專利名稱：乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域。
(二)技術(shù)背景乙酰左卡尼汀鹽酸鹽，又名乙酰肉毒堿鹽酸鹽(或鹽酸乙酰肉堿)英文名稱L---Acetyl carnitine Hydrochloride結(jié)構(gòu)式 乙酰左卡尼汀是人體腦中乙酰膽堿合成的內(nèi)源性底物，具有神經(jīng)保護(hù)作用和細(xì)胞線粒體保護(hù)作用。它能積極參與細(xì)胞內(nèi)線粒體的能量代謝，矯正線粒體的DNA轉(zhuǎn)錄。因此乙酰左卡尼汀可防止神經(jīng)系統(tǒng)老化和退化過程。由于它能刺激神經(jīng)細(xì)胞生成蛋白質(zhì)核心的細(xì)胞膜，并能釋放出神經(jīng)介質(zhì)——乙酰膽堿，因而具有促進(jìn)記憶力改善，提高識(shí)別能力的作用，其臨床應(yīng)用多采用鹽酸鹽形式，即乙酰左卡尼汀鹽酸鹽。目前乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，有生物發(fā)酵法和合成法，但大部分還是采用合成方法，瑞士《化學(xué)學(xué)報(bào)》(Helveticacheimica Acta)1987年70卷2063頁上報(bào)導(dǎo)的方法是將乙酰氯和冰醋酸在80℃攪拌加熱3小時(shí)后，加左旋肉堿繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)，蒸除過剩冰醋酸和乙酰氯，得粗品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽，然后用異丙醇進(jìn)行重結(jié)晶，制得合格產(chǎn)品，該方法存在三方面的不足①冰醋酸耗量大；②析晶需先減壓回收過量乙酰氯和冰醋酸，因受熱時(shí)間長，易產(chǎn)生副反應(yīng)，如發(fā)生消除反應(yīng)，生成巴豆甜菜堿；③重結(jié)晶用無水異丙醇為溶媒，溶解度低，影響重結(jié)晶產(chǎn)品質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種用左卡尼汀內(nèi)鹽為起始原料制備乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)中因反應(yīng)溫度過高及蒸餾操作過程使物料受熱時(shí)間過長所造成的副反應(yīng)增多問題。同時(shí)，本發(fā)明還解決了現(xiàn)有技術(shù)方法中用異丙醇單一溶媒重結(jié)晶存在的溶解度低及重結(jié)晶產(chǎn)品質(zhì)量不高的問題。
技術(shù)方案乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法以左卡尼汀內(nèi)鹽為起始原料，冰醋酸為溶液，在催化劑作用下，于內(nèi)溫0-50℃間加入乙酰氯，反應(yīng)2-5小時(shí)、降溫，-5-0℃析晶，過濾，洗滌，得粗品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽，然后加適量有機(jī)溶媒，加熱使之溶解后加活性炭脫色，過濾，降溫析晶，再過濾，濾餅用異丙醇洗滌后干燥，得成品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽。其中，左卡尼汀內(nèi)鹽與乙酰氯按克分子比為1∶1.1-1.5；左卡尼汀內(nèi)鹽與催化劑按重量比為1∶0.001-0.05；左卡尼汀內(nèi)鹽與冰醋酸按重量與體積比為1∶1.0-1.5。
上述重結(jié)晶溶媒可選用無水甲醇，也可選用含水異丙醇，含水量10±2％，其用量為粗品用量的1.5-3倍。(V/W)上述催化劑可選用對(duì)甲苯磺酸，也可選用對(duì)-二甲氨基吡啶。
上述反應(yīng)溫度在10-20℃之間。
上述活性炭用量為粗品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽用量的2-10％。
反應(yīng)式如下 本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)1、大大降低了冰醋酸的用量，產(chǎn)品粗品可直接從反應(yīng)母液中析出，省去了現(xiàn)有技術(shù)中減壓蒸餾除過剩乙酰氯和冰醋酸的步驟和設(shè)備，簡化了工藝，節(jié)約了能耗，降低了成本。
2、反應(yīng)中因加入催化劑，使反應(yīng)溫度由現(xiàn)有技術(shù)中的80℃降至50℃以下，如10-20℃反應(yīng)，不僅節(jié)省能耗，更重要的是減少了因物料受熱時(shí)間過長而出現(xiàn)的某些副反應(yīng)。
