例2嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b的制備取42.72mg(0.096mmol，1eq)游離堿溶于1.0ml丙酮中，取14.86mg(0.099mmol，1.03eq)l-酒石酸溶于0.048ml水中，再將配制的l-酒石酸的水溶液滴加至游離堿的丙酮溶液中，室溫?cái)嚢柽^夜，析出白色固體，過濾，表征。所述嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b，具有如圖6所示的xrpd圖譜。所述嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b，具有如圖7所示的plm圖譜。所述嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b，具有如圖8所示的tga圖譜，tga圖譜顯示嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b在186.0℃左右分解，分解前有2.5％緩慢失重(失重從150℃左右開始)。所述嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b，具有如圖9所示的dsc圖譜，dsc圖譜顯示，嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b在161.5℃左右有一個(gè)吸熱峰(38j/g)。所述嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b，具有如圖10所示的dvs圖譜，dvs圖譜顯示在20％-80％的濕度范圍內(nèi)重量變化為7％左右，較易吸潮，也可能變成水合物。實(shí)施例3嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物的制備取實(shí)施例2制得的嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b10mg，加入丙酮和水體積比為30:1的混合溶劑共50ml，室溫下攪拌2天后，過濾，表征。所述嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物，具有如圖11所示的xrpd圖譜。所述嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物，具有如圖12所示的plm圖譜。所述嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物，具有如圖13所示的tga圖譜，tga圖譜顯示嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物在189.6℃左右分解，分解前有6.95％的梯度失重。所述嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物，具有如圖14所示的dsc圖譜，dsc圖譜顯示，嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物在29.5℃左右有一個(gè)吸熱峰(112j/g)，在99℃左右有一個(gè)放熱峰(27j/g)，在154℃左右有一個(gè)吸熱峰(19j/g)。所述嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物，具有如圖15所示的dvs圖譜，dvs圖譜顯示在0％-80％的濕度范圍內(nèi)重量變化為11.06％左右，較易吸潮。實(shí)施例4嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型a(四水合物)的制備取1.0g游離堿(2.25mmol，1eq)溶于丙酮，超聲使其全溶，取0.74gl-酒石酸(4.93mmol，2.2eq20:1)。將酸溶液緩慢滴加至堿溶液中，室溫?cái)嚢璨恍∮?8h，過濾得到的酒石酸鹽水合物固體1.01g。所述嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型a，具有如圖16所示的x射線粉末衍射(xrpd)圖譜。所述嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型a，具有如圖17所示的偏振光顯微鏡(plm)圖譜。所述嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型a，具有如圖18所示的熱重分析(tga)圖譜，其tga圖譜顯示嗎啉衍生物酒石酸鹽四水合物有10.0-10.4％的失重。所述嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型a，具有如圖19所示的差熱分析(dsc)圖譜，其dsc圖譜顯示，在62.7℃有吸熱峰，在159.3℃有熔融吸熱峰，在191℃以后分解。所述嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型a，其具有如圖20所示的動(dòng)態(tài)水份吸附分析(dvs)圖譜，其dvs圖譜顯示嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型a在20％-80％濕度范圍內(nèi)重量變化約為1.5％，不易吸潮。實(shí)施例5嗎啉衍生物鹽酸鹽的制備取1.5g游離堿(3.38mmol，1eq)溶于50ml丙酮中，超聲使其全溶，取1.1g36.5％的鹽酸(10.8mmol，3.3eq)水溶液，然后將酸溶液緩慢滴加至堿溶液中，室溫?cái)嚢柽^夜。過濾得到鹽酸鹽固體。所述嗎啉衍生物鹽酸鹽，具有如圖21所示的x射線粉末衍射(xrpd)圖譜。所述嗎啉衍生物鹽酸鹽，具有如圖22所示的偏振光顯微鏡(plm)圖譜。所述嗎啉衍生物鹽酸鹽，具有如圖23所示的熱重分析(tga)圖譜，其tga圖譜顯示嗎啉衍生物鹽酸鹽在升溫過程中持續(xù)失重，分解溫度為207℃，分解前有兩段失重，共計(jì)9.1％左右。所述嗎啉衍生物鹽酸鹽，具有如圖24所示的差熱分析(dsc)圖譜，其dsc圖譜顯示，在25-115℃間具有一個(gè)很寬的吸熱峰(57.68j/g)，在133℃具有一個(gè)吸熱峰(57.65j/g)。