本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種腺嘌呤中間體嘧啶偶氮物及其制備方法。
背景技術(shù)：
腺嘌呤化學(xué)名為6-氨基嘌呤( 即式1)，它可以構(gòu)成許多種不同的互變異構(gòu)體。其結(jié)構(gòu)式如下：
腺嘌呤為針狀白色結(jié)晶粉末，具有強烈的咸味。 難溶于冷水，溶于沸水、酸及堿，微溶于乙醇，不溶于乙醚及氯仿。
腺嘌呤在自然界中存在于茶葉和甜菜汁等食物中。是一種重要的醫(yī)藥原料及中間體， 用于生產(chǎn)腺苷、 ATP、 ADP、抗艾滋病新藥及維生素 B4 和植物生長激素 6- 芐基腺嘌呤等，現(xiàn)主要用于生產(chǎn) 抗乙肝藥物阿德福韋酯和抗艾滋病藥物泰諾福韋酯等。
目前以丙二腈為原料制備腺嘌呤主要有以下幾種工藝路線：
路線1：中國專利CN 103709164A 報道了以丙二腈和硫脲為原料，在醇鈉的作用下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，制得4,6-二氨基-2-巰基嘧啶，然后經(jīng)過氧化、脫亞硫酸基、亞硝化、還原、環(huán)合得到腺嘌呤，此路線是在上述文獻(xiàn)Organic & Biomolecular Chemistry,2011,9(7),2227-2232報道的工藝路線基礎(chǔ)上改進(jìn)而來的，仍然存在合成路線較長，原料價格較高，污染嚴(yán)重，總收率不高等問題，
。
路線2：文獻(xiàn)Drugs of the Future, 2000, 25(8): 844-847報道的工藝路線：
路線3：由國際專利WO9924431報道的工藝路線：
路線2和路線3均為先成脒，得偶氮苯，再經(jīng)一系列反應(yīng)得到腺嘌呤。但由于實驗過程對無水條件的限制特別高，而丙二睛生成的脒等又極易于吸水，致使產(chǎn)物雜質(zhì)較多，反應(yīng)路線長，收率低等缺點，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
目前市場對腺嘌呤需求量逐步上升，因此，開發(fā)出一種原料來源易得，成本低廉，易于工業(yè)化，高效的腺嘌呤合成方法，具有很重要的意義。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，本發(fā)明的目的在于提供了一種腺嘌呤中間體嘧啶偶氮物及其制備方法，該中間體經(jīng)氫化、環(huán)合縮合可值得腺嘌呤，該方法具有原料來源易得、成本低廉、易于工業(yè)化、安全性高、收率高等優(yōu)點，適合清潔化、工業(yè)規(guī)模化生產(chǎn)。
所述的一種腺嘌呤中間體嘧啶偶氮物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如式（5）所示：
其中R為C1~C8的烷基、C6~C18的芳基及其衍生物、雜芳基、芐基或環(huán)己基。
所述的一種腺嘌呤中間體嘧啶偶氮物，其特征在于R為苯基、對甲基苯基、對硝基苯基。
所述的一種腺嘌呤中間體嘧啶偶氮物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：
1）將式（2）所示的伯胺溶于強酸或混合酸水溶液中，滴加亞硝酸鈉水溶液制得式（3）所示的重氮鹽；
2）將步驟1）得到的重氮鹽中加入丙二腈溶解后，加堿性水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH 值使其發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到式（4）所示的中間體偶氮物；
3）將步驟2） 制得的中間體偶氮物加入到甲酰胺中，通入液氨加熱進(jìn)行高溫縮合環(huán)合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻結(jié)晶，得式（5）所示的腺嘌呤中間體嘧啶偶氮物，該甲酰胺溶劑能重復(fù)套用；
其合成路線如下：
，
其中R為C1~C8的烷基、C6~C18的芳基及其衍生物、雜芳基、芐基、環(huán)己基；X為Cl或HSO4。
所述的一種腺嘌呤中間體嘧啶偶氮物的制備方法，其特征在于步驟1）中的伯胺為選自C6~C18的烷基胺及其衍生物、C6~C18的芳基胺及其衍生物、雜芳基胺、芐基胺或環(huán)己基胺。
所述的一種腺嘌呤中間體嘧啶偶氮物的制備方法，其特征在于步驟1）中的強酸選自鹽酸和硫酸；混合酸為選自鹽酸和硫酸與冰乙酸組成的混合酸。
