本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及一種鹽酸厄洛替尼晶型化合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

鹽酸厄洛替尼(Erlotinib)商品名特羅凱是一種分子靶向治療藥物，可通過抑制人體細(xì)胞內(nèi)表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)上酪氨酸激酶的活性，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤的作用，能有效提高患者的帶瘤生存率。該藥由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2004年11月19日批準(zhǔn)上市，用于治療既往化療失敗的局部進(jìn)展性或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局也于2006年4月6日批準(zhǔn)該藥上市。其化學(xué)名稱為：4-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

鹽酸厄洛替尼的分子結(jié)構(gòu)式為：C₂₂H₂₃N₃O₄·HCl，分子量為429.90，微溶于水，略溶于甲醇，幾乎不溶于乙腈、丙酮、乙酸乙酯和己烷。

根據(jù)文獻(xiàn)以及相關(guān)專利報(bào)道，鹽酸厄洛替尼具有多種晶型，已知的有A型、B型、E型、M型、N型、P型、L型、無(wú)定形和結(jié)晶水合物等。在上述晶型的制備方法中，對(duì)于晶型A的研究最多。

WO2009024989公開了一種制備鹽酸厄洛替尼A晶的方法，該方法以4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉在異丙醇中與3-乙炔苯胺反應(yīng)，制得鹽酸厄洛替尼，過濾后的粗品以丙酮和正己烷洗滌，制得鹽酸厄洛替尼A晶。同時(shí)也公開一種制備鹽酸厄洛替尼A晶制備方法，通過用甲基異丁酮或醋酸異丙酯溶解厄洛替尼堿至澄清，再在60℃～65℃緩慢加入乙酸乙酯氯化氫溶液，冷卻到25℃～300C攪拌1小時(shí)，得到A晶，該方法較簡(jiǎn)單，但缺點(diǎn)是不能制備出較純的鹽酸厄洛替尼，其化合物純度只有97％左右，達(dá)不到藥用級(jí)。以該純度的厄洛替尼再精制則不能得到A晶。

CN101602734公開了一種鹽酸厄洛替尼A晶的制備方法，該方法以厄洛替尼游離堿與有機(jī)溶劑混合或溶解后，在低溫條件下滴加醚類氯化氫溶液，從而制備得鹽酸厄洛替尼晶型A。由于該方法采用醚類有機(jī)溶劑，易燃易爆，安全風(fēng)險(xiǎn)大，受季節(jié)的影響也較大，操作較困難。

WO200925873，WO2009025875公開一種制備鹽酸厄洛替尼晶型A的方法，在0℃～70℃條件下用水-二氧戊環(huán)或水-丁酮混合溶劑溶解厄洛替尼游離堿，再加入濃鹽酸，攪拌，冷卻到0℃析晶，或用正丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯等溶解厄洛替尼游離堿，加入鹽酸反應(yīng)，攪拌，冷卻到0℃析晶。該方法受生產(chǎn)條件的影響較大，如需要嚴(yán)格控制滴加鹽酸速度及降溫速度，否則不容易得到A晶，而是更易變成穩(wěn)定的B晶，因此，該方法在工業(yè)化生產(chǎn)不易控制，不太適合工業(yè)化生產(chǎn)。

WO2010040212A1公開一種制備鹽酸厄洛替尼晶型A的方法，在0℃條件下將氯化氫氣體通入或?qū)⒙然瘹洚惐既芤箛娚浜?5％異丙醇的厄洛替尼游離堿固體，形成鹽酸厄洛替尼晶型A，該方法制備方法繁瑣，且直接采用氯化氫氣體通入或噴射游離堿固體，導(dǎo)致反應(yīng)難以徹底，而且環(huán)境污染較大。

WO2011058525公開了一種制備鹽酸厄洛替尼晶型A的方法，將厄洛替尼游離堿溶于丙酮、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯或它們的混合溶劑中，澄清，然后降溫至25℃～30℃，通入無(wú)水氯化氫氣體或氯化氫乙醚溶液，在保溫或升溫40℃～60℃攪拌4小時(shí)，分離得鹽酸厄洛替尼晶型A，該方法使用氯化氫氣體或氯化氫乙醚溶液，增加了生產(chǎn)過程的易燃易爆的危險(xiǎn)性，而且對(duì)環(huán)境污染較大。

