本發(fā)明屬于功能性藥用輔料緩、控釋型高分子醫(yī)藥化工
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種季銨基甲基丙烯酸酯共聚物水分散體的生產(chǎn)方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：季銨基甲基丙烯酸酯共聚物水分散體包括季銨基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體(AmmonioMethacrytateCopolymerTypeA)(簡稱：RL30D)和季銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型水分散體(AmmonioMethacrytateCopolymerTypeB)(簡稱：RS30D)兩種。它們分別是在季銨基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型即分別對應(yīng)中國藥典中的聚丙烯酸銨酯I和聚甲丙烯酸銨酯Ⅱ基礎(chǔ)上發(fā)展的其水分散體；這種聚丙烯酸銨酯類水分散體是功能性載體，能夠?qū)崿F(xiàn)醫(yī)藥、化妝品和農(nóng)藥的緩控釋，還用作為抗靜電劑、水處理劑、混凝土的抗凝劑等。季銨基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體和季銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型水分散體是以水為介質(zhì)的丙烯酸樹脂類水分散體，為乳白色低粘度混懸均勻的乳膠液，有微弱的氣味，與水能以任意比例混合。它們含有30％的固體物質(zhì)，乳液中膠粒平均直徑在0.2μm以下，遇電解質(zhì)和一些溶劑均出現(xiàn)不同程度的凝結(jié)，成膜在水中不溶解，防潮性能好，用于片劑、丸劑的緩、控釋性包衣和微丸劑的胃溶包衣，具有良好的可控性。該包衣液濃度高，粘度低，具有良好的防潮性能，操作順暢快捷，包衣時間短，包衣成本低，衣膜光滑，色彩艷麗；用水分散體包衣液代替有機溶劑包衣液，使用方便，同時有利于安全生產(chǎn)和環(huán)境保護。因此，采用這類水分散體的包衣技術(shù)是現(xiàn)代藥物緩釋、控釋制劑的發(fā)展方向；目前，我國尚未見生產(chǎn)報道。季銨基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體(RL30D)屬于高滲透性緩釋、控釋藥用輔料。季銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型水分散體(RS30D)屬于低滲透性緩釋、控釋藥用輔料。RL30D和RS30D通常配合使用以達到理想釋藥速率。它們不僅與合成藥用高分子復合使用，而且能與水溶性天然高分子形成良好復合包衣劑。水分散體的好處是即可以用傳統(tǒng)的搖擺制粒機、流化床和糖衣鍋進行包衣，也可以用螺桿擠出分散造粒。由于常用的高分子薄膜包衣材料丙烯酸樹脂在包衣過程中必須溶在有機溶劑中才能進行包衣，因此其生產(chǎn)過程具有高揮發(fā)性和易燃性等特點，對環(huán)境及操作者的人身安全帶來危害。若選用聚丙烯酸酯水分散體或水乳液則可有效避免此問題。因而聚丙烯酸酯水分散體或水乳液的制備成為關(guān)鍵。通常，制備聚丙烯酸酯水分散體時需要加一定量的有機溶劑。比如，美國專利介紹采用甲苯和乙二醇單丁醚作為聚丙烯酸酯銨鹽共溶劑制成水分散體，這種溶劑約占聚丙烯酸酯銨鹽水分散體總量的2％，這也使得此種制備技術(shù)不能用于藥用水分散體生產(chǎn)。為了避免有機溶劑的使用，安徽理工大學的劉超研究了制備胃溶型的丙烯酸樹脂的乳液聚合法，其所用乳化劑為十二烷基硫酸鈉(SDS)，用量為單體的0.3％。事實上，這種滲透型樹脂中的氯化銨基及疏水主鏈使大分子具有較強的表面活性，在水分散液中作為自乳化劑而形成穩(wěn)定膠乳液。國內(nèi)尚未見有相關(guān)專利與研究開發(fā)報道。然而，研究發(fā)現(xiàn)：乳化劑小于0.3％，容易暴聚；大于0.3％，體系容易凝膠成團。事實上，問題還不僅限于此，而是含有叔胺或季銨鹽基的丙烯酸酯單體在高溫下會氧化變色；若為了避免變色而避免高溫又會帶來其他問題，即，若不能在較高溫度下聚合就難以得到高的轉(zhuǎn)化率，勢必有殘留的單體需要脫除。技術(shù)實現(xiàn)要素：有鑒于現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是通過更有效的方法得到更安全的季銨基甲基丙烯酸酯共聚物水分散體。