本發(fā)明屬于化工領(lǐng)域。涉及一類具有抗氧化作用、抗血栓形成、抗血小板活性、抗糖尿病、保護(hù)急性肝臟損傷、抗肝纖維化、和預(yù)防腫瘤、抑制腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)等作用的天然產(chǎn)物丹酚酸A甲酯的合成新方法。其關(guān)鍵策略及步驟包括利用易于去除的叔丁基二甲基硅基保護(hù)基作為酚羥基的保護(hù)基以避免副反應(yīng)，利用Sharpless不對(duì)稱雙羥化反應(yīng)再用乙基硅烷還原構(gòu)建C-8'位的羥基手性中心，采用Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)來構(gòu)建丹酚酸A甲酯中C7-9位的α，β-不飽和酯結(jié)構(gòu)。

技術(shù)背景

天然產(chǎn)物丹酚酸A甲酯(如圖1)是由陳政雄等人于20世紀(jì)80年代，在多種丹參水溶性成分進(jìn)行系統(tǒng)研究時(shí)，運(yùn)用多種色譜分離提純的技術(shù)從丹參中的水溶性成分中分離到十幾種丹酚酸類化合物，其中包括丹酚酸A甲酯。之后的藥理學(xué)活性研究表明，丹酚酸A甲酯具有顯著的抗氧化、抗血栓形成、抗血小板活性、抗糖尿病、保護(hù)急性肝臟損傷、抗肝纖維化和預(yù)防腫瘤等作用。其良好的藥理活性和生物活性，吸引了眾多化學(xué)合成家、生物醫(yī)學(xué)家及藥理學(xué)家的極大興趣。

對(duì)于丹酚酸A和丹酚酸A甲酯的合成報(bào)道目前還沒有，其原因可能是由于裸露的酚羥基容易引起很多副反應(yīng)。因此，本發(fā)明針對(duì)酚羥基的保護(hù)基選用易脫除的叔丁基二甲基硅基保護(hù)基，篩選出合適的脫除方法，最終成功制備丹酚酸A甲酯。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供的丹酚酸A甲酯的合成方法旨在實(shí)現(xiàn)丹酚酸A甲酯的人工合成，因此設(shè)計(jì)以廉價(jià)易得的4-甲基兒茶酚，鄰香草醛，咖啡酸等為基本原料，采用匯聚式合成策略實(shí)現(xiàn)。其逆合成設(shè)計(jì)如圖2所示：終產(chǎn)物丹酚酸A甲酯1的合成最后一步設(shè)計(jì)通過化合物2脫除羥基脫保護(hù)基得到，2當(dāng)中的C7-9的α，β-不飽和酯結(jié)構(gòu)的合成設(shè)計(jì)由片段3和片段4經(jīng)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)合成得到。其中片段3的合成由4-甲基兒茶酚經(jīng)過羥基保護(hù)，溴代，Wittig反應(yīng)等制得，片段4的合成經(jīng)Sharpless雙羥基化，三乙基硅烷還原，酯化反應(yīng)等制得，最后將制備的片段3和片段4經(jīng)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)，脫保護(hù)基等過程得到丹酚酸A甲酯。

本發(fā)明技術(shù)方案如下：

一種合成天然產(chǎn)物丹酚酸A甲酯的方法，丹酚酸A甲酯即式Ⅰ化合物：由式Ⅱ化合物

通過三乙胺氫氟酸鹽的條件脫除叔丁基二甲基硅基保護(hù)基后得到式Ⅰ化合物；

式Ⅱ化合物獲得：式Ⅲ化合物，Ⅳ化合物

通過Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)構(gòu)建C7-9的α，β-不飽和酯結(jié)構(gòu)得到式Ⅱ化合物；

