本發(fā)明涉及一種3-芐氧甲基-4-芳香基-5-硝基-1-甲?；h(huán)己烯的制備方法，屬于化合物合成技術領域。

背景技術：

多取代環(huán)己烯醛廣泛存在與具有生物活性的天然產(chǎn)物和藥物的結構中。它們也是很有用的有機合成中間體。其最新的合成方法是通過有機催化的多米洛反應合成此類復雜的結構。Enders等通過二級胺催化α,β-不飽和醛、硝基烯烴類化合物與簡單醛的三組分多米洛反應合成了三取代和四取代的環(huán)己烯醛(Adv.Synth.Catal.2008,350,267-279)；Gong等通過二級胺催化簡單醇、巴豆醛與硝基烯烴類化合物的四組分多米洛反應合成了三取代的環(huán)己烯醛(Chem.Eur.J.2009,15,6815-6818)；Chen等通過二級胺催化α,β-不飽和醛與2-硝基醋酸丙烯酯的α,γ-區(qū)域選擇性的[3+3]環(huán)加成反應合成此類多取代的環(huán)己烯醛(Org.Lett.2016,18,116-119)。

然而，這些合成方法產(chǎn)率不高，反應時間長，并且一些反應原料復雜等缺點，這無疑限制了其應用。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術的不足，提供一種3-芐氧甲基-4-芳香基-5-硝基-1-甲酰基環(huán)己烯的制備方法。

本發(fā)明解決其技術問題所采用的技術方案是：

一種3-芐氧甲基-4-芳香基-5-硝基-1-甲酰基環(huán)己烯的制備方法，

所述3-芐氧甲基-4-芳香基-5-硝基-1-甲?；h(huán)己烯結構通式如I所示：

式中R為一取代、二取代、三取代和四取代的鹵素、硝基、氨基、1-10碳烷基或1-10烷氧基；

制備方法包括如下：將3-芐氧基丙醛、(E)-(2-硝基乙烯)芳香化合物與二級胺和溶劑混合，于0～25℃反應1-24小時后，經(jīng)洗滌、萃取、分離，得到3-芐氧甲基-4-芳香基-5-硝基-1-甲?；h(huán)己烯；

優(yōu)選的，3-芐氧基丙醛和(E)-(2-硝基乙烯)芳香化合物的摩爾配比為2～5:1；

二級胺為消旋、R構型和S構型氧為三甲基硅烷保護的α，α-二苯基脯氨醇，分別如式C1、C2和C3所示，其用量為(E)-(2-硝基乙烯)芳香化合物摩爾用量的1～100％；

有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、甲苯、乙醇、正己烷、石油醚或異丙醇，有機溶劑用量為底物總重量的3～20倍，反應溫度為-20℃～40℃，

優(yōu)選的，二級胺用量為(E)-(2-硝基乙烯)芳香化合物摩爾用量的1～30％，有機溶劑用量為底物總重量的3～10倍。

優(yōu)選的，所述3-芐氧甲基-4-芳香基-5-硝基-1-甲?；h(huán)己烯為單一異構體。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明提供的合成方法操作簡單、反應條件溫和，不需要無水、無氧處理，也不需要低溫制冷。目標產(chǎn)物收率高，所得目標產(chǎn)物的為單一異構體，在光學純催化劑催化下反應的對映選擇性大于99％ee。

具體實施方式

下面通過具體實施例，對本發(fā)明的技術方案作進一步的具體說明。

以下詳細描述本發(fā)明的技術方案。本發(fā)明實施例僅供說明具體方法，該方法的其規(guī)模不受實施例的限制。

實施例1：3-芐氧甲基-4-苯基-5-硝基-1-甲?；h(huán)己烯

在100mL反應瓶中加入3-芐氧基丙醛(82.1mg,0.5mmol)、(E)-(2-硝基乙烯)苯(29.8mg,0.2mmol)、催化劑C1(13mg,0.04mmol)和10mL正己烷，置于0℃攪拌24小時，TLC檢測反應完全。反應液濃縮后柱層析(淋洗液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1 to 5/1)得到目標產(chǎn)物3-芐氧甲基-4-芳香基-5-硝基-1-甲?；h(huán)己烯53mg,收率75％。