WO01/34574公開了鹽酸厄洛替尼的兩種晶型，晶型A和晶型B，該篇文獻(xiàn)實(shí)施例中描述了純晶型A、B以及其混合物的制備方法。其中具體公開晶型A顯示出具有2θ°為5.58、9.84、11.25、18.86、22.70、23.50、24.18、24.59、25.40和29.24表示的特征峰的X射線粉末衍射圖譜；晶型B顯示出具有2θ°為6.26、12.48、13.39、16.96、20.20、21.10、22.98、24.46、25.14和26.91表示的特征峰的X射線粉末衍射圖譜。其中，晶型B在熱力學(xué)上比晶型A更穩(wěn)定，而晶型A具有比晶型B更良好的溶解度和溶解速率。

專利US6900221也公開了鹽酸厄洛替尼B晶型的制備方法，鹽酸厄洛替尼的A和B晶型混合物在水和水的混合溶劑中回流至溶清，然后降溫至0-5℃，得到純度較高的B晶型物。專利WO2009025873A2報(bào)道了一種B晶型的制備方法，該專利是利用A晶型在某種溶劑中進(jìn)行沉降結(jié)晶得到了B晶型物。專利US20120302749A1也報(bào)道了一種B晶型的制備方法，它是將厄洛替尼游離堿在一定溫度下溶解于乙腈與水的混合溶劑中，再通入HCl氣體得到B晶型產(chǎn)物；或者將鹽酸厄洛替尼在一定溫度下溶于乙腈或者丙酮與水的混合溶劑中，緩慢降溫得到的。上述專利所報(bào)道的B晶型制備方法是將鹽酸厄洛替尼進(jìn)行再結(jié)晶制備或者是將厄洛替尼游離堿在某種溶劑中通入氯化氫氣體制備。

在WO2004/072049中公開了鹽酸厄洛替尼的第三種晶型，稱作晶型E，晶型E顯示出具有2θ°為5.7、9.7、10.1、11.3、17.0、17.4、18.9、19.6、21.3、22.8、23.6、24.2、24.7、25.4、26.2、26.7和29.3表示的特征峰的X射線粉末衍射圖譜。并公開多晶型E的熔點(diǎn)為211-214℃。晶型E在熱力學(xué)上比晶型A更加穩(wěn)定而且具有比晶型B更好的溶解度和溶解速率。但是，在晶型的制備中使用到了三氟甲苯做溶劑，三氟甲苯價(jià)格昂貴，不適宜于工業(yè)生產(chǎn)，并且對(duì)環(huán)境有很大的危害。

鹽酸厄洛替尼晶型F首次在專利申請(qǐng)WO2009025876A2中公開。在該專利申請(qǐng)的實(shí)施例7至11中描述了通過將濃鹽酸加入到厄洛替尼游離堿的1，3-二氧戊環(huán)溶液中來(lái)制備鹽酸厄洛替尼晶型F。然而，因?yàn)?，3-二氧戊環(huán)是一種不適用于工業(yè)規(guī)模化制備的高度易燃溶劑，不適合工業(yè)規(guī)模化制備；另外，該制備方法對(duì)于獲得鹽酸厄洛替尼晶型F不具有重現(xiàn)性。CN201310203250.0公開了一種重現(xiàn)性好，適合大規(guī)模制制備的鹽酸厄洛替尼晶型F的制備方法，將在C4醇中的厄洛替尼游離堿加入到溶于有機(jī)溶劑的氯化氫中，并使所形成的鹽酸厄洛替尼結(jié)晶。

CN200810203067.X中公開了多晶型L的制備方法，晶型L顯示出具有2θ°為5.6±0.2、10.8±0.2、12.2±0.2、12.9±0.2、16.1±0.2、16.7±0.2、18.3±0.2、20.8±0.2、21.2±0.2、21.4±0.2、22.3±0.2、23.2±0.2和24.8±0.2表示的特征峰的X射線粉末衍射圖譜。