式Ⅲ化合物獲得：式Ⅴ，Ⅵ化合物

通過Wittig反應(yīng)構(gòu)建C7”-8”不飽和碳鏈得到式Ⅲ化合物；

式Ⅳ化合物獲得：包括式Ⅶ，Ⅷ化合物

通過酯化反應(yīng)來獲得式Ⅳ化合物；

式Ⅶ化合物獲得：式Ⅸ化合物

通過Sharplesss雙羥化的條件對(duì)C7'-8'進(jìn)行雙羥基化后，然后在三氟乙酸與三乙基硅烷的條件下來構(gòu)建C8'位的單一羥基手性中心，得到式Ⅶ化合物。

通過以鄰香草醛為原料來獲得Ⅴ化合物。

通過以4-甲基兒茶酚為原料來獲得式Ⅵ化合物。

通過以咖啡酸為原料來獲得式Ⅸ化合物。

所述的方法，步驟具體為：

a.首先合成磷鎓鹽7，可以由初始原料4經(jīng)兩步合成得到：

(1)式9化合物的合成

在0℃時(shí)，將式8化合物4-甲基兒茶酚(5.0g，40.28mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入咪唑(13.7g，201.39mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)(18.2g，120.83mmol)，然后升至常溫，攪拌過夜；點(diǎn)板監(jiān)測(cè)反應(yīng)至完全結(jié)束，之后，用冰水淬滅反應(yīng)，然后用二氯甲烷萃取(3×150mL)，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑后，經(jīng)色譜柱分離得式9化合物14.20g：

(2)式7化合物的合成

化合物9(14.2g，40.27mmol)溶于四氯化碳(80mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入N-溴代丁二酰亞胺(NBS)(7.88g，44.29mmol)和偶氮二異腈(0.979g，6.04mmol)，回流1小時(shí)后，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)反應(yīng)至完全結(jié)束，加冰水淬滅反應(yīng)，然后用二氯甲烷萃取(3×100mL)，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑后，加80mL乙腈溶解，再加入三苯基膦(15.84g，60.41mmol)，回流45分鐘后，將溶劑減壓濃縮，再加甲苯洗滌，過濾后得式7化合物為白色粉末(15.95g)；

b.接下來合成片段醛5，可以由初始原料6經(jīng)五步合成得到；

(3)式10化合物的合成

在0℃時(shí)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下將鄰香草醛6(10.01g，65.72mmol)和催化量的4-二甲氨基吡啶(0.80g，7.89mmol)溶解在二異丙基乙基胺(32.86mL)，加入醋酸酐(8.07mL,85.44mmol)，然后升至常溫，攪拌過夜，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全結(jié)束；加2N的HCl溶液100mL，再加二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得式10化合物為黃色晶體10.85g；

(4)式11化合物的合成

在0℃時(shí)，溴化鉀(21.47g，180.48mmol)溶于水133mL中，緩慢加入溴素(3.73mL，72.64mmol)，之后向深紅色水溶液中加入化合物10(10.85g，55.88mmol)，形成的桔紅色水溶液在常溫下攪拌過夜，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全結(jié)束；過濾，乙酸乙酯洗滌，然后用乙酸乙酯和正己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得式11化合物為黃色晶體11.44g；

(5)式12化合物的合成

化合物11(11.44g，41.89mmol)溶于甲醇水溶液(84mL)，加入NaHCO₃(4.93g,58.64mmol)，形成的黃色渾濁溶液在常溫?cái)嚢?小時(shí)，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全結(jié)束，用鹽酸酸化，加二氯甲烷(3×80mL)萃取，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；用乙酸乙酯和正己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得式12化合物為黃色晶體8.23g；(6)式13化合物的合成

在0℃時(shí)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，化合物12(8.23g，35.62mmol)溶于干燥的二氯甲烷(120mL)中，將三溴化硼(13.47mL，142.48mmol)溶于也干燥的二氯甲烷(60mL)中，再將此混合液緩慢加入至反應(yīng)液當(dāng)中，溫度升至常溫，攪拌2小時(shí)，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全結(jié)束；加飽和NaHCO₃溶液終止反應(yīng)，再加二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離后得式13化合物為黃色固體7.34g；

