本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，具體地說涉及一種合成天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)化合物α-烴基-β-羧基-γ-烴基-γ-丁內(nèi)酯的方法。
背景技術(shù)：
Paraconic acids是一類從地衣，苔蘚和真菌中提取出來的天然產(chǎn)物化合物，其結(jié)構(gòu)為β-羧基-γ-丁內(nèi)酯化合物，許多具有該結(jié)構(gòu)特征的化合物都表現(xiàn)出廣泛的生物活性。Paraconic acids的母環(huán)可以通過對內(nèi)酯環(huán)的α位和γ位烴基取代進行功能化修飾，生成α-烴基-β-羧基-γ-烴基-γ-丁內(nèi)酯化合物
并且，此類化合物根據(jù)內(nèi)酯環(huán)α位為甲基或亞甲基的不同、γ位取代基碳原子數(shù)目的不同、以及取代基的順反立體結(jié)構(gòu)的不同等，可表現(xiàn)出各異的抗腫瘤、抗真菌的生物活性。如從地衣中分離發(fā)現(xiàn)的paraconic acids類化合物(+)-methylenolactocin(結(jié)構(gòu)為α-亞甲基-β-羧基-γ-戊基-γ-丁內(nèi)酯)，具有良好的抗革藍氏陰性菌(包括桿菌、小球菌、金葡菌、短小棒狀菌)，并顯示出抗艾氏腹水瘤活性((a)Boo Kil Park.J.Antibiotics,1988,41(6)751.(b)H.Krog,Nord.J.Bot.1994,2,287.(c)M.S.Maier,D.I.G.Marimon,C.A.Stortz,M.T.Adler.J.Nat.Prod.1999,62,1565.)；從苔蘚中分離得到的(+)-protolichesterinic acid(結(jié)構(gòu)為α-亞甲基-β-羧基-γ-十三烷基-γ-丁內(nèi)酯)能夠抑制脂肪蛋白酶活性，具有抗腫瘤的特性(M.M.Murta,M.B.M.de Azevedo,A.E.Greene.J.Org.Chem.1993,58,7537.)；從真菌中分離得到的(+)-phaseolinic acid(結(jié)構(gòu)為α-甲基-β-羧基-γ-戊基-γ-丁內(nèi)酯)有抗真菌、抗腫瘤等活性(M.Amador,X.Ariza,J.Garcia,J.Ortiz.J.Org.Chem.2004,69,8172.)，這些化合物具有潛在的醫(yī)藥方面的應用。但這些化合物在天然中的含量低，分離純化不易，通過化學合成是取得這些化合物的有效方法。
文獻已經(jīng)報道大量關(guān)于合成此類化合物的方法((a)D.Blanc,J.Madec,F.Popowyck,T Ayad,P.Phansavath,V.Ratovelomanana-Vidal,J.-P.Genêt.Adv.Synth.Catal.2007,349,943；(b)S.Saha,S.C.Roy.Tetrahedron,2010,66,4278；(c)X.Ariza,J.Garcia,M.López,L.Montserrat.Synlett 2001,1,120；(d)X.Ariza,N.Fernández,J.Garcia,M.López,L.Montserrat,J.Ortiz.SYNTHESIS 2004,1,128.)，如下所示：
文獻中報道的這些化合物的全合成方法面臨諸多局限性，如合成步驟繁瑣、步驟較長、原料不易得、方法缺乏普遍性，有的還需要昂貴的手性試劑或手性催化劑，或需要添加有毒的膦配體等。因此，發(fā)現(xiàn)高效、簡便、綠色、更具有普遍意義的合成方法具有重要意義。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術(shù)中對合成天然產(chǎn)物α-烴基-β-羧基-γ-烴基-γ-丁內(nèi)酯化合物的方法存在的合成路線長、操作復雜、反應條件苛刻、使用手性貴金屬催化劑成本高、需要膦配體等的問題，提供了一種高效的合成方法。
本發(fā)明方法在非手性試劑Cu鹽催化下，以脂肪醛為底物，與馬來酸酯、硅氫化合物發(fā)生分子間串聯(lián)反應，經(jīng)共軛加成-aldol加成-內(nèi)酯化反應，合成手性β-酯基-γ-烴基-γ-丁內(nèi)酯，再通過內(nèi)酯環(huán)α位烴基化和β位酯基水解，得到手性化合物α-烴基-β-羧基-γ-烴基-γ-丁內(nèi)酯。本發(fā)明包括以下具體步驟：
步驟1：(3R,4S)-β-酯基-γ-烴基-γ-丁內(nèi)酯的合成：