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種季銨基甲基丙烯酸酯共聚物水分散體的生產(chǎn)方法，季銨基甲基丙烯酸酯共聚物水分散體包括季銨基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體和/或季銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型水分散體；采用乙醇溶解-蒸發(fā)乳化分散2步法。進一步地包括以下步驟：步驟一、將聚甲丙烯酸銨酯I或聚甲丙烯酸銨酯Ⅱ用乙醇溶解，得到聚合物乙醇溶液；步驟二、將步驟一得到的得到聚合物乙醇溶液流加進入含泊洛沙姆、山梨酸類、氫氧化鈉和硬脂酸鈉的熱水溶液中，分散乳化同步蒸發(fā)脫乙醇和發(fā)生共聚反應(yīng)，得到季銨基甲基丙烯酸酯共聚物水分散體。進一步地，步驟一中的乙醇的濃度是85-95％。進一步地，步驟一中的聚甲丙烯酸銨酯I采用悅康藥業(yè)集團安徽天然制藥有限公司生產(chǎn)的聚甲丙烯酸銨酯I粉碎物料。因聚甲丙烯酸銨酯I是固體塊狀，不溶于水，溶于乙醇，采用粉碎料能夠使得物料溶解快。進一步地，步驟二中的含泊洛沙姆、山梨酸類、氫氧化鈉和硬脂酸鈉的熱水溶液的溫度高于乙醇的沸點，但低于水的沸點。進一步地，步驟二中的山梨酸類包括山梨酸鉀和/或山梨酸鈉。聚丙烯酸酯類乳膠液所用乳化劑多為非離子表面活性劑、陰離子表面活性劑，或用它們的復配物。山梨酸(即2,4-己二烯酸)加氫氧化鈉反應(yīng)后就是山梨酸鈉，具有防腐作用；山梨酸鹽為不飽和脂肪酸鹽，理論上具有脂肪酸鹽的基本特性，可以替代十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鈉等藥用陰離子表面活性劑使用。進一步地，用于生產(chǎn)季銨基甲基丙烯酸酯共聚物水分散體的各原料的質(zhì)量比是：泊洛沙姆、山梨酸類、聚甲丙烯酸銨酯I或聚甲丙烯酸銨酯Ⅱ、乙醇、水、氫氧化鈉、硬脂酸鈉的質(zhì)量比為1.5～2.5∶1.0～1.5∶15～25∶60～80∶50～85∶0.1～0.2∶0.05～0.1。進一步地，步驟二中的流加速度是150～200L/h。進一步地，步驟二中的共聚反應(yīng)時間是6～10h，溫度是80～90℃，且在帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜中在轉(zhuǎn)速60-80rpm的攪拌下進行共聚反應(yīng)。本發(fā)明還公開了一種如上所述的季銨基甲基丙烯酸酯共聚物水分散體的生產(chǎn)方法得到的季銨基甲基丙烯酸酯共聚物水分散體。以及該季銨基甲基丙烯酸酯共聚物水分散體在藥用輔料中的應(yīng)用。尤其是在包衣劑和/或釋放阻滯劑中的應(yīng)用。本發(fā)明的有益效果是：1、生產(chǎn)過程采用安全無毒的乙醇、純化水以及列入藥典的泊洛沙姆和硬脂酸鈉以及山梨酸類作為原輔料，產(chǎn)品質(zhì)量安全可靠。2、可在帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜中在轉(zhuǎn)速60-80rpm的攪拌作用下實現(xiàn)季銨基甲基丙烯酸酯共聚物水分散體的生產(chǎn)。3、經(jīng)結(jié)構(gòu)確認以及物理性質(zhì)和單體殘留檢查表明，所發(fā)明產(chǎn)品的質(zhì)量達到國際先進水平。附圖說明圖1是聚甲丙烯酸胺酯I在乙醇環(huán)境中的結(jié)構(gòu)變化示意圖。圖2是自制季銨基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體與尤特奇RL30D的紅外圖譜。圖3是自制季銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型水分散體與尤特奇RS30D的紅外圖譜。具體實施方式本發(fā)明的原理：聚甲丙烯酸胺酯I和聚甲丙烯酸銨酯II中的氯化銨基都是親水性的并能與乙醇形成強的氫鍵作用，其中，酯基能與乙醇形成強的氫鍵締合作用，而易溶于乙醇。圖1示出了聚甲丙烯酸胺酯I在乙醇環(huán)境中的結(jié)構(gòu)變化，即生成酯鏈在內(nèi)，氯化銨基在外的更有利于親水性的結(jié)構(gòu)。聚甲丙烯酸銨酯II也具有類似效果。當其乙醇溶液滴加入高溫水中時，乙醇與聚甲丙烯酸胺酯I或聚甲丙烯酸銨酯II鏈的氫鍵作用力被破壞而被水分子所替代。但是，水與聚甲丙烯酸胺酯I或聚甲丙烯酸銨酯II中丙烯酸酯鏈節(jié)的作用遠小于乙醇，而水與銨基締合能形成水合離子而增加親水性，使得該聚合物具有雙親性而具有較強的表面活性，并由此在水中可自乳化成穩(wěn)定的水分散膠乳液。