本發(fā)明屬于雜環(huán)化合物制備方法領(lǐng)域，特別涉及一種取代苯磺?？鄥⒍⊥榛蚱潲}酸鹽的制備方法。

背景技術(shù)：

柯薩奇病毒屬依感染新生幼鼠臨床癥狀與組織病理特性分成A、B兩群?？滤_奇病毒B群(Group B coxsackievirus，CVB)其包含6種血清型，即B1-B6，其中，柯薩奇病毒B3(CVB3)為腸道病毒柯薩奇病毒的一種亞型，屬于小RNA病毒(Picornavirus)科，是無(wú)包膜、衣殼呈20面體立體對(duì)稱的正鏈RNA病毒；CVB3是一種重要的致病病原，能造成新生幼鼠全身性多重器官及組織感染，并且CVB3是引起病毒性心肌炎最常見(jiàn)、最主要的病毒，約有50％的病毒性心肌炎與CVB3感染有關(guān)。

苦參堿(matrine，MT)是從苦豆子中分離獲得的喹諾里西啶類生物堿單體，具有抗CVB3的活性，為了進(jìn)一步提高該類生物堿抗CVB3的活性，申請(qǐng)人于2015年6月申請(qǐng)?zhí)峤坏陌l(fā)明專利CN106279167公開(kāi)了一系列苦參堿類化合物衍生物，并具體公開(kāi)了該類衍生物的制備方法，申請(qǐng)的系列化合物中，苯磺酰苦參丁烷鹽酸鹽抗CVB3的活性較高，此類化合物的制備方法如下：

現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的以苦參堿制備苯磺酰苦參丁烷類化合物的方法需要進(jìn)行八步反應(yīng)，并且反應(yīng)過(guò)程中需要用到柱層析分離，反應(yīng)過(guò)程繁瑣，反應(yīng)總收率低，化合物純度低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種新的取代苯磺酰苦參丁烷或其鹽酸鹽的制備方法，該制備方法路線短，總收率高，化合物純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明具體技術(shù)方案如下：

本發(fā)明提供一種式Ⅰ所示通式化合物(取代苯磺?？鄥⒍⊥?的制備方法，包括以下步驟：

S1：將MT進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng)，獲得INM-1；

S2：將步驟S1獲得的INM-1的羧基進(jìn)行保護(hù)，獲得INM-2；

S3：將步驟S2獲得的INM-2與R取代苯磺酰氯反應(yīng)，獲得INM-3，其中，R選自三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷?；⑶杌?、C1-4烷氧基、硝基或C1-4烷基；

S4：將步驟S3獲得的INM-3進(jìn)行還原反應(yīng)，獲得INM-4；

S5：將步驟S4獲得的INM-4的羥基進(jìn)行保護(hù)，獲得INM-5；

S6：將步驟S5獲得的INM-5進(jìn)行脫除反應(yīng)，獲得式Ⅰ化合物；

進(jìn)一步的改進(jìn)，步驟S1具體方法為：將MT加至NaOH水溶液中，加熱回流，監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液自然冷卻至室溫，有白色固體析出，過(guò)濾，獲得INM-1。

進(jìn)一步的改進(jìn)，步驟S2具體方法為：將二氯亞砜滴加至甲醇中，獲得甲醇溶液，將步驟S1獲得的INM-1溶于甲醇中并加入上述甲醇溶液中，室溫?cái)嚢?，監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，濾液蒸干，加入乙酸乙酯，析出白色固體，過(guò)濾，干燥，得INM-2鹽酸鹽。

進(jìn)一步的改進(jìn)，步驟S3具體方法為：將步驟S2獲得的INM-2鹽酸鹽加入CH₂Cl₂中，加入R取代苯磺酰氯，滴加TEA，室溫?cái)嚢?，監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，加水分液，收集CH₂Cl₂層濃縮，得INM-3。

