本發(fā)明涉及一種制備方法，具體涉及一種氟班色林的制備方法。屬于醫(yī)藥
技術領域：
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背景技術：
：許多女性(有些研究估計數(shù)量可能高達全體成年女性的三分之一)都受女性性欲低下失調(HSDD)困擾。這一失調的主要癥狀就是因缺乏性欲而導致的情緒焦慮。氟班色林由勃林格殷格翰研發(fā)，2010年因FDA拒絕上市申請停止開發(fā)。之后轉給Sprout制藥公司繼續(xù)開發(fā)。2013年Sprout公司提交申請以獲得FDA批準，同年12月，F(xiàn)DA聲明要求做進一步研究，一項針對健康受試者，確定氟班色林是否會損害其駕駛能力，另一項試驗確定氟班色林是否會干擾其他生理途徑。2015年2月，Sprout公司向美國FDA提交上市申請，氟班色林一日一次，用于絕經(jīng)前婦女機能減退性欲障礙(HSDD)，2015年8月美國FDA批準上市。氟班色林主要作用于大腦中兩種有助于激起性欲的神經(jīng)遞質。其中第一種遞質是多巴胺，它控制著大腦的獎勵和快樂中心，能夠幫助人們提高對性行為的興趣。第二種是去氧腎上腺素，它主要針對大腦中負責控制注意力和對環(huán)境作出反應的部分，能幫助人們將注意力集中到性伴侶身上。其結構式如下：根據(jù)文獻記載，氟班色林的制備方法主要有兩種：路線一：該反應路線中的起始原料化合物A為油狀物，并且化合物A的制備過程中用到1-溴-2-氯乙烷，毒性較大，其純化需柱層析，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，限制了生產(chǎn)規(guī)模。路線二：該反應路線中，在化合物C和化合物Ⅲ反應過程中，苯并咪唑環(huán)上N-H無取代基的情況下，化合物C易自身縮合反應產(chǎn)生二聚體化合物D(結構式如下)，收率難以提高，且第一步使用危險品NaH，增加了工業(yè)化生產(chǎn)的危險系數(shù)。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是為克服上述現(xiàn)有技術的不足，提供一種氟班色林的制備方法。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術方案：一種氟班色林的制備方法，包括步驟：(1)化合物Ⅰ與1,2-二氯乙烷反應得到化合物Ⅱ，其不經(jīng)提純，直接與化合物Ⅲ反應，即得化合物Ⅳ，(2)化合物Ⅳ中苯并咪唑氮上的保護基脫除，得化合物Ⅴ，(3)化合物Ⅴ堿化后即得化合物Ⅵ，所述步驟(1)的具體方法是：將化合物Ⅰ加入1,2-二氯乙烷中，加入催化量的相轉移催化劑Ⅰ，攪拌升溫至回流，緩慢滴加堿性溶液，滴加完畢后保持回流溫度反應1～3小時，反應完畢后，冷卻至25～30℃，萃取濃縮干燥后即得化合物Ⅱ，其不經(jīng)提純，加入化合物Ⅲ、碳酸鉀和催化量的催化劑Ⅱ，反應溶劑為含水的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，攪拌并加熱至70～120℃，攪拌反應10～24小時，冷卻至25～30℃，用有機溶劑萃取洗滌濃縮后即得化合物Ⅳ；其中，化合物Ⅰ與1,2-二氯乙烷的質量體積比為介于1g：5～20mL，堿性溶液中包含堿性物質的物質的量為化合物Ⅰ的1～10倍，化合物I、化合物Ⅲ、碳酸鉀的物質的量之比為1：0.8～1.2：2～8。優(yōu)選的，化合物Ⅰ與相轉移催化劑Ⅰ的摩爾比為1：0.05～0.1，化合物Ⅲ與催化劑Ⅱ的摩爾比為1：0.05～0.1。優(yōu)選的，相轉移催化劑Ⅰ為季銨鹽類。