所述的一種腺嘌呤中間體嘧啶偶氮物的制備方法，其特征在于混合酸的配比為鹽酸質(zhì)量與冰乙酸體積比為4:1~2；硫酸質(zhì)量與冰乙酸體積比為2:1~2。
所述的一種腺嘌呤中間體嘧啶偶氮物的制備方法，其特征在于步驟2）中的堿性水溶液為水溶性強堿，水溶性強堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、有機(jī)堿、強堿弱酸鹽或混合堿水溶液。
所述的一種腺嘌呤中間體嘧啶偶氮物的制備方法，其特征在于有機(jī)堿為醇鹽堿，包括甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺；強堿弱酸鹽選自磷酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉。
所述的一種腺嘌呤中間體嘧啶偶氮物的制備方法，其特征在于混合堿為任意比的水溶性強堿與強堿弱酸鹽組成的混合液，強堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣，強堿弱酸鹽選自乙酸鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉，或碳酸鉀與強堿弱酸鹽混合，強堿弱酸鹽選自乙酸鈉、磷酸氫二鉀或磷酸氫二鈉。
所述的一種腺嘌呤中間體嘧啶偶氮物的制備方法，其特征在于步驟3）中的高溫縮合環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為140~180℃，優(yōu)選為150~160℃，反應(yīng)時間不少于2小時，優(yōu)選為4小時；冷卻結(jié)晶采用梯度冷卻結(jié)晶，2~4小時降溫至30~5℃結(jié)晶，優(yōu)選結(jié)晶溫度為25~15℃。
本發(fā)明得到的一種腺嘌呤中間體嘧啶偶氮物，用于在腺嘌呤合成中的應(yīng)用。
本發(fā)明通過采用上述工藝得到的一種腺嘌呤中間體嘧啶偶氮物，用于制備腺嘌呤，其制備方法簡單，操作方便，對設(shè)備要求低，其原料來源易得、成本低廉、中間體經(jīng)氫化、環(huán)合縮合可值得腺嘌呤，本發(fā)明的有益效果如下：
1）本發(fā)明用碳酸鉀和磷酸鹽或乙酸鹽的混合堿替代乙酸鈉，可減少單一堿乙酸鈉的用量；
2）本發(fā)明用混合酸鹽酸或硫酸與冰乙酸的混合酸替代鹽酸或硫酸，原料苯胺水溶性好，轉(zhuǎn)化率明顯提高，能有效抑制泡沫生成，反應(yīng)操作更方便；
3）采用本發(fā)明方法，可制得一系列腺嘌呤中間體嘧啶偶氮物衍生物，并用于在腺嘌呤合成中的應(yīng)用；
4）本發(fā)明利于工業(yè)化、安全性高、收率高等優(yōu)點，適合清潔化、工業(yè)規(guī)模化生產(chǎn)，通過該方法合成腺嘌呤，其工藝合成路線簡而短、成本低廉。
具體實施方式
以下以具體實施例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案。在本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員對本發(fā)明所做的簡單的技術(shù)替換或步驟改變均屬于本發(fā)明所保護(hù)的技術(shù)方案之內(nèi)。
實施例一：3,5-二氨基-4-苯偶氮基嘧啶（式5a）的合成
反應(yīng)式如下：
1）2-苯偶氮基丙二腈（式4a）的合成
在2000mL四口反應(yīng)瓶中加入200g濃鹽酸、50mL冰乙酸和600mL水，冷卻至10℃以下，滴加96g苯胺（式2a），繼續(xù)冷卻至0℃，控溫0~5℃，滴加亞硝酸鈉73.5g（180mL水溶解）溶液，約1小時滴完，滴畢后在5 ℃保溫 1 h 生成重氮鹽（式3a）溶液。 加入丙 二 腈60g，攪拌半小時溶解澄清后，滴加乙酸鈉的飽和水溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液 pH 值，保溫反應(yīng)2小時，過濾，水淋洗濾餅，重結(jié)晶后烘干得150g淺黃色固體2-苯偶氮基丙二腈（式4a），收率97%（按丙二腈量計），m.p.134~136℃。
2）3,5-二氨基-4-苯偶氮基嘧啶（式5a）的合成
在2000mL高壓反應(yīng)釜中加入1200 mL甲酰胺和150g 2-苯偶氮基丙二腈（式4a），反應(yīng)體系抽真空后通入液氨，關(guān)閉所有閥門，加熱至145~150℃保溫2小時，反應(yīng)結(jié)束，降溫至室溫，排掉氨氣，過濾，濾餅用水淋洗，抽干后得褐色固體3,5-二氨基-4-苯偶氮基嘧啶（式5a）。
ESI-MS(m/z): (M+H)+214.10.