專利WO2008102369報(bào)道了三種新晶型，分別命名為M晶型，N晶型和P晶型。該專利也公開了三種晶型的制備方法，將溶于有機(jī)溶劑中的厄洛替尼堿與含水的或氣態(tài)的HCl反應(yīng)，以及XRD數(shù)據(jù)。這三種晶型制備方法簡(jiǎn)單，在室溫(30～35℃)和較高的溫度(60～120℃)下都比較穩(wěn)定。

專利US20080167327中公開了一種厄洛替尼鹽酸鹽水合物的制備方法，包括：將厄洛替尼鹽酸鹽利用水作為溶劑進(jìn)行結(jié)晶，優(yōu)選地，沒有有機(jī)溶劑的存在。該專利也公開了多晶型物晶型Ⅰ和晶型Ⅱ半水合物的制備方法。CN201210285538.2公開了一種純度≥95％的鹽酸厄洛替尼半水合物的多晶型物及其制備方法。WO2008049645A2公開了鹽酸厄洛替尼半水合物的晶型I和晶型II，并報(bào)道了這兩種晶型的制備方法。該文獻(xiàn)指出，在制備鹽酸厄洛替尼半水合物晶型I和晶型II的過程中，得到的產(chǎn)品容易混有10％以上的其它晶型，例如晶型A、晶型B或晶型E。因?yàn)槭羌兌炔桓叩幕炀?，所以不適合用于藥物制劑。

因此，開發(fā)一種熱穩(wěn)定好、水溶性好且適合工業(yè)化使用和藥物制劑的鹽酸厄洛替尼晶型的制備方法是很有必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提出了一種具有較好的水溶性和較高的穩(wěn)定性的鹽酸厄洛替尼晶型化合物及其制備方法。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為：

本發(fā)明提供了一種鹽酸厄洛替尼晶型化合物，其特征在于：所述晶型化合物為鹽酸厄洛替尼的一水合物，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在3.12°、3.81°、4.78°、5.54°、6.82°、7.57°、9.72°、10.63°、11.81°、12.90°、14.23°、16.13°、16.90°、17.52°、18.34°、19.24°、21.15°、22.21°、23.81°、24.76°、25.86°、28.42°、28.75°、29.12°、30.63°和34.35°處顯示有特征衍射峰；所述的鹽酸厄洛替尼的一水合物的結(jié)構(gòu)式如下：

進(jìn)一步的，所述的鹽酸厄洛替尼晶型化合物，其特征在于，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

本發(fā)明還提供了所述的鹽酸厄洛替尼晶型化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

a)將鹽酸厄洛替尼粗品溶于混合溶劑A，溶液攪拌加熱后使鹽酸厄洛替尼粗品全部溶解，至溶液澄清，趁熱過濾；

b)將上述得到的溶液降溫，當(dāng)降至20～30℃時(shí)向溶液中按1.0～2.0mL/min的流速加入預(yù)冷的混合溶劑B至出晶，析出晶體，繼續(xù)降溫至-5℃～0℃，保溫?cái)嚢桊B(yǎng)晶至析晶完全；

c)抽濾，收集晶體，少量乙醇洗滌，真空干燥，得到鹽酸厄洛替尼結(jié)晶。

優(yōu)選的，步驟a)中，所述混合溶劑A為二甲基亞砜和水的混合溶劑，二甲基亞砜和水的體積比為1:2～3；鹽酸厄洛替尼和混合溶劑A的質(zhì)量體積比為1:50～80。