進(jìn)一步的改進(jìn)，所述方法還包括對(duì)INM-3進(jìn)行重結(jié)晶，重結(jié)晶所用溶劑為甲醇。

優(yōu)選地，INM-3與甲醇的固液比為1：23。本發(fā)明所指出的固液比為化合物的質(zhì)量/g與溶劑的體積比mL的比。

進(jìn)一步的改進(jìn)，步驟S4具體方法為：將裝有THF的容器置于-20℃下，冷卻，在此溫度下分批加入LiAlH₄，加畢后，攪拌5min，再分批加入步驟S3獲得的INM-3，加畢后，升溫至-5℃，再攪拌30min，監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，在-5℃下滴加甲醇，飽和NH₄Cl水溶液，然后將反應(yīng)液倒入CH₂Cl₂中，過(guò)濾，蒸干CH₂Cl₂，得INM-4。

進(jìn)一步的改進(jìn)，步驟S5具體方法為：將步驟S4獲得的INM-4加入CH₂Cl₂中溶解，依次加入對(duì)甲基苯磺酰氯，TEA和4-DMAP，室溫?cái)嚢?，監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，加水分液，收集CH₂Cl₂層濃縮，得INM-5。

進(jìn)一步的改進(jìn)，步驟S6具體方法為：將裝有THF的容器置于-20℃下，冷卻，在此溫度下分批加入LiAlH₄，加畢后，攪拌5min，然后加入步驟S5獲得INM-5的THF溶液，升至室溫，攪拌，反應(yīng)結(jié)束，依次加入甲醇，飽和NH₄Cl水溶液，然后將反應(yīng)液倒入CH₂Cl₂中，過(guò)濾，蒸干CH₂Cl₂，殘留物加乙酸乙酯溶解，然后依次以水、飽和食鹽水洗滌，乙酸乙酯層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得式Ⅰ化合物。

進(jìn)一步的改進(jìn)，R為4-三氟甲基。

進(jìn)一步的改進(jìn)，R為3-三氟甲基。

進(jìn)一步的改進(jìn)，步驟S6還包括對(duì)式Ⅰ化合物進(jìn)行精制，具體方法為：將式Ⅰ化合物置于容器中，加入重結(jié)晶溶劑，升溫至65-75℃，攪拌，繼續(xù)加入重結(jié)晶溶劑直至式Ⅰ化合物全部溶解，繼續(xù)攪拌后，趁熱抽濾，濾液冷卻至3-7℃，抽濾，即得式Ⅰ化合物的鹽酸鹽；重結(jié)晶溶劑是體積比為55-65：35-45：0.5-2的水、乙醇和鹽酸的混合液，其中鹽酸的濃度為37.5％；優(yōu)選地，水、乙醇和鹽酸的體積比為60:40:1；優(yōu)選地，式Ⅰ化合物和重結(jié)晶溶劑的固液比為1:25。

進(jìn)一步的改進(jìn)，步驟S6還包括對(duì)式Ⅰ化合物進(jìn)行精制，具體方法為：將式Ⅰ化合物置于容器中，緩慢加入石油醚，常溫?cái)嚢?，繼續(xù)加入石油醚直至式Ⅰ化合物全部溶解，繼續(xù)攪拌，于-20℃～-23℃下冷卻，靜置，抽濾，即得；優(yōu)選地，式Ⅰ化合物和石油醚的固液比為1:22。

本發(fā)明中的術(shù)語(yǔ)“總收率”是指反應(yīng)從第一步到最后一步的收率。

本發(fā)明的有益效果如下：本發(fā)明提供的取代苯磺酰苦參丁烷或其鹽酸鹽的制備方法，較現(xiàn)有技術(shù)縮短了兩步反應(yīng)，反應(yīng)總收率為45％左右，較CN106279167中公開(kāi)的方法的總收率提高20％以上，且經(jīng)過(guò)精制處理后，化合物純度高達(dá)98％以上；并且在制備過(guò)程中不需要進(jìn)行柱層析，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)描述，但下列實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體條件的，按照常規(guī)條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商的，均視為可通過(guò)市購(gòu)獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