實施例2：(3S,4S,5S)-3-芐氧甲基-4-苯基-5-硝基-1-甲酰基環(huán)己烯

與實施例1類似的方法：在100mL反應瓶中加入3-芐氧基丙醛(82.1mg,0.5mmol)、(E)-(2-硝基乙烯)苯(29.8mg,0.2mmol)、催化劑C2(13mg,0.04mmol)和10mL正己烷，置于0℃攪拌24小時，TLC檢測反應完全。反應液濃縮后柱層析(淋洗液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1 to 5/1)得到目標產(chǎn)物(3S,4S,5S)-3-芐氧甲基-4-芳香基-5-硝基-1-甲?；h(huán)己烯53.5mg,收率76％，>99％ee。

實施例3：(3R,4R,5R)-3-芐氧甲基-4-苯基-5-硝基-1-甲?；h(huán)己烯

與實施例1類似的方法：在100mL反應瓶中加入3-芐氧基丙醛(82.1mg,0.5mmol)、(E)-(2-硝基乙烯)苯(29.8mg,0.2mmol)、催化劑C3(13mg,0.04mmol)和10mL正己烷，置于0℃攪拌24小時，TLC檢測反應完全。反應液濃縮后柱層析(淋洗液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1 to 5/1)得到目標產(chǎn)物(3R,4R,5R)-3-芐氧甲基-4-芳香基-5-硝基-1-甲酰基環(huán)己烯53.4mg,收率76％，>99％ee。

實施例4：(3S,4S,5S)-3-芐氧甲基-4-(對氟苯基)-5-硝基-1-甲酰基環(huán)己烯

與實施例1類似的方法：在100mL反應瓶中加入3-芐氧基丙醛(82.1mg,0.5mmol)、(E)-1-氟-4-(2-硝基乙烯)苯(33.4mg,0.2mmol)、催化劑C2(13mg,0.04mmol)和10mL正己烷，置于0℃攪拌24小時，TLC檢測反應完全。反應液濃縮后柱層析(淋洗液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1 to 5/1)得到目標產(chǎn)物(3S,4S,5S)-3-芐氧甲基-4-(對氟苯基)-5-硝基-1-甲?；h(huán)己烯57.6mg,收率78％，>99％ee。

實施例5：(3S,4S,5S)-3-芐氧甲基-4-(對氯苯基)-5-硝基-1-甲?；h(huán)己烯

與實施例1類似的方法：在100mL反應瓶中加入3-芐氧基丙醛(82.1mg,0.5mmol)、(E)-1-氯-4-(2-硝基乙烯)苯(36.7mg,0.2mmol)、催化劑C2(13mg,0.04mmol)和10mL正己烷，置于0℃攪拌24小時，TLC檢測反應完全。反應液濃縮后柱層析(淋洗液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1 to 5/1)得到目標產(chǎn)物(3S,4S,5S)-3-芐氧甲基-4-(對氯苯基)-5-硝基-1-甲?；h(huán)己烯56.3mg,收率73％，>99％ee。

實施例6：(3S,4S,5S)-3-芐氧甲基-4-(間甲基苯基)-5-硝基-1-甲?；h(huán)己烯

與實施例1類似的方法：在100mL反應瓶中加入3-芐氧基丙醛(82.1mg,0.5mmol)、(E)-1-甲基-3-(2-硝基乙烯)苯(32.6mg,0.2mmol)、催化劑C2(13mg,0.04mmol)和10mL正己烷，置于0℃攪拌24小時，TLC檢測反應完全。反應液濃縮后柱層析(淋洗液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1 to 5/1)得到目標產(chǎn)物(3S,4S,5S)-3-芐氧甲基-4-(間甲基苯基)-5-硝基-1-甲?；h(huán)己烯51.2mg,收率70％，>99％ee。

實施例7：(3S,4S,5S)-3-芐氧甲基-4-(間溴苯基)-5-硝基-1-甲?；h(huán)己烯

與實施例1類似的方法：在100mL反應瓶中加入3-芐氧基丙醛(82.1mg,0.5mmol)、(E)-1-溴-3-(2-硝基乙烯)苯(45.6mg,0.2mmol)、催化劑C2(13mg,0.04mmol)和10mL正己烷，置于0℃攪拌24小時，TLC檢測反應完全。反應液濃縮后柱層析(淋洗液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1 to 5/1)得到目標產(chǎn)物(3S,4S,5S)-3-芐氧甲基-4-(間溴苯基)-5-硝基-1-甲?；h(huán)己烯57.6mg,收率67％，>99％ee。

本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是為了說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種非實質性的變化和改進，這些都落入本發(fā)明要求保護的范圍內。