進一步優(yōu)選的，相轉移催化劑Ⅰ為芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨(TBAB)、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨或十四烷基三甲基氯化銨中的任一種。更進一步優(yōu)選的，相轉移催化劑Ⅰ為四丁基溴化銨。優(yōu)選的，催化劑Ⅱ為碘化鉀。優(yōu)選的，堿性溶液為鋰、鈉、鉀的碳酸鹽或氫氧化物的水溶液。進一步優(yōu)選的，堿性溶液為氫氧化鈉溶液，其濃度為10～50wt.％。優(yōu)選的，堿性溶液的滴加時間為0.5～2小時。優(yōu)選的，萃取溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或氯仿中的任一種。優(yōu)選的，化合物Ⅱ與化合物Ⅲ的反應所用溶劑為含水5～50wt.％的N,N-二甲基甲酰胺。優(yōu)選的，含水5～50wt.％N,N-二甲基甲酰胺與化合物Ⅰ的體積質量比為10～20mL：1g。所述步驟(2)的具體方法是：將化合物Ⅳ中加入反應溶劑中攪拌，加入濃鹽酸(36wt％)，攪拌并加熱，40℃～回流溫度攪拌反應10分鐘～3小時，緩慢降至室溫(25～30℃)析晶，過濾干燥，即得化合物Ⅴ；其中，濃鹽酸與化合物I的體積質量比為1mL：0.5～1g。優(yōu)選的，反應溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇中的任一種或幾種的混合物。優(yōu)選的，反應溶劑與化合物Ⅰ的體積質量比為10～20mL：1g。所述步驟(3)的具體方法是：往化合物Ⅴ中加入反應溶劑，攪拌升溫，50℃～回流溫度，固體完全溶解后，加入無機堿或無機堿的水溶液，保溫回流反應0.5～2小時，冷卻析晶，過濾，干燥，即得化合物Ⅵ；所述反應溶劑為與水混溶的混合溶劑，優(yōu)選的，所述反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、四氫呋喃、丙酮、甲醇、乙醇或異丙醇中的任一種或幾種與水的混合物，有機溶劑與水的體積比為1：1～10?？側軇┝颗c化合物Ⅴ的體積質量比為10～20：1。優(yōu)選的，無機堿為鋰、鈉、鉀的碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物。進一步優(yōu)選的，無機堿為碳酸鉀或碳酸鈉。更進一步優(yōu)選的，無機堿與化合物Ⅴ的物質的量之比為1～1.5：1。本發(fā)明制備方法的特點：本文所述反應的起始原料和試劑均為已知化合物，可市場購買獲得，或通過常規(guī)方法制備，例如化合物Ⅰ可參考專利CN201210037529制得，化合物Ⅲ可參考US20050250791 制得。本文所述步驟(1)：選用1,2-二氯乙烷作為反應物，相對1,2-二溴乙烷或1-溴-2-氯乙烷可以避免很多雜質(1-溴-2-氯乙烷、1,2-二溴乙烷毒性大，且溴代物活性高，容易產(chǎn)生副產(chǎn)物，導致收率和純度降低)，并且，單獨再用1,2-二氯乙烷作為溶劑，不使用甲苯、DMF或其他溶劑；作為縛酸劑的堿性溶液，緩慢滴加，控制滴加速度，提高產(chǎn)品收率及質量；化合物Ⅱ與化合物Ⅲ反應時，采用含水5～50wt.％的DMF作為反應溶劑，相對于無水溶劑反應體系，溶劑含水反應收率可提高20％左右；除了采用碳酸鉀作為縛酸劑外，還加入碘化鉀作為催化劑，活化鹵代烷烴，提高了反應速率。步驟(2)和步驟(3)：產(chǎn)品直接析晶，純度高，無需樹脂吸附、柱層析等繁瑣的處理方法。