苦參堿(MT)購(gòu)于寧夏鹽池紫荊花藥業(yè)有限公司。

化合物熔點(diǎn)用CXM-300熔點(diǎn)儀測(cè)定，溫度未經(jīng)校正；質(zhì)譜用Autospec Ultima-TOF質(zhì)譜儀測(cè)定，溶劑為甲醇；核磁共振譜儀用Bruker AVANCEⅢ400和500核磁共振儀測(cè)定，溶劑為DMSO-d6、MeOD-d4或CDCl3；熒光檢測(cè)為上海寶山顧村電光儀器廠的ZF-20D暗箱式紫外分析儀；分離純化為Combiflash Rf 200；普通薄層層析板為E-Merck公司預(yù)鋪硅膠鋁箔板；所用試劑為百靈威公司、伊諾凱公司和國(guó)產(chǎn)分析純或化學(xué)存試劑。

實(shí)施例1 12N-對(duì)三氟甲基苯磺?？鄥⒍⊥?DB-1)的制備

S1：苦參丁酸(INM-1)的制備

表1.制備INM-1所需原料及溶劑用量

攪拌下，將MT加至5N NaOH(0.2g/mL，100mL)水溶液中，加熱回流，溶液澄清后繼續(xù)加熱回流3-4h(共約6-8h)，TLC監(jiān)測(cè)，原料點(diǎn)基本消失，反應(yīng)結(jié)束；將反應(yīng)液緩慢傾入燒杯中，自然冷卻至室溫，有大量的白色固體析出，過(guò)濾，得18.4g白色固體，收率86.5％；將白色固體慢慢加入12N鹽酸(30mL)中溶解，蒸干水，加入甲醇(約50mL)充分溶解，所得甲醇溶液備用。

S2：苦參丁酸甲酯(INM-2)鹽酸鹽的制備

表2.制備INM-2所需原料及溶劑用量

冰浴下，將二氯亞砜滴加至50mL甲醇中，獲得甲醇溶液，然后將步驟S1所制得的INM-1甲醇溶液加入上述甲醇溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，蒸干溶劑甲醇，加入乙酸乙酯洗滌，析出大量白色晶體，過(guò)濾，干燥，得23.5g INM-2鹽酸鹽，收率96.5％，直接用于下一步。

S3：12N-對(duì)三氟甲基苯磺?？鄥⒍∷峒柞?INM-3-01)的制備

表3.制備INM-3-01所需原料及溶劑用量

將上述所得的INM-2鹽酸鹽置入CH₂Cl₂中，然后加入對(duì)三氟甲基苯磺酰氯，滴加TEA，室溫?cái)嚢?h，TLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)結(jié)束，加水分液，收集CH₂Cl₂層，依次用飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得INM-3-01粗品，然后再以甲醇重結(jié)晶，將1g INM-3-01溶于23mL甲醇中，回流，室溫靜置過(guò)液，得INM-3-01純品23.2g，收率83.8％。

S4：12N-對(duì)三氟甲基苯磺酰苦參醇(INM-4-01)的制備

表4.制備INM-4-01所需原料及溶劑用量

將裝有70mL THF的茄型瓶置于-20℃下，冷卻，然后在此溫度下分批加入LiAlH₄，加畢后，攪拌5min，然后分批加入INM-3-01，加畢后，升溫至-5℃，再攪拌30min，TLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)結(jié)束后，在-5℃下滴加甲醇10mL，飽和NH₄Cl水溶液10mL，淬滅反應(yīng)，然后將反應(yīng)液倒入150mL CH₂Cl₂中，過(guò)濾，蒸干溶劑，殘留物加150mL CH₂Cl₂溶解；然后依次以水、飽和食鹽水洗滌，CH₂Cl₂層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得16.51g固體，即為INM-4-01，收率87.6％，直接進(jìn)行下一步。