3、采用無水甲醇或異丙醇與水的混合溶媒進(jìn)行重結(jié)晶，兼顧了物料溶解度和析晶率，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例一乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，是在一裝有攪拌、冷凝器和溫度計(jì)的四頸瓶中；加入左卡尼汀內(nèi)鹽40g(0.25mol)，冰醋酸48ml，攪拌溶解，加入催化劑對(duì)-二甲氨基吡啶0.1g，外浴維持在40℃，滴加26.5ml乙酰氯(0.375mol)，加料完畢，控制溫度在40-50℃，保溫反應(yīng)2小時(shí)，降溫至0℃，結(jié)晶過濾，濾餅用異丙醇25ml×2洗滌，干燥，得粗品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽50g，然后將粗品加入150ml含水10％的異丙醇中，攪拌加熱溶解，待溶液透明后再加1g活性炭，脫色10分鐘后過濾，濾液冷至常溫改用冰鹽水冷至-5℃，過濾，濾餅用異丙醇25ml×2洗滌、干燥，得乙酰左卡尼汀鹽酸鹽40g，含量99.3％。
實(shí)施例二在例1相同的裝置中，加左卡尼汀內(nèi)鹽40g(0.25mol)，冰醋酸60ml，攪拌溶解后，加催化劑對(duì)-二甲氨基吡啶0.04g，控制內(nèi)溫40-50℃之間，滴加26.5ml乙酰氯(0.375mol)加料完畢，保溫反應(yīng)5小時(shí)，然后降溫至-5℃，結(jié)晶過濾，濾餅用異丙醇，25ml×2洗滌、干燥得粗品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽47g，然后將粗品加到140ml，含水10％的異丙醇中，按實(shí)施例一精制步驟得精品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽37g，含量99.4％。
實(shí)施例三在例1相同的裝置中，加左卡尼汀內(nèi)鹽40g(0.25mol)，冰醋酸40ml，攪拌溶解后，加催化劑對(duì)-二甲氨基吡啶0.2g，控制內(nèi)溫10-20℃之間，滴加26.5ml乙酰氯(0.375mol)，加料完畢，保持10-20℃，反應(yīng)3小時(shí)，冷卻至-2℃，結(jié)晶過濾，濾餅用異丙醇25ml×2洗滌、干燥得粗品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽52g，然后將粗品加到156ml含水8％的異丙醇中，按實(shí)施例一精制步驟得精品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽39g，含量98.9％。
實(shí)施例四實(shí)施例四與實(shí)施例一的不同之處在于乙酰氯滴加量為19.5ml(0.275mol)粗品得量為48g，采用例1的精制方法，其中含水異丙醇用量為120ml，得精品37.4g，含量99.1％。
實(shí)施例五實(shí)施例五與實(shí)施例一的不同之處在于乙酰氯用量為19.5ml(0.275mol)粗品得量為51g，采用精制方法如例3，其中含水異丙醇用量為130ml，得精品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽36g，含量99％。
實(shí)施例六實(shí)施例六與實(shí)施例一的不同之處在于催化劑用對(duì)甲苯磺酸0.2g，得精品35g、含量99.3％。
實(shí)施例七實(shí)施例七與實(shí)施例一的不同之處在于重結(jié)晶溶媒為無水甲醇75ml，得精品36g、含量98.5％。
權(quán)利要求
1.乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，其特征是在于以左卡尼汀內(nèi)鹽為起始原料、冰醋酸為溶媒，在催化劑作用下，在內(nèi)溫0-50℃之間加入乙酰氯、保溫反應(yīng)2-5小時(shí)，降溫至-5-0℃，析晶、過濾、洗滌、干燥，得粗品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽，然后加適量有機(jī)溶媒使之全溶，加炭脫色、過濾、降溫至-5-0℃折晶，保溫1-5小時(shí)過濾，洗滌、干燥、得精品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽，其中(1)左卡尼汀內(nèi)鹽與乙酰氯克分子比為1∶1.1-1.5；(2)左卡尼汀內(nèi)鹽與催化劑重量比為1∶0.001-0.05；(3)左卡尼汀內(nèi)鹽與冰醋酸按重量與體積比為1∶1.0-1.5；(W/V)(4)重結(jié)晶溶媒可選用無水甲醇或含水異丙醇，含水量10±2％，其用量為粗品重量的1.5-3倍(V/W)；(5)催化劑可選用對(duì)甲苯磺酸，也可選用對(duì)-二甲氨基吡啶；(6)精制用炭量為粗品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽量的2-10％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度范圍可為10-20℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