將本發(fā)明實施例1得到的式（5a）所示的3,5-二氨基-4-苯偶氮基嘧啶，作為中間體合成腺嘌呤，其反應(yīng)過程如下：
在2000mL高壓氫化反應(yīng)釜中加入1200 mL水，上步一全批3,5-二氨基-4-苯偶氮基嘧啶（式5a）和25g雷尼鎳，密封反應(yīng)釜，先抽真空氮氣置換再通氫加壓，加熱至90℃，連續(xù)通氫6小時，壓力不變后降溫至60℃，排掉氫氣，趁熱過濾，濾液用4小時梯度冷卻，降溫至5~0℃結(jié)晶，過濾，冷水淋洗，烘干得90g灰色針狀固體4,5,6- 三氨基嘧啶（式6），收率81.6%，m.p.251.5-253 ℃。所得母液重復(fù)套用；
在1000mL反應(yīng)瓶中加入600mL甲酰胺和90g 4,5,6- 三氨基嘧啶（式6），加熱至140~150℃反應(yīng)4小時，反應(yīng)完畢，用4小時梯度冷卻，降溫至25~15℃結(jié)晶，過濾，甲酰胺淋洗，水淋洗，得灰色腺嘌呤粗品，用水精制，活性炭脫色后得79.5g白色結(jié)晶粉末腺嘌呤（式1），收率81.8%，HPLC99.9%。所得甲酰胺母液重復(fù)套用；
其反應(yīng)方程式如下：
。
實施例二：3,5-二氨基-4-（對甲苯基）偶氮基嘧啶（式5b）的合成
反應(yīng)式如下：
1）2-（對甲苯基）偶氮基丙二腈（式4b）的合成
在2000mL四口反應(yīng)瓶中加入200g濃鹽酸、50mL冰乙酸和600mL水，冷卻至10℃以下，滴加110.5g對甲基苯胺（式2b），繼續(xù)冷卻至0℃，控溫0~5℃，滴加亞硝酸鈉73.5g（180mL水溶解）溶液，約1小時滴完，滴畢后在5 ℃保溫 1 h 生成重氮鹽（式3b）溶液。 加入丙 二 腈60g，攪拌半小時溶解澄清后，滴加乙酸鈉的飽和水溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液 pH 值，保溫反應(yīng)2小時，過濾，水淋洗濾餅，重結(jié)晶后烘干得163.3g淺黃色固體（式4b），收率97.6%（按丙二腈量計），m.p.170-172℃。
2）3,5-二氨基-4-（對甲苯基）偶氮基嘧啶（式5b）的合成
在2000mL高壓反應(yīng)釜中加入1200 mL甲酰胺和163.3g 2-（對甲苯基）偶氮基丙二腈（式4b），反應(yīng)體系抽真空后通入液氨，關(guān)閉所有閥門，加熱至145~150℃保溫2小時，反應(yīng)結(jié)束，降溫至室溫，排掉氨氣，過濾，濾餅用水淋洗，抽干后得褐色固體3,5-二氨基-4-（對甲苯基）偶氮基嘧啶（式5b）。
ESI-MS(m/z): (M+H)+ 228.11.