S5：12N-對(duì)三氟甲基苯磺?？鄥?duì)甲基苯磺酯(INM-5-01)的制備

表5.制備INM-5-01所需原料及溶劑用量

將INM-4-01置入100mL CH₂Cl₂中溶解，依次加入對(duì)甲基苯磺酰氯，TEA和催化量的4-DMAP，室溫?cái)嚢瑁琓LC監(jiān)測(cè)(CH₂Cl₂:CH₃OH＝10:1)，反應(yīng)結(jié)束后，加水分液，收集CH₂Cl₂層，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得19.64g殘留物，即為目標(biāo)物粗品INM-5-01，收率為82.0％，直接用于下一步。

S6：12N-對(duì)三氟甲基苯磺?？鄥⒍⊥?DB-1)的制備

表6.制備DB-1所需原料及溶劑用量

將裝有70mL THF的茄型瓶置于-20℃下，充分冷卻，然后在此溫度下分批加入LiAlH₄，加畢后，攪拌5min，然后加入INM-5-01的40mL THF，升至室溫，攪拌3h；TLC監(jiān)測(cè)(乙酸乙酯：環(huán)己烷＝1:2)，反應(yīng)結(jié)束，然后依次加入甲醇10mL，飽和NH₄Cl水溶液10mL淬滅反應(yīng)，然后將反應(yīng)液倒入200mL CH₂Cl₂中，過(guò)濾，蒸干溶劑，殘留物加150mL乙酸乙酯溶解，然后依次以水、飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得14.58g固體目標(biāo)物粗品DB-1，收率為92.3％。

實(shí)施例2 12N-對(duì)三氟甲基苯磺酰苦參丁烷(DB-1)的精制方法

取1g待純化DB-1置于50mL茄形瓶中，緩慢加入重結(jié)晶溶劑(水：乙醇：鹽酸體積比為60：40：1)，其中鹽酸的濃度為37.5％，并升溫至70℃，攪拌，繼續(xù)加入重結(jié)晶溶劑直至DB-1完全溶解(一共加入25mL重結(jié)晶溶劑)，保持體系70℃，加入0.5g活性炭，攪拌5分鐘，趁熱抽濾，濾液冷卻至室溫，靜置過(guò)夜，冷卻至5℃，靜置5小時(shí)，抽濾，得類白色晶體DB-1鹽酸鹽，收率99.5％，純度98.7％。熔點(diǎn)：165-167℃。MS-ESI m/s:445.2；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.66(s,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,2H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),4.17–4.12(m,1H),3.90–3.79(m,2H),3.59(d,J＝10.2Hz,1H),3.20(d,J＝11.4Hz,2H),2.90(dd,J＝21.2,11.6Hz,2H),2.29(d,J＝9.3Hz,2H),1.89(d,J＝11.4Hz,2H),1.69–1.55(m,8H),1.14–1.06(m,1H),1.05–0.94(m,1H),0.90–0.84(m,1H),0.68(dt,J＝17.1,7.5Hz,1H),0.57(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(400MHz,DMSO)δ146.23,132.86,128.05(2),127.01,126.97,123.92,63.47,58.66,55.08,55.00,49.14,38.62,35.48,28.56,27.96,25.31,24.92,22.32,18.77,18.53,14.05；HRMS:calcd for C₂₂H₃₂O₂N₂F₃S·HCl[M–HCl+H]⁺:445.21311,found:445.21225。

實(shí)施例3 12N-間三氟甲基苯磺酰苦參丁烷(DB-1-03)的制備

S3：12N-間三氟甲基苯磺?？鄥⒍∷峒柞?INM-3-02)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，使20g INM-2鹽酸鹽與間三氟甲基苯磺酰氯反應(yīng)，獲得INM-3-02純品22.8g，收率82.4％。