季銨基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體和季銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型水分散體的結(jié)構(gòu)式均為：季銨基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體和季銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型水分散體的分子式均為：(C24H40O8N2Cl2)n季銨基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體和季銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型水分散體的分子量均為：約150000。實施例1步驟一、將聚甲丙烯酸銨酯I(為了物料溶解快，采用了悅康藥業(yè)集團安徽天然制藥有限公司生產(chǎn)的聚甲丙烯酸銨酯I粉碎物料)用乙醇溶解，得到聚合物A乙醇溶液；步驟二、將步驟一得到的得到聚合物A乙醇溶液以150L/h的速度流加進入帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜的80℃的含泊洛沙姆、山梨酸鉀、氫氧化鈉和硬脂酸鈉的熱水溶液中進行乳化反應(yīng)。其中所用到的泊洛沙姆、山梨酸鉀、聚甲丙烯酸銨酯I、乙醇、水、氫氧化鈉、硬脂酸鈉的質(zhì)量比為1.5∶1.0∶15∶60∶50∶0.1∶0.05。帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜的攪拌轉(zhuǎn)速為60rpm，使得分散乳化同步蒸發(fā)脫乙醇和發(fā)生共聚反應(yīng)。共聚反應(yīng)時間是10h，溫度是80℃。從而得到季銨基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體。實施例2步驟一、將聚甲丙烯酸銨酯I(為了物料溶解快，采用了悅康藥業(yè)集團安徽天然制藥有限公司生產(chǎn)的聚甲丙烯酸銨酯I粉碎物料)用乙醇溶解，得到聚合物A乙醇溶液；步驟二、將步驟一得到的得到聚合物A乙醇溶液以180L/h的速度流加進入帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜的85℃的含泊洛沙姆、山梨酸鉀、氫氧化鈉和硬脂酸鈉的熱水溶液中進行乳化反應(yīng)。其中所用到的泊洛沙姆、山梨酸鉀、聚甲丙烯酸銨酯I、乙醇、水、氫氧化鈉、硬脂酸鈉的質(zhì)量比為2∶1.3∶20∶70∶70∶0.15∶0.08。帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜的攪拌轉(zhuǎn)速為70rpm，使得分散乳化同步蒸發(fā)脫乙醇和發(fā)生共聚反應(yīng)。共聚反應(yīng)時間是8h，溫度是85℃。從而得到季銨基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體。實施例3步驟一、將聚甲丙烯酸銨酯I(為了物料溶解快，采用了悅康藥業(yè)集團安徽天然制藥有限公司生產(chǎn)的聚甲丙烯酸銨酯I粉碎物料)用乙醇溶解，得到聚合物A乙醇溶液；步驟二、將步驟一得到的得到聚合物A乙醇溶液以200L/h的速度流加進入帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜的90℃的含泊洛沙姆、山梨酸鉀、氫氧化鈉和硬脂酸鈉的熱水溶液中進行乳化反應(yīng)。其中所用到的泊洛沙姆、山梨酸鉀、聚甲丙烯酸銨酯I、乙醇、水、氫氧化鈉、硬脂酸鈉的質(zhì)量比為2.5∶1.5∶25∶80∶85∶0.2∶0.1。帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜的攪拌轉(zhuǎn)速為80rpm，使得分散乳化同步蒸發(fā)脫乙醇和發(fā)生共聚反應(yīng)。共聚反應(yīng)時間是6h，溫度是90℃。從而得到季銨基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體。