，其特征是在四頸瓶中，加入左卡尼汀內(nèi)鹽40g(0.25mol)，冰醋酸48ml，攪拌溶解，加入催化劑對(duì)-二甲氨基吡啶0.1g，外溫維持在40℃，滴加26.5ml乙酰氯(0.375mol)、控制溫度在40-50℃，加料完畢，保溫反應(yīng)2小時(shí)，降溫至0℃，結(jié)晶過濾，濾餅用異丙醇25ml×2，洗滌，干燥得粗品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽50g，然后將粗品加入150ml含水10％的異丙醇中，攪拌加熱溶解，待溶液透明后再加1g活性炭，脫色10分鐘后過濾，濾液冷至常溫后改用冰鹽水冷至-5℃，過濾，濾餅用異丙醇25ml×2，洗滌、干燥，得乙酰左卡汀尼鹽酸鹽40g，含量99.3％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酰左卡尼汀尼鹽酸鹽的制備方法，其特征是在四頸瓶中，加入左卡尼汀內(nèi)鹽40g(0.25mol)，冰醋酸60ml，攪拌溶解，加入催化劑對(duì)-二甲氨基吡啶0.04g，外溫維持在40-50℃之間，滴加26.5ml乙酰氯(0.375mol)，保持反應(yīng)5小時(shí)，降溫至-5℃，結(jié)晶過濾，濾餅用異丙醇25ml×2洗滌，干燥，得粗品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽47g，然后將粗品加入140ml，含水10％的異丙醇中，攪拌加熱溶解，待溶液透明后再加1g活性炭，脫色10分鐘后過濾，濾液冷至常溫改用冰鹽水冷至-5℃，過濾，濾餅用異丙醇25ml×2洗滌、干燥，得精品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽37g，含量99.4％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，其特征是在四頸瓶中，加左卡尼汀內(nèi)鹽40g(0.25mol)，冰醋酸40ml，攪拌溶解，加入催化劑對(duì)-二甲氨基吡啶0.2g，控制內(nèi)溫在10-20℃之間，滴加26.5ml乙酰氯(0.375mol)，加料完畢，保持10-20℃，反應(yīng)3小時(shí)，降溫至-2℃，結(jié)晶過濾，濾餅用異丙醇25ml×2洗滌，干燥得粗品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽52g，然后將粗品加入156ml含水8％的異丙醇中，攪拌加熱溶解，待溶液透明后再加1g活性炭，脫色10分鐘后過濾，濾液冷至常溫改用冰鹽水冷至-2℃，過濾，濾餅用異丙醇25ml×2洗滌、干燥，得精品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽39g，含量98.9％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，其特征在于乙酰氯用量為19.5ml(0.275mol)，得粗品為51g，得精品乙酰右卡尼汀鹽酸鹽36g，含量99％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，其特征在于催化劑用對(duì)甲苯磺酸0.2g，得精品35g、含量99.3％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，其特征在于有機(jī)溶媒用無水甲醇75ml，得精品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽36g、含量98.5％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的催化劑選用對(duì)-二甲氨基吡啶。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶媒選用含水異丙醇，含水量10±2％。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種簡便制備乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。其特點(diǎn)在于以左卡尼汀內(nèi)鹽為起始原料，冰醋酸為溶媒，在催化劑作用下，于較低溫度反應(yīng)便可直接析晶獲得乙酰左卡尼汀鹽酸鹽粗品，然后經(jīng)重結(jié)晶得成品，該方法具有工藝簡便、能耗低、副反應(yīng)少、產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07C227/00GK1408704SQ0112821
公開日2003年4月9日 申請(qǐng)日期2001年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月27日
發(fā)明者朱樹森, 張曉杰, 張海燕 申請(qǐng)人:東北制藥總廠