(7)式5化合物的合成

在0℃時(shí)，化合物13(7.34g，33.82mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(307mL),氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入三乙胺(16.50mL，118.37mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.826g，6.76mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)(15.29g，101.46mmol)，溫度升至常溫，攪拌過夜，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全結(jié)束；加水終止反應(yīng)，再加二氯甲烷(3×80mL)萃取，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離后可得式5化合物為黃色油狀產(chǎn)物13.86g；

c.再接下來，醛3的合成可通過以下兩步反應(yīng)合成得到：

(8)式14化合物的合成

在-78℃時(shí)，將磷鎓鹽7(19.47g，28.06mmol)溶于干燥的四氫呋喃(100mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入正丁基鋰(25.81mmol)，攪拌30分鐘后，將醛5(5.0g，11.22mmol)溶于40mL干燥的四氫呋喃中，再將此混合液在在-78℃下緩慢加入至反應(yīng)瓶中，并在該溫度下攪拌2小時(shí)，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全反應(yīng)結(jié)束；加飽和氯化銨終止反應(yīng)，再加乙酸乙酯(3×80mL)萃取，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離后得式14化合物無色油狀產(chǎn)物6.56g；

(9)式3化合物的合成

在-78℃時(shí)，將化合物14(6.56g，8.41mmol)溶于干燥的四氫呋喃(40mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入正丁基鋰(16.82mmol)，攪拌30分鐘后，將N,N-二甲基甲酰胺(6.48mL,84.08mmol)溶于干燥的四氫呋喃(10mL)，將此混合液在-78℃下緩慢加入至反應(yīng)瓶中，該溫度下攪拌3小時(shí)，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全結(jié)束，加飽和氯化銨終止反應(yīng)，再加乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離后得式3化合物5.21g；

d.再接下來，手性磷酸酯4的合成可通過以下幾步反應(yīng)合成得到：

(10)式16化合物的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將咖啡酸15(2.0g,11.10mmol)溶于140mL甲醇中，然后加入濃硫酸4mL，加熱至70℃，回流反應(yīng)1小時(shí)，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全結(jié)束；然后冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應(yīng)，再加二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑，得粗產(chǎn)物式16化合物為灰色固體2.15g；

(11)式17化合物的合成

在0℃時(shí)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式16化合物(2.15g,11.07mmol)溶解在60mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入咪唑(5.28g,77.51mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)(5.0g，33.22mmol)，溫度升至常溫后，然后在該溫度下反應(yīng)6小時(shí)，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全結(jié)束；加水淬滅反應(yīng)，再加乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化后得式17化合物為白色固體4.74g；

(12)式18化合物的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將AD-mix-α(15.25g,15.19mmol)和甲基磺酰胺(20mmol)溶解在80mL叔丁醇中，劇烈攪拌，直至兩相溶液都變成透明澄清狀態(tài)；然后將該混合物轉(zhuǎn)移至0℃，將化合物17(4.74g,10.85mmol)溶解在40mL的叔丁醇里，緩慢加入至上述透明溶液中，溫度升至常溫，該溫度下攪拌反應(yīng)28小時(shí)，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至完全結(jié)束；之后，再次將該混合溶液轉(zhuǎn)移至0℃，加入亞硫酸鈉(5g)，溫度升至常溫后，再繼續(xù)攪拌1小時(shí)，再加乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有機(jī)相，加2N的氫氧化鉀水溶液洗滌，之后再用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；所得的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化后得化合物18為白色固體4.46g；

(13)式19化合物的合成

在0℃時(shí)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式18化合物(4.46g,9.77mmol)溶解在40mL干燥的二氯甲烷中，加入三乙基硅烷(48.83mmol)和三氟乙酸(97.7mmol)，0℃下攪拌反應(yīng)10小時(shí)，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全結(jié)束；加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，再加乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化后得無色油狀化合物19為3.44g；