實施例4步驟一、將聚甲丙烯酸銨酯I(為了物料溶解快，采用了悅康藥業(yè)集團安徽天然制藥有限公司生產(chǎn)的聚甲丙烯酸銨酯I粉碎物料)用乙醇溶解，得到聚合物A乙醇溶液；步驟二、將步驟一得到的得到聚合物A乙醇溶液以150L/h的速度流加進入帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜的80℃的含泊洛沙姆、山梨酸鈉、氫氧化鈉和硬脂酸鈉的熱水溶液中進行乳化反應(yīng)。其中所用到的泊洛沙姆、山梨酸鈉、聚甲丙烯酸銨酯I、乙醇、水、氫氧化鈉、硬脂酸鈉的質(zhì)量比為1.5∶1.0∶15∶60∶50∶0.1∶0.05。帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜的攪拌轉(zhuǎn)速為60rpm，使得分散乳化同步蒸發(fā)脫乙醇和發(fā)生共聚反應(yīng)。共聚反應(yīng)時間是10h，溫度是80℃。從而得到季銨基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體。實施例5步驟一、將聚甲丙烯酸銨酯I(為了物料溶解快，采用了悅康藥業(yè)集團安徽天然制藥有限公司生產(chǎn)的聚甲丙烯酸銨酯I粉碎物料)用乙醇溶解，得到聚合物A乙醇溶液；步驟二、將步驟一得到的得到聚合物A乙醇溶液以180L/h的速度流加進入帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜的85℃的含泊洛沙姆、山梨酸鈉、氫氧化鈉和硬脂酸鈉的熱水溶液中進行乳化反應(yīng)。其中所用到的泊洛沙姆、山梨酸鈉、聚甲丙烯酸銨酯I、乙醇、水、氫氧化鈉、硬脂酸鈉的質(zhì)量比為2∶1.3∶20∶70∶70∶0.15∶0.08。帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜的攪拌轉(zhuǎn)速為70rpm，使得分散乳化同步蒸發(fā)脫乙醇和發(fā)生共聚反應(yīng)。共聚反應(yīng)時間是8h，溫度是85℃。從而得到季銨基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體。實施例6步驟一、將聚甲丙烯酸銨酯I(為了物料溶解快，采用了悅康藥業(yè)集團安徽天然制藥有限公司生產(chǎn)的聚甲丙烯酸銨酯I粉碎物料)用乙醇溶解，得到聚合物A乙醇溶液；步驟二、將步驟一得到的得到聚合物A乙醇溶液以200L/h的速度流加進入帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜的90℃的含泊洛沙姆、山梨酸鈉、氫氧化鈉和硬脂酸鈉的熱水溶液中進行乳化反應(yīng)。其中所用到的泊洛沙姆、山梨酸鈉、聚甲丙烯酸銨酯II、乙醇、水、氫氧化鈉、硬脂酸鈉的質(zhì)量比為2.5∶1.5∶25∶80∶85∶0.2∶0.1。帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜的攪拌轉(zhuǎn)速為80rpm，使得分散乳化同步蒸發(fā)脫乙醇和發(fā)生共聚反應(yīng)。共聚反應(yīng)時間是6h，溫度是90℃。從而得到季銨基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體。實施例7步驟一、將聚甲丙烯酸銨酯II用乙醇溶解，得到聚合物B乙醇溶液；步驟二、將步驟一得到的得到聚合物B乙醇溶液以150L/h的速度流加進入帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜的80℃的含泊洛沙姆、山梨酸鉀、氫氧化鈉和硬脂酸鈉的熱水溶液中進行乳化反應(yīng)。其中所用到的泊洛沙姆、山梨酸鉀、聚甲丙烯酸銨酯II、乙醇、水、氫氧化鈉、硬脂酸鈉的質(zhì)量比為1.5∶1.0∶15∶60∶50∶0.1∶0.05。帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜的攪拌轉(zhuǎn)速為60rpm，使得分散乳化同步蒸發(fā)脫乙醇和發(fā)生共聚反應(yīng)。共聚反應(yīng)時間是10h，溫度是80℃。從而得到季銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型水分散體。實施例8步驟一、將聚甲丙烯酸銨酯II用乙醇溶解，得到聚合物B乙醇溶液；步驟二、將步驟一得到的得到聚合物B乙醇溶液以180L/h的速度流加進入帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜的85℃的含泊洛沙姆、山梨酸鉀、氫氧化鈉和硬脂酸鈉的熱水溶液中進行乳化反應(yīng)。