本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明提供的氟班色林的制備方法具有原料易得和成本低的特點，各步反應的收率均較高，獲得產(chǎn)品的純度高，特別適于工業(yè)化生產(chǎn)。具體如下：(1)為了避免使用路線一中的化合物A，申請人先用化合物Ⅰ與1,2-二氯乙烷反應，產(chǎn)物(化合物Ⅱ)無需純化，直接與間三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽(化合物Ⅲ)反應，操作簡便，并且苯并咪唑環(huán)上N-H有甲基乙烯基作為保護基，避免了類似路線二中化合物C與化合物III反應產(chǎn)生二聚體化合物D，收率提高。(2)化合物Ⅰ制備化合物Ⅱ的過程中采用單一溶劑，1,2-二氯乙烷既作為反應物又做反應溶劑，堿性溶液緩慢滴加，收率高，純度高。(3)化合物Ⅱ和化合物Ⅲ反應制備化合物Ⅳ的過程中，反應體系由無水改為有水體系，經(jīng)對比實驗加5％～50％的水，收率可提高15％以上。(4)本發(fā)明的后處理方法簡單，產(chǎn)物純度高，無需精制，氟班色林鹽酸鹽粗品HPLC純度＞99.8％。由氟班色林鹽酸鹽制備氟班色林，收率＞90％。(5)本發(fā)明避免了柱層析、樹脂吸附等不利于工業(yè)化生產(chǎn)的條件，并且避免了現(xiàn)有技術中NaH等危險試劑的使用。具體實施方式下面結合實施例對本發(fā)明進行進一步的闡述，應該說明的是，下述說明僅是為了解釋本發(fā)明，并不對其內容進行限定。本發(fā)明的反應路線如下：實施例1：化合物Ⅰ制備化合物Ⅱ將8.71g化合物Ⅰ(0.05mol)加入四口反應瓶中，加入174mL1,2-二氯乙烷、1.61g(0.005mol)四丁基溴化銨，攪拌升溫至回流后，緩慢滴加濃度為30％的NaOH溶液33.3g，1小時滴加完畢，保持回流(約80℃)反應2小時，TLC(展開劑正己烷：乙酸乙酯＝2：1)監(jiān)測，反應完畢后，冷卻至25℃，加水50mL攪拌30min，分出有機層，水相再以50mL二氯甲烷萃取，合并有機層，50℃減壓濃縮至無液體滴出，得淡黃色油狀物化合物Ⅱ，稱重約11.5g，HPLC純度95.2％。實施例2：化合物Ⅰ制備化合物Ⅱ將17.42g化合物Ⅰ(0.1mol)加入四口反應瓶中，加入174mL1,2-二氯乙烷、1.61g(0.005mol)四丁基溴化銨，攪拌升溫至回流后，緩慢滴加濃度為10％的NaOH溶液40g，30min滴加完畢，保持回流(約80℃)反應3小時，TLC(展開劑正己烷：乙酸乙酯＝2：1)監(jiān)測，反應完畢后，冷卻至25℃，加水100mL攪拌30min，分出有機層，水相再以100mL乙酸乙酯萃取，合并有機層，50℃減壓濃縮至無液體滴出，得淡黃色油狀物化合物Ⅱ，稱重約24.2g，HPLC純度95.5％。實施例3：化合物Ⅰ制備化合物Ⅱ：200L搪瓷反應釜中，加入1,2-二氯乙烷175kg，開啟攪拌，加入13.92kg化合物Ⅰ，加入四丁基溴化銨1.29kg，升溫至回流，滴加30％的氫氧化鈉溶液32kg，滴加完畢后，保溫回流3小時，TLC(展開劑正己烷：乙酸乙酯＝2：1)監(jiān)測，反應完畢后，冷卻至室溫，加入水80L，攪拌30min，分出有機相，水相再用80L乙酸乙酯萃取，合并有機層，50℃減壓濃縮至無液體滴出，稱重18.8kg，HPLC純度96.5％。