(14)式4化合物的合成

在0℃時(shí)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式19化合物(3.44g,7.81mmol)和三甲基膦?；宜?12.49mmol)溶解在40mL干燥的二氯甲烷中，加入二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(12.49mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.19g，1.56mmol)，常溫下攪拌1小時(shí)，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全結(jié)束；加水溶液淬滅反應(yīng)，再加二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化后得到白色半固體化合物4為4.15g；

e.(15)式2化合物的合成

在-78℃時(shí)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物4(415mg,0.703mmol)溶解在5mL干燥的四氫呋喃溶液中，加入正丁基鋰(0.29mmol)，該溫度下攪拌30分鐘；然后將化合物3(427mg,0.59mmol)溶解在2mL干燥的四氫呋喃中，逐滴加入到-78℃低溫混合物中，該溫度下攪拌2小時(shí)，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全結(jié)束；加飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，再加乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化后得式2化合物為黃色固體0.56g；

(16)丹酚酸A甲酯1的合成

在0℃時(shí)，將化合物2(500mg，0.42mmol)溶于4mL干燥的吡啶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入三乙胺氫氟酸鹽(5.02mmol),溫度升高至常溫，攪拌0.5小時(shí)，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全結(jié)束；加冰水終止反應(yīng)，再加二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑；粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離后得終產(chǎn)物1為黃色固體0.19g。

本發(fā)明的創(chuàng)新點(diǎn)如下：一是丹酚酸A甲酯目前世界上尚未有人工合成的報(bào)道，本發(fā)明涉及到的合成路線提供了一條首次人工合成丹酚酸A甲酯的工藝路線；二是針對(duì)丹酚酸A甲酯的酚羥基易在后續(xù)的脫除中造成很大困難的特點(diǎn)，本發(fā)明選用易脫除的叔丁基二甲基硅基保護(hù)基，并在后期篩選出合適的脫除方法，最終成功制備丹酚酸A甲酯，這也為丹酚酸A系列化合物裸露酚羥基的人工合成提供了非常好的借鑒意義。三是整個(gè)合成路線的設(shè)計(jì)獨(dú)特新穎，其反應(yīng)過程原料易得，條件溫和，速率快，副反應(yīng)較少，操作簡(jiǎn)便，穩(wěn)定性和重復(fù)性好。

說明書附圖

圖1丹酚酸A甲酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖2丹酚酸A甲酯的逆合成設(shè)計(jì)

圖3丹酚酸A甲酯中片段3的合成路線

圖4丹酚酸A甲酯的合成路線

具體實(shí)施方式

本設(shè)計(jì)所涉及到的合成路線如圖3、圖4所示。

為了使本發(fā)明更加清楚明白，以下結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

實(shí)施例1

1、首先合成磷鎓鹽7，可以由初始原料4經(jīng)兩步合成得到。

(1)式9化合物的合成

在0℃時(shí)，將4-甲基兒茶酚8(5.0g，40.28mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入咪唑(13.7g，201.39mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)(18.2g，120.83mmol)，然后升至常溫，攪拌過夜。點(diǎn)板監(jiān)測(cè)反應(yīng)至完全結(jié)束，之后，用冰水淬滅反應(yīng)，然后用二氯甲烷萃取(3×150mL)，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑后，經(jīng)色譜柱分離得式9化合物14.20g，收率99％。

(2)式7化合物的合成

化合物9(14.2g，40.27mmol)溶于四氯化碳(80mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入N-溴代丁二酰亞胺(NBS)(7.88g，44.29mmol)和偶氮二異腈(0.979g，6.04mmol)，回流1小時(shí)后，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)反應(yīng)至完全結(jié)束，加冰水淬滅反應(yīng)，然后用二氯甲烷萃取(3×100mL)，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑后，加80mL乙腈溶解，再加入三苯基膦(15.84g，60.41mmol)，回流45分鐘后，將溶劑減壓濃縮，再加甲苯洗滌，過濾后得式7化合物為白色粉末(15.95g)，兩步反應(yīng)總產(chǎn)率70％。