優(yōu)選的，其特征在于：步驟b)中，所述的混合溶劑B為水和丙酮的混合溶劑，水和丙酮的體積比為1:3～5；混合溶劑A與混合溶劑B的體積比為1:2～3。

優(yōu)選的，步驟b)中，降溫幅度為每20分鐘1℃～5℃，養(yǎng)晶溫度為-5℃～0℃，養(yǎng)晶時(shí)間為0.5～3h。

一個(gè)原料藥的不同多晶型可以有不同的化學(xué)和物理特性，包括熔點(diǎn)、化學(xué)反應(yīng)性、表觀溶解度、溶解速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸氣壓和密度。這些特性可以直接影響原料藥和制劑的處理和/或生產(chǎn)，并且會(huì)影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。當(dāng)化合物存在多晶型時(shí)，由于特定多晶型物具有特異性的熱力學(xué)性質(zhì)和穩(wěn)定性，因此在制備的過程中，了解在各個(gè)劑型中應(yīng)用的化合物的晶型是重要的，以保證生產(chǎn)過程應(yīng)用相同形態(tài)的藥物活性化合物。因此，保持藥物活性化合物是單一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。研究表明，在X-射線粉末衍射圖譜中，由新晶型得到的衍射譜圖對(duì)于特定的晶型往往是特征性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對(duì)強(qiáng)度可能會(huì)因?yàn)榻Y(jié)晶條件、粒徑和其它測(cè)定條件的差異而產(chǎn)生的優(yōu)勢(shì)取向效果而變化。因此，衍射峰的相對(duì)強(qiáng)度對(duì)所針對(duì)的晶型并非是特征性的，判斷是否與已知的晶型相同時(shí)，更應(yīng)該注意的是峰的相對(duì)位置而不是它們的相對(duì)強(qiáng)度。

本發(fā)明所提供的鹽酸厄洛替尼結(jié)晶其X-射線粉末衍射圖譜與現(xiàn)有技術(shù)具有明顯不同的峰的相對(duì)位置，可見其是一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的新晶型。

下面通過對(duì)本發(fā)明提供的鹽酸厄洛替尼晶型化合物進(jìn)行研究來(lái)解釋和說(shuō)明本發(fā)明技術(shù)方案：

1、晶型檢測(cè)

取本發(fā)明制備得到的鹽酸厄洛替尼結(jié)晶，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的X-射線粉末衍射圖在3.12°、3.81°、4.78°、5.54°、6.82°、7.57°、9.72°、10.63°、11.81°、12.90°、14.23°、16.13°、16.90°、17.52°、18.34°、19.24°、21.15°、22.21°、23.81°、24.76°、25.86°、28.42°、28.75°、29.12°、30.63°和34.35°處顯示有特征峰。

2、元素分析：

實(shí)測(cè)值：C 59.02％、H 5.82％、Cl 7.97％、N 9.40％、O 17.87％。

理論值：C 58.99％、H 5.85％、Cl 7.91％、N 9.38％、O 17.86％。

元素分析結(jié)果與理論值基本一致，其分子式為C₂₂H₂₃N₃O₄·HCl·H₂O。

2、水分分析

采用卡式水分測(cè)定儀測(cè)定，本發(fā)明的結(jié)晶的含水量為4.08％。

3、差熱分析及熱重分析

對(duì)本發(fā)明制備的鹽酸厄洛替尼晶體進(jìn)行差熱和熱重分析，結(jié)果如附圖2所示；結(jié)果表明，本品在84-94℃有吸收峰，而本結(jié)晶的含水量為4.08％，這與含1個(gè)結(jié)晶水(理論值為4.02％)的結(jié)果在誤差范圍之內(nèi)，結(jié)合元素分析結(jié)果，說(shuō)明該鹽酸厄洛替尼晶體為一水合物；本品在236℃處有吸熱峰。本品經(jīng)熔點(diǎn)測(cè)定：235～237℃，從側(cè)面證明了其為一種不同的晶型。

4、純度檢測(cè)

經(jīng)HPLC純度檢測(cè)，本發(fā)明制備得到的鹽酸厄洛替尼結(jié)晶的純度可達(dá)到99.85～99.95％。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：

1)本發(fā)明所提供的鹽酸厄洛替尼晶型化合物為一水合物，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型；本發(fā)明所提供的鹽酸厄洛替尼晶型化合物穩(wěn)定性、很好地改善了鹽酸厄洛替尼在水中的溶解度，提高了生物利用度，有助于藥物給藥途徑的選擇設(shè)計(jì)和藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量；

2)本發(fā)明所提供的鹽酸厄洛替尼晶型化合物制備方法簡(jiǎn)單易操作，質(zhì)量可控、重現(xiàn)性好、所得樣品純度高的特點(diǎn)，更適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有很高的經(jīng)濟(jì)效益。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸厄洛替尼晶型化合物的X-射線粉末衍射圖譜；