實施例4：化合物Ⅰ制備化合物Ⅳ，進而制備化合物Ⅴ將化合物Ⅰ43.55g(0.25mol)加入四口反應瓶中，加入218mL1,2-二氯乙烷、4.03g(0.0125mol)四丁基溴化銨，攪拌升溫至回流后，緩慢滴加濃度為50％的NaOH溶液200g，1小時滴加完畢，保持回流(約80℃)反應1小時，TLC(展開劑正己烷：乙酸乙酯＝2：1)監(jiān)測反應完畢后，冷卻至25℃，加水250mL攪拌30min，分出有機層，水相再以250mL甲苯萃取，合并有機層，60℃減壓濃縮至無液體滴出，蒸干得淡黃色油狀物化合物Ⅱ，HPLC純度96.2％。加871mL含水50％的N,N-二甲基甲酰胺攪拌溶解化合物Ⅱ，溶解完全后，加入間三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽(化合物Ⅲ)80.01g(0.30mol)，碳酸鉀30.4g(0.5mol)及碘化鉀4.15g(0.025mol)，攪拌并加熱至120℃，攪拌反應16小時，TLC(展開劑：乙酸乙酯)監(jiān)測，反應完畢后，冷卻至室溫后，向反應液加水800mL，以300mL甲苯萃取，有機相用10％氯化鈉水溶液300mL洗滌；分出有機層，60℃減壓濃縮至基本無液體滴出，得化合物Ⅳ。加入871mL甲醇、43.6mL濃鹽酸，攪拌并加熱升溫至回流并保溫回流攪拌反應10min，緩慢降溫至室溫，析晶5小時，過濾，40℃鼓風干燥5小時得化合物Ⅴ(氟班色林鹽酸鹽)84.1g，收率78.8％(以化合物Ⅰ計)，HPLC純度99.92％。實施例5：化合物Ⅰ制備化合物Ⅳ，進而制備化合物Ⅴ將化合物Ⅰ191.62g(1.1mol)、1,2-二氯乙烷2L加入反應瓶中，加入四丁基溴化銨17.73g(0.055mol)，升溫至回流，滴加30％的氫氧化鈉溶液735g，約1小時滴加完畢，保溫回流2小時，TLC(展開劑正己烷：乙酸乙酯＝2：1)監(jiān)測，反應完畢后，冷卻至室溫，加入水1L，攪拌30min，分出有機相，水相再用1L二氯甲烷萃取，合并有機相，40℃減壓濃縮至無液體析出，得化合物Ⅱ，HPLC純度95.8％。加1.92L含水5％的N,N-二甲基甲酰胺攪拌溶解化合物Ⅱ，溶解完全后，加入間三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽(化合物Ⅲ)234.3g(0.88mol)，碳酸鉀668.8g(4.84mol)及碘化鉀 9.15g(0.055mol)，攪拌并加熱至70℃，攪拌反應24小時，TLC(展開劑：乙酸乙酯)監(jiān)測，反應完畢，冷卻至室溫后，向反應液加水5L，以1L乙酸乙酯萃取，有機相用10％氯化鈉水溶液1L洗滌；分出有機層，50℃減壓濃縮至基本無液體滴出，得化合物Ⅳ。加入1.92L乙醇、96mL濃鹽酸(36wt％)，將化合物Ⅳ混勻并加熱升溫至40℃，保溫40℃攪拌反應3小時，緩慢降溫至室溫，析晶5小時，過濾，50℃鼓風干燥5小時得化合物Ⅴ(氟班色林鹽酸鹽)337.2g，收率71.8％(以化合物Ⅰ計)，HPLC純度99.89％。實施例6：化合物Ⅰ制備化合物Ⅳ，進而制備化合物Ⅴ500L搪瓷反應釜中，加入1,2-二氯乙烷175kg，開啟攪拌，加入13.94kg化合物Ⅰ，加入四丁基溴化銨1.29kg，升溫至回流，滴加30％的氫氧化鈉溶液64kg，滴加完畢后，保溫回流2小時，TLC(展開劑正己烷：乙酸乙酯＝2：1)監(jiān)測，反應完畢后，冷卻至室溫，加入水80L，攪拌30min，分出有機相，水相再用80L二氯甲烷萃取，合并有機相，40℃減壓濃縮至無液體析出，得化合物Ⅱ，HPLC純度95.8％。加209.1L含水25％的N,N-二甲基甲酰胺攪拌溶解化合物Ⅱ，溶解完全后，加入間三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽(化合物Ⅲ)21.3kg，碳酸鉀44.2kg及碘化鉀1.33kg，攪拌并加熱至90℃，攪拌反應18小時，TLC(展開劑：乙酸乙酯)監(jiān)測，反應完畢，冷卻至室溫后，向反應液加水40L，以40L乙酸乙酯萃取，有機相用10％氯化鈉水溶液40L洗滌；分出有機層，50℃減壓濃縮至基本無液體滴出，得化合物Ⅳ。