2、接下來合成片段醛5，可以由初始原料6經(jīng)五步合成得到。

(3)式10化合物的合成

在0℃時(shí)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下將鄰香草醛6(10.01g，65.72mmol)和催化量的4-二甲氨基吡啶(0.80g，7.89mmol)溶解在二異丙基乙基胺(32.86mL)，加入醋酸酐(8.07mL,85.44mmol)，然后升至常溫，攪拌過夜，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全結(jié)束。加2N的HCl溶液100mL，再加二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得式10化合物為黃色晶體10.85g，產(chǎn)率85％。

(4)式11化合物的合成

在0℃時(shí)，溴化鉀(21.47g，180.48mmol)溶于水133mL中，緩慢加入溴素(3.73mL，72.64mmol)，之后向深紅色水溶液中加入化合物10(10.85g，55.88mmol)，形成的桔紅色水溶液在常溫下攪拌過夜，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全結(jié)束。過濾，乙酸乙酯洗滌，然后用乙酸乙酯和正己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得式11化合物為黃色晶體11.44g,產(chǎn)率75％。

(5)式12化合物的合成

化合物11(11.44g，41.89mmol)溶于甲醇水溶液(84mL)，加入NaHCO₃(4.93g,58.64mmol)，形成的黃色渾濁溶液在常溫?cái)嚢?小時(shí)，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全結(jié)束，用鹽酸酸化，加二氯甲烷(3×80mL)萃取，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。用乙酸乙酯和正己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得式12化合物為黃色晶體8.23g，產(chǎn)率85％。

(6)式13化合物的合成

在0℃時(shí)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，化合物12(8.23g，35.62mmol)溶于干燥的二氯甲烷(120mL)中，將三溴化硼(13.47mL，142.48mmol)溶于也干燥的二氯甲烷(60mL)中，再將此混合液緩慢加入至反應(yīng)液當(dāng)中，溫度升至常溫，攪拌2小時(shí)，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全結(jié)束。加飽和NaHCO₃溶液終止反應(yīng)，再加二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離后得式13化合物為黃色固體7.34g，產(chǎn)率95％。

(7)式5化合物的合成

在0℃時(shí)，化合物13(7.34g，33.82mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(307mL),氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入三乙胺(16.50mL，118.37mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.826g，6.76mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)(15.29g，101.46mmol)，溫度升至常溫，攪拌過夜，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全結(jié)束。加水終止反應(yīng)，再加二氯甲烷(3×80mL)萃取，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離后可得式5化合物為黃色油狀產(chǎn)物13.86g，產(chǎn)率92％。

3、再接下來，醛3的合成可通過以下兩步反應(yīng)合成得到：

(8)式14化合物的合成

在-78℃時(shí)，將磷鎓鹽7(19.47g，28.06mmol)溶于干燥的四氫呋喃(100mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入正丁基鋰(25.81mmol)，攪拌30分鐘后，將醛5(5.0g，11.22mmol)溶于40mL干燥的四氫呋喃中，再將此混合液在在-78℃下緩慢加入至反應(yīng)瓶中，并在該溫度下攪拌2小時(shí)，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全反應(yīng)結(jié)束。加飽和氯化銨終止反應(yīng)，再加乙酸乙酯(3×80mL)萃取，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離后得式14化合物無色油狀產(chǎn)物6.56g，產(chǎn)率75％。

(9)式3化合物的合成

在-78℃時(shí)，將化合物14(6.56g，8.41mmol)溶于干燥的四氫呋喃(40mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入正丁基鋰(16.82mmol)，攪拌30分鐘后，將N,N-二甲基甲酰胺(6.48mL,84.08mmol)溶于干燥的四氫呋喃(10mL)，將此混合液在-78℃下緩慢加入至反應(yīng)瓶中，該溫度下攪拌3小時(shí)，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全結(jié)束，加飽和氯化銨終止反應(yīng)，再加乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離后得式3化合物5.21g，產(chǎn)率85％。