將本發(fā)明實施例2得到的式（5b）所示的3,5-二氨基-4-（對甲苯基）偶氮基嘧啶，作為中間體合成腺嘌呤，其制備方法同實例一：
其反應(yīng)方程式如下：
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實施例三：3,5-二氨基-4-（對硝基苯基）偶氮基嘧啶（式5c）的合成
其反應(yīng)方程式如下：
1）2-（對硝基苯基）偶氮基丙二腈（式4c）的合成
在2000mL四口反應(yīng)瓶中加入200g濃鹽酸、50mL冰乙酸和600mL水，冷卻至10℃以下，分批加入142g對硝基苯胺（式2c），繼續(xù)冷卻至0℃，控溫0~5℃，滴加亞硝酸鈉73.5g（180mL水溶解）溶液，約1小時滴完，滴畢后在5 ℃保溫 1 h 生成重氮鹽（式3c）溶液。 加入丙 二 腈60g，攪拌半小時溶解澄清后，滴加乙酸鈉的飽和水溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液 pH 值，保溫反應(yīng)2小時，過濾，水淋洗濾餅，重結(jié)晶后烘干得185.2g淺黃色固體（式4c），收率94.7%（按丙二腈量計），m.p.220-222℃。
2）3,5-二氨基-4-（對硝基苯基）偶氮基嘧啶（式5c）的合成
在2000mL高壓反應(yīng)釜中加入1200 mL甲酰胺和185.2g 2-（對甲苯基）偶氮基丙二腈（式4c），反應(yīng)體系抽真空后通入液氨，關(guān)閉所有閥門，加熱至145~150℃保溫2小時，反應(yīng)結(jié)束，降溫至室溫，排掉氨氣，過濾，濾餅用水淋洗，抽干后得褐色固體3,5-二氨基-4-（對硝基苯基）偶氮基嘧啶（式5c）。
ESI-MS(m/z): (M+H)+ 259.08.
將本發(fā)明實施例3得到的式（5c）所示的3,5-二氨基-4-（對硝基苯基）偶氮基嘧啶，作為中間體合成腺嘌呤，其制備方法同實例一：
其反應(yīng)方程式如下：
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實施例四：
把實例一1）中的乙酸鈉飽和水溶液替換為30%氫氧化鈉水溶液，其他投料配比和操作方法不變，得132g褐色固體2-苯偶氮基丙二腈（式4a），收率85.4%（按丙二腈量計）。
實施例五：
把實例一1）中的乙酸鈉飽和水溶液替換為磷酸鉀飽和水溶液，其他投料配比和操作方法不變，得147.6g淺黃色固體2-苯偶氮基丙二腈（式4a），收率95.4%（按丙二腈量計）。
實施例六：
把實例一1）中的乙酸鈉飽和水溶液替換為30%甲醇鈉甲醇溶液，其他投料配比和操作方法不變，得136.1g褐色固體2-苯偶氮基丙二腈（式4a），收率88%（按丙二腈量計）。
實施例七：
把實例一1）中的乙酸鈉飽和水溶液替換為碳酸鉀與磷酸氫二鉀的混合堿（質(zhì)量比按10%磷酸氫二鉀配制），其他投料配比和操作方法不變，得148.6g淺黃色固體2-苯偶氮基丙二腈（式4a），收率96.1%（按丙二腈量計）。
實施例八：
把實例一1）中的200g濃鹽酸、50mL冰乙酸替換為250g濃鹽酸，其他投料配比和操作方法不變，得142.7g淺黃色固體2-苯偶氮基丙二腈（式4a），收率92.3%（按丙二腈量計）。
實施例九：
把實例一1）中的200g濃鹽酸、50mL冰乙酸替換為94g濃硫酸，其他投料配比和操作方法不變，得141.3g淺黃色固體2-苯偶氮基丙二腈（式4a），收率91.4%（按丙二腈量計）。
實施例十：
把實例一1）中的200g濃鹽酸、50mL冰乙酸替換為75.2g濃硫酸和50mL冰乙酸，其他投料配比和操作方法不變，得148.9g淺黃色固體2-苯偶氮基丙二腈（式4a），收率96.3%（按丙二腈量計）。