加入210L異丙醇、10.5L濃鹽酸(36wt％)，攪拌并加熱升溫至60℃并保溫攪拌反應1小時，緩慢降溫至室溫，析晶5小時，過濾，50℃鼓風干燥5小時得化合物Ⅴ(氟班色林鹽酸鹽)25.1kg，收率73.6％(以化合物Ⅰ計)，HPLC純度99.90％。實施例7：化合物Ⅴ制備化合物Ⅵ：反應瓶中加入15g(0.035mol)化合物Ⅴ(氟班色林鹽酸鹽)，然后加入150ml甲醇、150ml水，攪拌并升溫至50℃，固體完全溶解后，加入無水碳酸鈉49.8g，保溫50℃反應2小時，冷卻至室溫，攪拌析晶3小時，過濾，50℃鼓風干燥4小時，得成品169.2g，收率92.2％，HPLC純度99.93％，熔點161～163℃。實施例8：化合物Ⅴ制備化合物Ⅵ：反應瓶中加入200g(0.47mol)化合物Ⅴ(氟班色林鹽酸鹽)，然后加入182ml乙腈、1818ml水，攪拌并升溫至回流，固體完全溶解后，加入無水碳酸鈉49.8g，保溫回流反應2 小時，冷卻至室溫，攪拌析晶3小時，過濾，50℃鼓風干燥4小時，得成品169.2g，收率92.2％，HPLC純度99.94％，熔點161～163℃。實施例9：化合物Ⅴ制備化合物Ⅵ：將2kg化合物Ⅴ(氟班色林鹽酸鹽)加入反應釜中，然后加入5L甲醇、25L水，開啟攪拌，升溫至回流，固體完全溶解后，加入無水碳酸鉀970g，保溫回流反應2小時，冷卻至室溫，攪拌析晶3小時，過濾，50℃鼓風干燥5小時，得成品1.67kg，收率91.3％，HPLC純度99.96％，熔點161～163℃。實施例10：化合物Ⅴ制備化合物Ⅵ：將44L乙醇、300kg水加入反應釜中，然后加入22kg化合物Ⅴ(氟班色林鹽酸鹽)，開啟攪拌，升溫80℃，固體完全溶解后，滴加無水碳酸鉀溶液(11.7kg無水碳酸鉀溶于96kg水)，保溫80℃反應2小時，冷卻至室溫，攪拌析晶3小時，過濾，50℃鼓風干燥5小時，得成品18.61kg，收率92.5％，HPLC純度99.95％，熔點161～163℃。試驗例研究了化合物Ⅱ制備化合物Ⅳ的過程中，反應體系的影響，以及化合物Ⅳ制備化合物Ⅴ的過程中，脫保護基的對比，結果見表1和表2。表1.反應體系對比實驗(其他反應條件同實施例4)數(shù)據(jù)表格化合物I制備化合物Ⅴ收率化合物Ⅴ的HPLC純度無水DMF體系55.5％99.82％含水5％的DMF體系(實施例5)71.8％99.89％含水10％的DMF體系(實施例6)73.6％99.90％含水50％的DMF體系(實施例4)78.8％99.92％表2.脫保護基對比實驗(其他反應條件同實施例4)數(shù)據(jù)表格化合物I制備化合物Ⅴ收率化合物Ⅴ的HPLC純度外觀萃取溶劑、濃鹽酸68.3％98.72％半固體或棕黃色固體甲醇、濃鹽酸(實施例4)78.8％99.92％白色固體粉末乙醇、濃鹽酸(實施例5)71.8％99.89％白色固體粉末異丙醇、濃鹽酸(實施例6)73.6％99.90％白色固體粉末從表1和表2中可以看出，本發(fā)明采用含水5～50％的DMF體系，脫保護基步驟采用醇作為反應溶劑，大大提高了產(chǎn)品收率，并且保證了產(chǎn)品的高純度。上述雖然對本發(fā)明的具體實施方式進行了描述，但并非對本發(fā)明保護范圍的限制，在本發(fā)明的技術方案的基礎上，本領域技術人員不需要付出創(chuàng)造性勞動即可做出的各種修改或變形仍在本發(fā)明的保護范圍以內。當前第1頁1 2 3