其中所用到的泊洛沙姆、山梨酸鉀、聚甲丙烯酸銨酯II、乙醇、水、氫氧化鈉、硬脂酸鈉的質(zhì)量比為2∶1.3∶20∶70∶70∶0.15∶0.08。帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜的攪拌轉(zhuǎn)速為70rpm，使得分散乳化同步蒸發(fā)脫乙醇和發(fā)生共聚反應(yīng)。共聚反應(yīng)時間是8h，溫度是85℃。從而得到季銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型水分散體。實施例9步驟一、將聚甲丙烯酸銨酯II用乙醇溶解，得到聚合物B乙醇溶液；步驟二、將步驟一得到的得到聚合物B乙醇溶液以200L/h的速度流加進入帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜的90℃的含泊洛沙姆、山梨酸鉀、氫氧化鈉和硬脂酸鈉的熱水溶液中進行乳化反應(yīng)。其中所用到的泊洛沙姆、山梨酸鉀、聚甲丙烯酸銨酯II、乙醇、水、氫氧化鈉、硬脂酸鈉的質(zhì)量比為2.5∶1.5∶25∶80∶85∶0.2∶0.1。帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜的攪拌轉(zhuǎn)速為80rpm，使得分散乳化同步蒸發(fā)脫乙醇和發(fā)生共聚反應(yīng)。共聚反應(yīng)時間是6h，溫度是90℃。從而得到季銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型水分散體。實施例10步驟一、將聚甲丙烯酸銨酯II用乙醇溶解，得到聚合物B乙醇溶液；步驟二、將步驟一得到的得到聚合物B乙醇溶液以150L/h的速度流加進入帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜的80℃的含泊洛沙姆、山梨酸鈉、氫氧化鈉和硬脂酸鈉的熱水溶液中進行乳化反應(yīng)。其中所用到的泊洛沙姆、山梨酸鈉、聚甲丙烯酸銨酯II、乙醇、水、氫氧化鈉、硬脂酸鈉的質(zhì)量比為1.5∶1.0∶15∶60∶50∶0.1∶0.05。帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜的攪拌轉(zhuǎn)速為60rpm，使得分散乳化同步蒸發(fā)脫乙醇和發(fā)生共聚反應(yīng)。共聚反應(yīng)時間是10h，溫度是80℃。從而得到季銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型水分散體。實施例11步驟一、將聚甲丙烯酸銨酯II用乙醇溶解，得到聚合物B乙醇溶液；步驟二、將步驟一得到的得到聚合物B乙醇溶液以180L/h的速度流加進入帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜的85℃的含泊洛沙姆、山梨酸鈉、氫氧化鈉和硬脂酸鈉的熱水溶液中進行乳化反應(yīng)。其中所用到的泊洛沙姆、山梨酸鈉、聚甲丙烯酸銨酯II、乙醇、水、氫氧化鈉、硬脂酸鈉的質(zhì)量比為2∶1.3∶20∶70∶70∶0.15∶0.08。帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜的攪拌轉(zhuǎn)速為70rpm，使得分散乳化同步蒸發(fā)脫乙醇和發(fā)生共聚反應(yīng)。共聚反應(yīng)時間是8h，溫度是85℃。從而得到季銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型水分散體。實施例12步驟一、將聚甲丙烯酸銨酯II用乙醇溶解，得到聚合物B乙醇溶液；步驟二、將步驟一得到的得到聚合物B乙醇溶液以200L/h的速度流加進入帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜的90℃的含泊洛沙姆、山梨酸鈉、氫氧化鈉和硬脂酸鈉的熱水溶液中進行乳化反應(yīng)。其中所用到的泊洛沙姆、山梨酸鈉、聚甲丙烯酸銨酯II、乙醇、水、氫氧化鈉、硬脂酸鈉的質(zhì)量比為2.5:1.5:25:80:85:0.2:0.1。帶框式攪拌的搪玻璃反應(yīng)釜的攪拌轉(zhuǎn)速為80rpm，使得分散乳化同步蒸發(fā)脫乙醇和發(fā)生共聚反應(yīng)。共聚反應(yīng)時間是6h，溫度是90℃。從而得到季銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型水分散體。實施例13混料方式的選擇：比較了助劑水溶液滴加至乙醇溶液和乙醇溶液滴加至助劑水溶液的蒸發(fā)乳化工藝操作。