(1)在氬氣或高純氮氣氛下，在干燥的反應瓶中以Cu鹽為催化劑，以脂肪醛、馬來酸酯為底物，硅烷為氫源，以非質(zhì)子性溶劑為反應溶劑，0～30℃溫度下進行共軛加成-aldol加成-消除一鍋反應；其中Cu鹽為CuCl或CuF(PPh3)3.2MeOH，脂肪醛為C2-C14的脂肪醛，馬來酸酯為馬來酸甲酯或馬來酸乙酯，硅烷為PMHS或苯基硅烷或二苯基硅烷，非質(zhì)子性溶劑為四氫呋喃或乙醚或甲苯；以摩爾數(shù)計，Cu鹽的用量為底物脂肪醛的0.1mol％-50mol％，馬來酸酯的用量為脂肪醛的1當量至3當量，硅烷的用量為脂肪醛的1當量至10當量；
(2)上述反應完成后向(1)反應瓶中加入飽和NH4Cl水溶液水解，經(jīng)二氯甲烷萃取水相，飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥、濃縮后，再經(jīng)柱層析分離得到中間體(3R,4S)-β-酯基-γ-烴基-γ-丁內(nèi)酯；
步驟2：(3R,4S)-α-烴基-β-羧基-γ-烴基-γ-丁內(nèi)酯的合成：
在氬氣或高純氮氣氛下，對步驟1中得到的(3R,4S)-β-酯基-γ-烴基-γ-丁內(nèi)酯進行內(nèi)酯環(huán)α位的烴基化反應以及β位酯基的水解反應，生成(3R,4S)-α-烴基-β-羧基-γ-烴基-γ-丁內(nèi)酯；其中內(nèi)酯環(huán)α位的烴基化反應包括甲基化反應和亞甲基化反應：
(1)內(nèi)酯環(huán)α位甲基化、β位酯基水解反應：
(1.1)在氬氣或高純氮氣氛下，以四氫呋喃為溶劑，(3R,4S)-β-酯基-γ-烴基-γ-丁內(nèi)酯為底物，-78℃～-70℃溫度下向干燥的反應瓶中滴加1.0mol/L NaHMDS的四氫呋喃溶液脫質(zhì)子，再滴加碘甲烷進行甲基化反應生成(2S,3R,4S)-α-甲基-β-酯基-γ-烴基-γ-丁內(nèi)酯；
(1.2)上述(1.1)中得到的(2S,3R,4S)-α-甲基-β-酯基-γ-烴基-γ-丁內(nèi)酯在鹽酸水溶液中反應水解，反應完成后經(jīng)乙酸乙酯萃取水相，飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥、濃縮后，再經(jīng)柱層析分離得到(2S,3R,4S)-α-甲基-β-羧基-γ-烴基-γ-丁內(nèi)酯，具體反應式如Scheme 1所示：
(2)內(nèi)酯環(huán)β位酯基水解、α位亞甲基化反應：
(2.1)在氬氣或高純氮氣氛下，將(3R,4S)-β-酯基-γ-烴基-γ-丁內(nèi)酯在二氧六環(huán)-鹽酸水溶液中反應水解，反應完成后經(jīng)二氯甲烷萃取水相，飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥、濃縮后，再經(jīng)柱層析分離得到中間體(3R,4S)-β-羧基-γ-烴基-γ-丁內(nèi)酯；
(2.2)在氬氣或高純氮氣氛下，向干燥的反應瓶中加入上述(2.1)得到的中間體(3R,4S)-β-羧基-γ-烴基-γ-丁內(nèi)酯、MeOMgOCO2Me的DMF溶液攪拌溶解后，加熱反應60h-70h，反應結(jié)束后冰水浴中加入鹽酸水溶液酸化，再用二氯甲烷萃取水相，合并后的有機相經(jīng)過飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥、濃縮后得到反應粗產(chǎn)品；
(2.3)在氬氣或高純氮氣氛下，向干燥的反應瓶中加入上述(2.2)得到的粗產(chǎn)品和新配溶液攪拌溶解，室溫下攪拌反應2.5-3.5h，新配溶液為醋酸鈉、冰醋酸、N-甲基苯胺和甲醛的混合溶液；反應結(jié)束后逐漸加入鹽酸酸化，經(jīng)乙酸乙酯萃取水相、飽和食鹽水洗滌有機相、無水硫酸鈉干燥、濃縮后，再經(jīng)柱層析分離得到(3R,4S)-α-亞甲基-β-羧基-γ-烴基-γ-丁內(nèi)酯,具體反應式如Scheme 2所示：
步驟1中Cu鹽的用量以摩爾數(shù)計優(yōu)選為脂肪醛的1mol％～5mol％，硅烷的用量以摩爾數(shù)計優(yōu)選為脂肪醛的2當量至5當量。
與現(xiàn)有的合成方法相比，該方法有如下特點：
(1)反應條件溫和，原料廉價易得，使用非手性、非貴金屬催化劑催化反應生成手性化合物，無需額外使用高毒性的有機膦配體化合物。
(2)合成路線短，反應操作簡便，反應選擇性高，具有潛在的應用價值，為合成具有生物活性的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的化合物提供新方法。
具體實施方式
下面通過實施例，對本發(fā)明要保護的技術(shù)方案進行詳細描述，但不以任何方式限制本發(fā)明。下述實施例中如無特殊說明，所采用的實驗方法均為常規(guī)方法，所用材料、試劑等均可從化學公司購買。
實施例1