所述嗎啉衍生物鹽酸鹽，其具有如圖25所示的動(dòng)態(tài)水份吸附分析(dvs)圖譜，其dvs圖譜顯示嗎啉衍生物鹽酸鹽在0％-60％rh吸收了為15％的水，在此濕度范圍內(nèi)易潮解。實(shí)施例6嗎啉衍生物醋酸鹽的制備取10.64mg(0.024mmol，1eq)游離堿溶于0.4ml丙酮中，取2.03mg(0.033mmol，1.4eq)醋酸溶于0.1ml丙酮中，再將配制的醋酸的丙酮溶液滴加至游離堿的丙酮溶液中，室溫?cái)嚢柽^夜，析出白色固體，過濾，表征。所述嗎啉衍生物醋酸鹽，具有如圖26所示的x射線粉末衍射(xrpd)圖譜。所述嗎啉衍生物醋酸鹽，具有如圖27所示的偏振光顯微鏡(plm)圖譜。所述嗎啉衍生物醋酸鹽，具有如圖28所示的熱重分析(tga)圖譜，其tga圖譜顯示嗎啉衍生物醋酸鹽在50℃和75℃左右各有一步階梯式失重，分別為4.0％和9.5％。所述嗎啉衍生物醋酸鹽，具有如圖29所示的差熱分析(dsc)圖譜，其dsc圖譜顯示，在95℃具有一個(gè)吸熱峰(61j/g)。所述嗎啉衍生物醋酸鹽，其具有如圖30所示的動(dòng)態(tài)水份吸附分析(dvs)圖譜，其dvs圖譜顯示嗎啉衍生物鹽酸鹽在初始濕度為0％的干燥階段有5％左右的失重，之后再20％-60％的濕度范圍內(nèi)吸收了占其質(zhì)量百分比6.4％的水，在90％濕度下吸收了占其質(zhì)量百分比40％的水，表明已潮解。實(shí)施例7萘二磺酸鹽的制備取10.68mg(0.024mmol，1eq)游離堿溶于2ml乙酸乙酯中，取12.17mg(0.034mmol，1.4eq)萘二磺酸溶于1ml乙醇中，再將配制的萘二磺酸的乙醇溶液滴加至游離堿的乙酸乙酯溶液中，攪拌，得到白色絮狀沉淀，過濾，表征。所述嗎啉衍生物萘二磺酸鹽，具有如圖31所示的x射線粉末衍射(xrpd)圖譜，為無定形鹽。測(cè)試?yán)?溶解度的測(cè)試將游離堿、實(shí)施例1-7的嗎啉衍生物的鹽各取5mg，25℃下逐步向每份樣品中添加純水直至樣品全部溶清，根據(jù)樣品的實(shí)際重量和水的量計(jì)算得樣品的溶解度。結(jié)果見表1，平行試驗(yàn)表明樣品在該檢測(cè)過程中未發(fā)生轉(zhuǎn)晶。表1嗎啉衍生物的各類鹽的溶解度測(cè)試測(cè)試樣品溶解度(mg/ml)嗎啉衍生物蘋果酸鹽100嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b150-300嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物100嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型a100嗎啉衍生物鹽酸鹽＞500嗎啉衍生物醋酸鹽150-300嗎啉衍生物萘二磺酸鹽＞500嗎啉衍生物游離堿5-10測(cè)試?yán)?穩(wěn)定性的測(cè)試將實(shí)施例的嗎啉衍生物的鹽各取5mg，將濕度從20％提高到80％，測(cè)試重量變化，結(jié)果見表2。表2嗎啉衍生物的各類鹽的吸濕性測(cè)試測(cè)試樣品20％～80％吸濕重量變化難易程度嗎啉衍生物蘋果酸鹽1.70％難嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b6.58％易嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物9.05％易嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型a1.50％難嗎啉衍生物鹽酸鹽31.80％非常容易嗎啉衍生物醋酸鹽21.30％非常容易嗎啉衍生物萘二磺酸鹽n/a非常容易嗎啉衍生物游離堿n/a難注：n/a代表無效將游離堿、實(shí)施例的嗎啉衍生物的鹽各取10mg，在氧化條件下，進(jìn)行穩(wěn)定性測(cè)試，結(jié)果見表3。表3嗎啉衍生物的各類鹽在氧化條件下穩(wěn)定性測(cè)試測(cè)試樣品分解量(％)新雜質(zhì)種類(種)嗎啉衍生物蘋果酸鹽8.46％2嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b3.24％4嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型a17.93％6嗎啉衍生物游離堿38.0％6嗎啉衍生物萘二磺酸鹽51.47％7嗎啉衍生物鹽酸鹽63.53％6嗎啉衍生物醋酸鹽95.71％5嗎啉衍生物酒石酸鹽二水合物n/an/a注：n/a代表無效*氧化條件：取原料藥適量置于表面皿中，厚度約為3-5毫米，置于盛有過氧化氫脲的密閉容器中，在40℃環(huán)境下放置12天，取樣，做固態(tài)表征、手性hplc測(cè)定供試品的含量，與第0天樣品比較。將游離堿、實(shí)施例1-6的嗎啉衍生物的鹽各取10mg，在光照條件下，進(jìn)行穩(wěn)定性測(cè)試，結(jié)果見表4。表4嗎啉衍生物的各類鹽在光照條件下穩(wěn)定性測(cè)試測(cè)試樣品分解量(％)嗎啉衍生物蘋果酸鹽2.05％嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型b3.61％嗎啉衍生物酒石酸鹽晶型a2.14％嗎啉衍生物鹽酸鹽5.27％嗎啉衍生物醋酸鹽100％嗎啉衍生物萘二磺酸鹽12.58％嗎啉衍生物游離堿100％*光照條件：取原料藥適量置于表面皿中，鋪成3-5毫米厚度，置于光照箱內(nèi)，與照度為4500lx±500lx(25℃)的條件下放置12天，取樣，做固態(tài)表征、手性hplc測(cè)定供試品的含量，與第0天樣品比較。以上所述，僅為本發(fā)明的具體實(shí)施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明所揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，可不經(jīng)過創(chuàng)造性勞動(dòng)想到的變化或替換，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)12