S4：12N-間三氟甲基苯磺?？鄥⒋?INM-4-02)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，將20g INM-3-02用LiAlH₄和THF進(jìn)行還原反應(yīng)，得16.3g INM-4-02，收率86.5％。

S5：12N-間三氟甲基苯磺?？鄥?duì)甲基苯磺酯(INM-5-02)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，將18g INM-4-02的羥基用對(duì)甲基苯磺酰氯進(jìn)行保護(hù)，LiAlH₄和THF進(jìn)行還原反應(yīng)，得19.52g INM-5-02，收率81.5％。

S6：12N-間三氟甲基苯磺?？鄥⒍⊥?DB-1-03)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，將22g INM-5-02利用LiAlH₄和THF進(jìn)行脫除反應(yīng)，得14.47g DB-1-03，收率91.7％。

實(shí)施例4 12N-間三氟甲基苯磺酰苦參丁烷(DB-1-03)的精制方法

取1g待純化DB-1-03置于50mL茄形瓶中，緩慢加入石油醚，常溫?cái)嚢?，繼續(xù)加入石油醚直至DB-1-03完全溶解(一共加入22mL石油醚)，繼續(xù)攪拌5分鐘，于-20℃下冷卻，靜置，抽濾，得白色晶體DB-1-03，收率，99.15,純度98.2％。熔點(diǎn)：114-115℃；MS-ESI m/s:445.2；¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.77(s,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.88(t,J＝8.0Hz,1H),4.21(s,1H),3.94–3.79(m,2H),3.60(d,J＝8.5Hz,1H),3.18(d,J＝11.5Hz,2H),2.89(dd,J＝21.5,12.5Hz,2H),2.35-2.22(m,2H),1.89(d,J＝13.5Hz,2H),1.76–1.48(m,8H),1.09(m,1H),0.96(m,1H),0.85(m,1H),0.62(s,1H),0.54(t,J＝7.5Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ143.5,131.2,130.8,130.0,129.7,124.5,122.3,63.1,58.5,54.6,54.5,48.9,38.3,35.2,28.4,27.4,24.8,21.8,18.3,18.0,13.6；HRMS:calcd for C₂₂H₃₂O₂N₂F₃S·HCl[M–HCl+H]⁺:445.2131,found:445.2133。

實(shí)施例5 12N-間氰基苯磺?？鄥⒍⊥?DB-3)的制備

S3：12N-間氰基苯磺酰苦參丁酸甲酯(INM-3-03)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，使20g INM-2鹽酸鹽與間氰基苯磺酰氯反應(yīng)，獲得INM-3-03純品20.56g，收率81.5％。

S4：12N-間氰基苯磺?？鄥⒋?INM-4-03)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，將20g INM-3-03用LiAlH₄和THF進(jìn)行還原反應(yīng)，得16.08g INM-4-03，收率85.8％。

S5：12N-間氰基苯磺?？鄥?duì)甲基苯磺酯(INM-5-03)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，將18g INM-4-03的羥基用對(duì)甲基苯磺酰氯進(jìn)行保護(hù)，LiAlH₄和THF進(jìn)行還原反應(yīng)，得19.92g INM-5-03，收率80.8％。

S6：12N-間氰基苯磺?？鄥⒍⊥?DB-3)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，將INM-5-03利用LiAlH₄和THF進(jìn)行脫除反應(yīng)，得14.08g DB-3，收率91.1％。

實(shí)施例6 12N-間硝基苯磺?？鄥⒍⊥?DB-4)的制備

S3：12N-間硝基苯磺?？鄥⒍∷峒柞?INM-3-04)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，使20g INM-2鹽酸鹽與間硝基苯磺酰氯反應(yīng)，獲得INM-3-04純品21.65g，收率82.1％。