圖2本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸厄洛替尼晶型化合物的TG-DSC圖譜。

具體實(shí)施例

以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，將有助于對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案的優(yōu)點(diǎn)、效果有更進(jìn)一步的了解，實(shí)施例不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求來(lái)決定。

實(shí)施例1：鹽酸厄洛替尼晶型化合物的制備

取鹽酸厄洛替尼原料(CAS:183319-69-9，購(gòu)自百靈威科技有限公司)10g于反應(yīng)瓶中，加入500ml二甲基亞砜和水的混合溶液(二甲基亞砜和水的體積比為1:2)，加熱至60℃，攪拌溶清，趁熱過濾；邊攪拌，邊降溫至20℃(降溫幅度為每20分鐘5℃)，向溶液中按1.0mL/min的流速加入預(yù)冷的混合溶劑B(水和丙酮的體積比為1:3)1000ml至出晶，繼續(xù)降溫至-5℃(降溫幅度為每20分鐘1℃)，攪拌3h。真空抽濾，濾餅于50℃真空干燥6h，得9.03g晶體，收率90.3％。所制得的鹽酸厄洛替尼晶體使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射譜圖如附圖1所示；所制得的鹽酸厄洛替尼晶體的TG-DSC圖譜如圖2所示。

實(shí)施例2：鹽酸厄洛替尼晶型化合物的制備

取鹽酸厄洛替尼10g于反應(yīng)瓶中，加入800ml二甲基亞砜和水的混合溶液(二甲基亞砜和水的體積比為1:3)，加熱至50℃，攪拌溶清，趁熱過濾；邊攪拌，邊降溫至25℃(降溫幅度為每20分鐘5℃)，向溶液中按1.5mL/min的流速加入預(yù)冷的混合溶劑B(水和丙酮的體積比為1:5)2400ml至出晶，繼續(xù)降溫至0℃(降溫幅度為每20分鐘1℃)，攪拌2h。真空抽濾，濾餅于50℃真空干燥2h，得8.86g晶體，收率88.6％。所制得晶體的使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例1相似，差熱掃描譜圖和熱重分析基本如圖2所示。

實(shí)施例3：鹽酸厄洛替尼晶型化合物的制備

取鹽酸厄洛替尼15g于反應(yīng)瓶中，加入800ml二甲基亞砜和水的混合溶液(二甲基亞砜和水的體積比為1:3)，加熱至45℃，攪拌溶清，趁熱過濾；邊攪拌，邊降溫至30℃(降溫幅度為每20分鐘5℃)，向溶液中按2mL/min的流速加入預(yù)冷的混合溶劑B(水和丙酮的體積比為1:4)1600ml至出晶，繼續(xù)降溫至-5℃(降溫幅度為每20分鐘1℃)，攪拌2h。真空抽濾，濾餅于50℃真空干燥5h，得13.7g晶體，收率91.5％。所制得的鹽酸厄洛替尼晶體使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例1相似，差熱掃描譜圖和熱重分析基本如圖2所示。

實(shí)施例4：鹽酸厄洛替尼晶型化合物的制備

取鹽酸厄洛替尼40g于反應(yīng)瓶中，加入2000ml二甲基亞砜和水的混合溶液(二甲基亞砜和水的體積比為1:2)，加熱至45℃，攪拌溶清，趁熱過濾；邊攪拌，邊降溫至30℃(降溫幅度為每20分鐘5℃)，向溶液中按2mL/min的流速加入預(yù)冷的混合溶劑B(水和丙酮的體積比為1:4)4000ml至出晶，繼續(xù)降溫至-5℃(降溫幅度為每20分鐘1℃)，攪拌2h。真空抽濾，濾餅于50℃真空干燥5h，得37.0g晶體，收率92.5％。所制得的鹽酸厄洛替尼晶體使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例1相似，差熱掃描譜圖和熱重分析基本如圖2所示。