(3R,4S)-β-甲氧?；?γ-戊基-γ-丁內(nèi)酯的合成
在氮氣保護下，向干燥的反應瓶中加入己醛(3.93ml，24mmol)、馬來酸二甲酯(3.90ml，43.2mmol)、甲苯(5.0mL)攪拌溶解，攪拌下給上述溶液中加入CuF(PPh3)3·2MeOH(1.11g，1.2mmol)，反應半小時后，加入硅烷PMHS(4.32ml，72mmol)，室溫攪拌反應6h，反應完成后向反應瓶中加入2mL飽和NH4Cl水溶液，并繼續(xù)攪拌5min分相，用二氯甲烷萃取水相(3×10mL)，合并后的有機相經(jīng)過飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥、濃縮后，再經(jīng)柱層析分離得到白色固體(3R,4S)-β-甲氧酰基-γ-戊基-γ-丁內(nèi)酯3.59g，產(chǎn)率為70％。
實施例2
(3R,4S)-β-甲氧?；?γ-十三烷基-γ-丁內(nèi)酯的合成
在氮氣保護下，向干燥的反應瓶中加入十四醛(5.424g,24mmol)、馬來酸二甲酯(3.90ml，31.2mmol)、四氫呋喃(5.0mL)攪拌溶解，攪拌下給上述溶液中加入CuCl(0.224g，0.24mmol),反應十分鐘后加入硅烷PMHS(2.88ml，48mmol)室溫攪拌反應6h，反應完成后向反應瓶中加入2mL飽和NH4Cl水溶液，并繼續(xù)攪拌5min分相，用二氯甲烷萃取水相(3×10mL)，合并后的有機相經(jīng)過飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥、濃縮后，再經(jīng)柱層析分離得到白色固體(3R,4S)-β-甲氧?；?γ-十三烷基-γ-丁內(nèi)酯5.1g，產(chǎn)率為63％。
實施例3
(3R,4S)-β-羧基-γ-戊基-γ-丁內(nèi)酯的合成
在氮氣保護下，向干燥的反應瓶中加入(3R,4S)-β-甲氧?；?γ-戊基-γ-丁內(nèi)酯(126mg，0.59mmol)、6mol/L鹽酸3.6ml，二氧六環(huán)6.3ml攪拌溶解，室溫攪拌反應6h，然后加入2mL稀鹽酸(2mol/L)，并繼續(xù)攪拌5min，分相，用二氯甲烷萃取水相(3×10mL)，合并后的有機相經(jīng)過飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥、濃縮后，再經(jīng)柱層析分離得到白色固體(3R,4S)-β-羧基-γ-戊基-γ-丁內(nèi)酯107mg，收率91％。
實施例4
(3R,4S)-α-亞甲基-β-羧基-γ-戊基-γ-丁內(nèi)酯的合成
在氮氣保護下，向干燥的反應瓶中加入(3R,4S)-β-羧基-γ-戊基-γ-丁內(nèi)酯(110mg，0.55mmol)、2mol/L MeOMgOCO2Me的DMF溶液(10.9ml，22mmol)，攪拌溶解，135℃攪拌反應60h，然后冰水浴下逐漸加入37mL 10％鹽酸水解，用二氯甲烷萃取水相(3×15mL)，合并后的有機相經(jīng)過飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥、濃縮后得到粗產(chǎn)品。在氮氣保護下，向干燥的反應瓶中加入粗產(chǎn)品和7ml新配溶液(0.62g醋酸鈉、20ml冰醋酸、5.2ml N-甲基苯胺和37％甲醛水溶液15ml)攪拌溶解，室溫下攪拌反應3h，然后逐漸加入2mol/L鹽酸7mL水解，用乙酸乙酯萃取水相(3×10mL)，合并后的有機相經(jīng)過飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥、濃縮后，再經(jīng)柱層析分離得到白色固體(3R,4S)-α-亞甲基-β-羧基-γ-戊基-γ-丁內(nèi)酯68mg，收率55％。
實施例5
(2S,3R,4S)-α-甲基-β-羧基-γ-十三烷基-γ-丁內(nèi)酯的合成
-78℃下，在氮氣保護下，向干燥的反應瓶中加入(3R,4S)-β-甲氧?；?γ-十三烷基-γ-丁內(nèi)酯(170mg，0.5mmol)、1.0mol/L NaHMDS的四氫呋喃溶液(1.25ml，1.25mmol)、MeI(0.315ml，5mmol)、四氫呋喃(8mL)攪拌溶解，-78℃攪拌反應6h，然后緩慢升溫至-20℃，加入2mol/L鹽酸水溶液5mL水解，反應完成后用乙酸乙酯萃取水相(3×10mL)，合并后的有機相經(jīng)過飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥、濃縮后，再經(jīng)柱層析分離得到白色固體(2S,3R,4S)-α-甲基-β-羧基-γ-十三烷基-γ-丁內(nèi)酯144mg，收率85％。