其中：方式一、取聚甲丙烯酸胺酯I30g，在機械攪拌與置于三口燒瓶中的乙醇120g混合，升溫至55℃溶解配置成聚合物A乙醇溶液；0.6g泊洛沙姆和0.3g山梨酸類與溶解于120g蒸餾水并置于恒壓滴液漏斗中，然后，以5d/min的速度滴加至三口瓶燒中的聚合物A乙醇溶液中；滴加完成后將油浴溫度升高至90℃，使蒸汽出口處溫度恒定于80℃，將乙醇完全蒸出為止。將所得產(chǎn)物以量筒測量后再倒入錐形瓶中放置于超聲震蕩器中，超聲分散100min，取出倒入大離心管中放置保存。方式二、取聚甲丙烯酸胺酯I30g溶于250ml乙醇中，適當加熱使完全溶解得到聚合物A乙醇溶液，轉(zhuǎn)移至滴液漏斗中；向三口燒瓶中依次加入120g蒸餾水、0.6g泊洛沙姆和0.3g山梨酸類，攪拌溶解后升溫至90℃；然后，以10d/min的速度向三口瓶中滴加聚合物A乙醇溶液，同時，打開冷凝裝置將溶液中的乙醇蒸出，加熱攪拌至乙醇完全蒸出后，將溶液倒入大離心管中超聲100min，稱重，保存。表1泊洛沙姆山梨酸類乙醇產(chǎn)物穩(wěn)定性蒸發(fā)殘渣方式一0.608g0.303g120g不穩(wěn)定32.13％方式二0.610g0.301g120g穩(wěn)定29.03％結(jié)果如表1所示，且方式一實驗完成后30min離心管中的液體出現(xiàn)分層，離心管底部出現(xiàn)大量沉淀，無法形成所需要的穩(wěn)定的乳劑。方式二總體符合要求。用聚甲丙烯酸胺酯II替換方式一和方式二中的聚甲丙烯酸胺酯I也能得到類似結(jié)果，這里不再贅述。實施例14溶劑的選擇，主要考慮因素是安全與成本。乙醇和乙酸乙酯的沸點分別為78.32℃、77.1℃，閃點分別為16℃、7.2℃，均是聚甲丙烯酸胺酯I和聚甲丙烯酸胺酯II的優(yōu)良溶劑。從藥品質(zhì)量安全的角度，兩都可用于聚甲丙烯酸胺酯I和聚甲丙烯酸胺酯II溶液的配制。但是乙酸乙酯的閃點過低，從生產(chǎn)安全角度選用乙醇更佳。因此，選用乙醇來配制聚合物A溶液和聚合物B溶液。實施例15乳化工藝條件的選擇，主要考慮穩(wěn)定性、外觀、黏度和溶劑殘留。①蒸發(fā)溫度第一種情況，(乙醇的沸點在78.32℃)低于80℃蒸發(fā)耗時過長，液溫接近水的沸點時不僅餾出液含水過高，易導致凝膠化而沉淀。第二種情況，滴加聚合物A乙醇溶液或聚合物B乙醇溶液過程中液溫85±5℃，滴加結(jié)束后至蒸出體積量達到乙醇加入量時，保溫減壓脫出乙醇體積量的10～15％，由此所得最終水溶液中乙醇殘留小于0.5％(v/v)。②配方操作：將120g蒸餾水和一定量分散助劑依次投入三口燒瓶中，攪拌溶解，并在95±5℃的油浴加熱至液溫在85±5℃下，以10d/min連續(xù)滴加30g聚甲丙烯酸胺酯I/180mL乙醇溶液，同時蒸出乙醇水共沸物，約1.25h滴加完畢；然后，保溫85±5℃蒸出乙醇加入體積量110％的含水乙醇，約2.5h，隨后減壓蒸出乙醇加入體積量的15～20％；檢測蒸發(fā)殘留量符合28.5％～31.5％即可。以穩(wěn)定性、黏度為準進行處方的篩選與優(yōu)化，分別進行了9組試驗以確定泊洛沙姆、山梨酸類和硬脂酸鈉的配比，不同添加量組合列于表2。其中，第1組和第5組能夠滿足分散體制備要求。表2分散體系與組成對水分散體穩(wěn)定性的影響實施例16季銨基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體技術(shù)效果檢測參照中國藥典2015版四部的有關(guān)要求及相關(guān)的文獻資料，在對自研品質(zhì)量進行研究(包括實施例1-6制得的季銨基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體)，結(jié)果表明實施例1和5的季銨基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體質(zhì)量達到要求，如表3所示，其中實施例1的檢測結(jié)果如表4所示。檢查項目研究:參照《中國藥典》2015年版。在季銨基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體產(chǎn)品的基礎(chǔ)上，通過研究認為，季銨基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體中的相對密度、黏度、蒸發(fā)殘渣、凝固物、熾灼殘渣、單體、重金屬、砷鹽、微生物檢查、含量測定為藥典方法，為此予以保留原質(zhì)量標準。表3表4穩(wěn)定性研究本品穩(wěn)定性考查內(nèi)容：性狀、相對密度、蒸發(fā)殘渣、單體、含量?？