S4：12N-間硝基苯磺酰苦參醇(INM-4-04)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，將20g INM-3-04用LiAlH₄和THF進(jìn)行還原反應(yīng)，得16.30g INM-4-04，收率86.7％。

S5：12N-間硝基苯磺?？鄥?duì)甲基苯磺酯(INM-5-04)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，將18g INM-4-04的羥基用對(duì)甲基苯磺酰氯進(jìn)行保護(hù)，LiAlH₄和THF進(jìn)行還原反應(yīng)，得19.64g INM-5-04，收率80.7％。

S6：12N-間硝基苯磺?？鄥⒍⊥?DB-4)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，將22g INM-5-04利用LiAlH₄和THF進(jìn)行脫除反應(yīng)，得14.23g DB-4，收率90.8％。

實(shí)施例712N-對(duì)甲氧基苯磺?？鄥⒍⊥?DHC-2)的制備

S3：12N-對(duì)甲氧基苯磺?？鄥⒍∷峒柞?INM-3-05)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，使20g INM-2鹽酸鹽與對(duì)甲氧基苯磺酰氯反應(yīng)，獲得INM-3-05純品20.74g，收率81.3％。

S4：12N-對(duì)甲氧基苯磺酰苦參醇(INM-4-05)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，將20g INM-3-05用LiAlH₄和THF進(jìn)行還原反應(yīng)，得16.35g INM-4-05，收率87.2％。

S5：12N-對(duì)甲氧基苯磺酰苦參對(duì)甲基苯磺酯(INM-5-05)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，將18g INM-4-05的羥基用對(duì)甲基苯磺酰氯進(jìn)行保護(hù)，LiAlH₄和THF進(jìn)行還原反應(yīng)，得20.10g INM-5-05，收率81.8％。

S6：12N-對(duì)甲氧基苯磺?？鄥⒍⊥?DHC-2)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，將22g INM-5-05利用LiAlH₄和THF進(jìn)行脫除反應(yīng)，得14.1g DHC-2，收率91.3％。

實(shí)施例8 12N-對(duì)三氟甲氧基苯磺?？鄥⒍⊥?TS-1)的制備

S3：12N-對(duì)三氟甲氧基苯磺酰苦參丁酸甲酯(INM-3-06)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，使20g INM-2鹽酸鹽與對(duì)三氟甲氧基苯磺酰氯反應(yīng)，獲得INM-3-06純品23.32g，收率81.6％。

S4：12N-對(duì)三氟甲氧基苯磺酰苦參醇(INM-4-06)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，將20g INM-3-06用LiAlH₄和THF進(jìn)行還原反應(yīng)，得16.15g INM-4-06，收率85.5％。

S5：12N-對(duì)三氟甲氧基苯磺?？鄥?duì)甲基苯磺酯(INM-5-06)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，將18g INM-4-06的羥基用對(duì)甲基苯磺酰氯進(jìn)行保護(hù)，LiAlH₄和THF進(jìn)行還原反應(yīng)，得19.65g INM-5-06，收率82.5％。

S6：12N-對(duì)三氟甲氧基苯磺?？鄥⒍⊥?TS-1)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，將22g INM-5-06利用LiAlH₄和THF進(jìn)行脫除反應(yīng)，得14.51g TS-1，收率90.4％。

實(shí)施例9 12N-對(duì)乙?；交酋？鄥⒍⊥?TS-2)的制備

S3：12N-對(duì)乙?；交酋？鄥⒍∷峒柞?INM-3-07)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，使20g INM-2鹽酸鹽與對(duì)乙?；交酋Ｂ确磻?yīng)，獲得INM-3-07純品21.45g，收率81.9％。

S4：12N-對(duì)乙?；交酋？鄥⒋?INM-4-07)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，將20g INM-3-07用LiAlH₄和THF進(jìn)行還原反應(yīng)，得16.21g INM-4-07，收率86.3％。