4、再接下來，手性磷酸酯4的合成可通過以下幾步反應(yīng)合成得到：

(10)式16化合物的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將咖啡酸15(2.0g,11.10mmol)溶于140mL甲醇中，然后加入濃硫酸4mL，加熱至70℃，回流反應(yīng)1小時(shí)，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全結(jié)束。然后冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應(yīng)，再加二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑，得粗產(chǎn)物式16化合物為灰色固體2.15g，產(chǎn)率100％。

(11)式17化合物的合成

在0℃時(shí)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式16化合物(2.15g,11.07mmol)溶解在60mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入咪唑(5.28g,77.51mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)(5.0g，33.22mmol)，溫度升至常溫后，然后在該溫度下反應(yīng)6小時(shí)，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全結(jié)束。加水淬滅反應(yīng)，再加乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化后得式17化合物為白色固體4.74g，產(chǎn)率98％。

(12)式18化合物的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將AD-mix-α(15.25g,15.19mmol)和甲基磺酰胺(20mmol)溶解在80mL叔丁醇中，劇烈攪拌，直至兩相溶液都變成透明澄清狀態(tài)。然后將該混合物轉(zhuǎn)移至0℃，將化合物17(4.74g,10.85mmol)溶解在40mL的叔丁醇里，緩慢加入至上述透明溶液中，溫度升至常溫，該溫度下攪拌反應(yīng)28小時(shí)，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至完全結(jié)束。之后，再次將該混合溶液轉(zhuǎn)移至0℃，加入亞硫酸鈉(5g)，溫度升至常溫后，再繼續(xù)攪拌1小時(shí)，再加乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有機(jī)相，加2N的氫氧化鉀水溶液洗滌，之后再用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。所得的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化后得化合物18為白色固體4.46g，產(chǎn)率90％，ee值90％。

(13)式19化合物的合成

在0℃時(shí)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式18化合物(4.46g,9.77mmol)溶解在40mL干燥的二氯甲烷中，加入三乙基硅烷(48.83mmol)和三氟乙酸(97.7mmol)，0℃下攪拌反應(yīng)10小時(shí)，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全結(jié)束。加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，再加乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化后得無色油狀化合物19為3.44g，產(chǎn)率80％。

(14)式4化合物的合成

在0℃時(shí)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式19化合物(3.44g,7.81mmol)和三甲基膦酰基乙酸(12.49mmol)溶解在40mL干燥的二氯甲烷中，加入二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(12.49mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.19g，1.56mmol)，常溫下攪拌1小時(shí)，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全結(jié)束。加水溶液淬滅反應(yīng)，再加二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化后得到白色半固體化合物4為4.15g，產(chǎn)率90％。

關(guān)鍵手性磷酸酯中間體4拿到之后，接下來就是通過以下的兩步反應(yīng)來合成最終所需的天然產(chǎn)物Salvianolic Acid A甲酯(1)：

(15)式2化合物的合成

在-78℃時(shí)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物4(415mg,0.703mmol)溶解在5mL干燥的四氫呋喃溶液中，加入正丁基鋰(0.29mmol)，該溫度下攪拌30分鐘。然后將化合物3(427mg,0.59mmol)溶解在2mL干燥的四氫呋喃中，逐滴加入到-78℃低溫混合物中，該溫度下攪拌2小時(shí)，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全結(jié)束。加飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，再加乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化后得式2化合物為黃色固體0.56g，產(chǎn)率80％。

(16)丹酚酸A甲酯1的合成

在0℃時(shí)，將化合物2(500mg，0.42mmol)溶于4mL干燥的吡啶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入三乙胺氫氟酸鹽(5.02mmol),溫度升高至常溫，攪拌0.5小時(shí)，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全結(jié)束。加冰水終止反應(yīng)，再加二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有機(jī)相，加飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離后得終產(chǎn)物1為黃色固體0.19g，產(chǎn)率90％。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。