實(shí)施例5：鹽酸厄洛替尼晶型化合物的制備

取鹽酸厄洛替尼40g于反應(yīng)瓶中，加入2400ml二甲基亞砜和水的混合溶液(二甲基亞砜和水的體積比為1:2)，加熱至45℃，攪拌溶清，趁熱過濾；邊攪拌，邊降溫至30℃(降溫幅度為每20分鐘5℃)，向溶液中按2mL/min的流速加入預(yù)冷的混合溶劑B(水和丙酮的體積比為1:3)5000ml至出晶，繼續(xù)降溫至-5℃(降溫幅度為每20分鐘1℃)，攪拌2h。真空抽濾，濾餅于50℃真空干燥5h，得72.6g晶體，收率90.8％。所制得的鹽酸厄洛替尼晶體使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例1相似，差熱掃描譜圖和熱重分析基本如圖2所示。

下面通過實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明：

實(shí)驗(yàn)例1：溶解度測(cè)定

試驗(yàn)品：本發(fā)明實(shí)施例1-5所制備的樣品；

對(duì)照品1是市售原料(CAS:183319-69-9，購(gòu)自百靈威科技有限公司)；

對(duì)照品2是參照專利WO2011058525制備的A晶型；

對(duì)照品3是參照專利US20120302749制備的B晶型；

對(duì)照品4是參照專利WO2004/072049制備的E晶型；

對(duì)照品5是參照專利CN200810203067.X制備的L晶型；

對(duì)照品6是參照專利CN201210285538.2制備的半水合物；

參照中國(guó)藥典2015年版二部凡例測(cè)定其溶解性，方法：取本品適量，分別加入水，每隔5分鐘強(qiáng)力振搖30秒鐘，觀察30分鐘內(nèi)的溶解情況，即得，結(jié)果見表2。

表2本發(fā)明的晶型和對(duì)照品在水中溶解性試驗(yàn)結(jié)果

將上述實(shí)施例1-5溶解的水溶液樣品在25℃恒溫?cái)嚢?2小時(shí)，取樣5ml。樣品經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液20μL測(cè)定藥物含量即為水中溶解度(mg/ml)。結(jié)果見表3：

表3本發(fā)明晶型與現(xiàn)有技術(shù)晶型在水中的溶解度對(duì)比

從表2-3可以看出，25℃下，本發(fā)明鹽酸厄洛替尼晶體化合物的在水中的溶解度與現(xiàn)有技術(shù)相比，有顯著提高，取得了意想不到的效果。

實(shí)驗(yàn)例4、穩(wěn)定性試驗(yàn)

1、加速試驗(yàn)：本實(shí)驗(yàn)例通過加速試驗(yàn)，考察本發(fā)明提供的鹽酸厄洛替尼結(jié)晶的穩(wěn)定性。

取實(shí)施例1-3制備的樣品，于溫度40±2℃、相對(duì)濕度75±5％的條件下放置6個(gè)月，分別于0、1、2、3、6個(gè)月末取樣測(cè)定性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量，結(jié)果見表5。

表5：加速試驗(yàn)結(jié)果(溫度40±2℃，相對(duì)濕度75±5％)

從表5看出，本發(fā)明鹽酸厄洛替尼結(jié)晶在溫度40±2℃、相對(duì)濕度75±5％的條件下放置6個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)含量沒有明顯升高，各指標(biāo)均無(wú)明顯變化，說(shuō)明本品穩(wěn)定性好。

2、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

取上述實(shí)施例3制得的鹽酸厄洛替尼一水合物的晶型三份，將其分別進(jìn)行如下處理：

在60℃減壓放置3天；

在相對(duì)濕度為92.5％、25℃放置3天；

在研缽中強(qiáng)力研磨30分鐘。

取上述三種不同處理后的樣品，進(jìn)行XRD、DSC和TGA分析發(fā)現(xiàn)經(jīng)高溫60℃、高濕92.5％和研磨后的產(chǎn)品，其晶型均未發(fā)生變化，其粉末X射線衍射圖基本如圖1所示，差熱掃描譜圖和熱重分析基本如圖2所示。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：本發(fā)明所述方法制得的鹽酸厄洛替尼一水合物的晶型II具有良好的熱穩(wěn)定性、高濕穩(wěn)定性和壓力穩(wěn)定性。

綜上所述，本發(fā)明的鹽酸厄洛替尼一水合物的晶型II純度高，且穩(wěn)定性好、溶解度高，適合制成藥物制劑用于臨床應(yīng)用。