S5：12N-對(duì)乙?；交酋？鄥?duì)甲基苯磺酯(INM-5-07)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，將18g INM-4-07的羥基用對(duì)甲基苯磺酰氯進(jìn)行保護(hù)，LiAlH₄和THF進(jìn)行還原反應(yīng)，得19.93g INM-5-07，收率81.7％。

S6：12N-對(duì)乙?；交酋？鄥⒍⊥?TS-2)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，將22g INM-5-07利用LiAlH₄和THF進(jìn)行脫除反應(yīng)，得14.3g TS-2，收率91.5％。

實(shí)施例10 12N-對(duì)甲基苯磺酰苦參丁烷(TS-3)的制備

S3：12N-對(duì)甲基苯磺?？鄥⒍∷峒柞?INM-3-08)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，使20g INM-2鹽酸鹽與對(duì)甲基苯磺酰氯反應(yīng)，獲得INM-3-08純品19.82g，收率80.5％。

S4：12N-對(duì)甲基苯磺?？鄥⒋?INM-4-08)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，將20g INM-3-08用LiAlH₄和THF進(jìn)行還原反應(yīng)，得15.98g INM-4-08，收率85.4％。

S5：12N-對(duì)甲基苯磺?？鄥?duì)甲基苯磺酯(INM-5-08)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，將18g INM-4-08的羥基用對(duì)甲基苯磺酰氯進(jìn)行保護(hù)，LiAlH₄和THF進(jìn)行還原反應(yīng)，得19.89g INM-5-08，收率80.1％。

S6：12N-對(duì)甲基苯磺?？鄥⒍⊥?TS-3)的制備

參考實(shí)施例1所述的操作步驟，將22g INM-5-08利用LiAlH₄和THF進(jìn)行脫除反應(yīng)，得14.19g TS-3，收率92.7％。

本發(fā)明提供的制備方法與CN106279167公開(kāi)的制備方法比較結(jié)果見(jiàn)表7。

表7.本發(fā)明制備方法和CN106279167公開(kāi)的制備方法的比較

12N-對(duì)三氟甲基苯磺酰苦參丁烷(DB-1)精制條件的考察，結(jié)果見(jiàn)表8。

表8.DB-1精制條件的考察結(jié)果

從上表中可以看出，重結(jié)晶溶劑的選擇對(duì)重結(jié)晶效果具有顯著影響，當(dāng)重結(jié)晶溶劑的用量比發(fā)上變化，或者缺少三者中的任何一個(gè)都會(huì)影響產(chǎn)品的析出和純度；當(dāng)水：乙醇：鹽酸的體積比達(dá)到60:40:1時(shí)，析出的產(chǎn)品純度高，析出徹底，并且析出的產(chǎn)品性狀好，為類白色晶體；當(dāng)冷卻溫度低于3℃后，產(chǎn)品純度降低，冷卻溫度高于7℃，無(wú)晶體析出。

12N-間三氟甲基苯磺?？鄥⒍⊥?DB-1-03)精制條件的考察，結(jié)果見(jiàn)表9。

表9.DB-1-03精制條件的考察結(jié)果

從上表中可以看出，重結(jié)晶溶劑的選擇對(duì)重結(jié)晶效果具有顯著影響，當(dāng)重結(jié)晶溶劑選擇石油醚，并嚴(yán)格看至冷卻溫度，析出的產(chǎn)品純度高，析出徹底，并且析出的產(chǎn)品性狀好，為白色晶體；當(dāng)冷卻溫度低于-23℃后，產(chǎn)品純度降低，冷卻溫度高于-20℃，無(wú)晶體析出。

本發(fā)明不局限于上述最佳實(shí)施方式，任何人在本發(fā)明的啟示下都可得出其他各種形式的產(chǎn)品，但不論在其形狀或結(jié)構(gòu)上作任何變化，凡是具有與本申請(qǐng)相同或相近似的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。