己朔椒▍⒄铡吨袊幍洹?015年版要求及有關(guān)穩(wěn)定性試驗的規(guī)定，進行了影響因素試驗及加速穩(wěn)定性試驗、長期穩(wěn)定性觀察試驗，三批樣品各項穩(wěn)定性質(zhì)量指標均符合標準規(guī)定。圖2是自制季銨基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體(自制RL30D)與尤特奇RL30D(進口RL30D)的紅外圖譜。該紅外圖譜所示及各基團特征振動帶比較可見，自制RL30D具有進口RL30D的各類基團的特征振動帶，自制RL30D與尤特奇RL30D屬于同一物質(zhì)。自制RL30D包括實施例1-6中的季銨基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體。實施例17季銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型水分散體技術(shù)效果檢測參照中國藥典2015版四部的有關(guān)要求及相關(guān)的文獻資料，在對自研品質(zhì)量進行研究(包括實施例7-12制得的季銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型水分散體)，結(jié)果表明實施例7、8、10、11得到的季銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型水分散體的質(zhì)量達到要求，如表5所示，其中實施例7的檢測結(jié)果如表6所示。檢查項目研究:參照《中國藥典》2015年版。在季銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型水分散體產(chǎn)品的基礎(chǔ)上，通過研究認為，季銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型水分散體中的相對密度、黏度、蒸發(fā)殘渣、凝固物、熾灼殘渣、單體、重金屬、砷鹽、微生物檢查、含量測定為藥典方法，為此予以保留原質(zhì)量標準。表5表6穩(wěn)定性研究本品穩(wěn)定性考查內(nèi)容：性狀、相對密度、蒸發(fā)殘渣、單體、含量?？己朔椒▍⒄铡吨袊幍洹?015年版要求及有關(guān)穩(wěn)定性試驗的規(guī)定，進行了影響因素試驗及加速穩(wěn)定性試驗、長期穩(wěn)定性觀察試驗，三批樣品各項穩(wěn)定性質(zhì)量指標均符合標準規(guī)定。圖3是自制季銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型水分散體(自制RS30D)與尤特奇RS30D(進口RS30D)的紅外圖譜。該紅外圖譜所示及各基團特征振動帶比較可見，自制RS30D具有進口RS30D的各類基團的特征振動帶，自制RS30D與尤特奇RS30D屬于同一物質(zhì)。自制RS30D包括實施例7-12中的季銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型水分散體。季銨基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體和季銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型水分散體盡管結(jié)構(gòu)式相同，但是按干燥品計算，季銨基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體的含季銨基甲基丙烯酸酯(C9H18ClNO2)單元為10.18～13.73％，而季銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型水分散體的含季銨基甲基丙烯酸酯(C9H18ClNO2)單元為6.11～8.26％。以上詳細描述了本發(fā)明的較佳具體實施方式。應(yīng)當理解，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無需創(chuàng)造性勞動就可以根據(jù)本發(fā)明的構(gòu)思作出諸多修改和變化。因此，凡本
技術(shù)領(lǐng)域：
中技術(shù)人員依本發(fā)明的構(gòu)思在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上通過邏輯分析、推理或者有限的實驗可以得到的技術(shù)方案，皆應(yīng)在由權(quán)利要求書所確定的保護范圍內(nèi)。當前第1頁1 2 3