本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體新的合成方法，具體涉及一種合成胞嘧啶的方法，屬于有機(jī)合成工藝領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
胞嘧啶是精細(xì)化工、農(nóng)藥和醫(yī)藥的重要中間體，特別在醫(yī)藥領(lǐng)域，主要用于合成抗艾滋病藥物及抗乙肝藥物拉米夫定，抗腫瘤藥物吉西他濱、依諾他濱以及5-氟胞嘧啶等，應(yīng)用非常廣泛。胞嘧啶的衍生物胞嘧啶核苷、胞嘧啶核苷酸均可作為升高白細(xì)胞的藥物，是合成多種抗病毒、抗腫瘤藥物的重要原料，也是合成治療心腦血管疾病的藥物胞磷膽堿鈉的中間體。近二十年來(lái)嘧啶類核苷抗病毒藥物發(fā)展迅速，以胞嘧啶為中間體的具有一定抗病毒活性的化合物數(shù)以萬(wàn)計(jì)，目前用于臨床的藥物有30余個(gè)。隨著醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展，胞嘧啶的需求量會(huì)越來(lái)越大。
目前見(jiàn)于文獻(xiàn)的胞嘧啶的合成方法主要有：（1）Wheeler等人發(fā)明的由2-巰基-6-嘧啶酮制備胞嘧啶【W(wǎng)heeler，Johnson. Am. Chem. J., 1903, 29：492-505.】。（2）Gabriel等人以尿嘧啶為原料，經(jīng)過(guò)氯代和氨解等步驟制備胞嘧啶?！綠abriel. Ber., 1905, 38: 1689.】。（3）Lagoja等人用尿嘧啶先與新戊酸氯甲酯在DMF中反應(yīng)，在N-1 位引入保護(hù)基POM生成1-新戊酰氧甲基尿嘧啶，所得產(chǎn)物在乙腈中和氨反應(yīng)得胞嘧啶，收率為33%。【Irene M. Lagoja,Sulvie Pochet. A short path sythesis of [13C/15N］multilabeled pyrimidine nucleosides starting from glucopyranose nucleosides[J]. J. Org. Chem., 2003, 68: 1867-1871.】（4）Hitchings等人由2,4-二巰基嘧啶制備胞嘧啶?！綠eorge H. Hitchings, Gertrude B. Elion. A new synthesis of cytosine and 5-methylcytosine[J]. J. Biol. Chem.,1949,177:357-360.】。（5）David Serge等人以5-甲羧基胞嘧啶為原料脫羧生成胞嘧啶。【David Serge, Lubineass. Synthesis of cytosine from 5-carboxycytosine [J]. Bull. Soc. Chem. Fr.,1969, 3: 816-818.】（6）Bendich等人用3,3-二乙氧基丙腈和尿素在正丁醇鈉的正丁醇溶液中環(huán)合得胞嘧啶，收率為56%。【A. Bendich, H. Getler, and G. Brown. A synthesis of isotopic cytosine and a study of its metabolism in the rat. J. Biol. Chem., 1949 ,177: 565-570.】（7）Tarsio等人以1，1，3，3-四乙氧基丙烷與鹽酸羥胺在水溶液中反應(yīng)生成胞嘧啶，收率為43.7%。【Peter John Tarsio，Leonard Nichol1. Preparation of Cytosine[J]. J. Org. Chem., 1957, 22: 192-193】。（8）Peeters 等人由氰基化合物一步法制備胞嘧啶，收率達(dá)到62.3%?！綪eeters Hermann,Niederkassel. DE 3150929, 1983-6-30】。
綜上可以看出，目前雖然化學(xué)合成胞嘧啶的文獻(xiàn)報(bào)道較多，但這些合成方法要么中間體難分離，收率低；要么原料不易得，合成路線長(zhǎng)；要么存在環(huán)境污染問(wèn)題，對(duì)設(shè)備要求較高。因此隨著胞嘧啶國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)需求量的日益增加，選擇一種反應(yīng)步驟少，原料易得，收率較高，污染小，易于工業(yè)化生產(chǎn)的工藝是亟待解決的問(wèn)題。
二氧化碳和木炭是價(jià)格低廉、來(lái)源廣泛的碳原料，對(duì)他們的開(kāi)發(fā)利用不僅可以降低成本，而且有利于減少二氧化碳的排放，符合綠色化學(xué)的發(fā)展理念。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種合成胞嘧啶的方法。以木炭和二氧化碳為廉價(jià)的原料，通過(guò)一鍋反應(yīng)，得到混合氣體，不經(jīng)分離，直接和乙腈在堿作用下反應(yīng)，最后和尿素反應(yīng)得到胞嘧啶。反應(yīng)路線如下：
一種合成胞嘧啶的方法，其特征在于，包括以下步驟：
步驟1：二氧化碳和木炭反應(yīng)，得到混合氣體；
步驟2：混合氣體在堿作用下和乙腈反應(yīng)，得到羥基丙烯腈的鹽；
步驟3：羥基丙烯腈的鹽和尿素反應(yīng)，得到胞嘧啶。
進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述的步驟2中混合氣體不需純化，直接在堿作用下和乙腈反應(yīng)。
進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述的步驟2中堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉或氫氧化鈣。
進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述的步驟2中混合氣體在堿作用下和乙腈的反應(yīng)溫度為50℃~100℃，反應(yīng)時(shí)間為1~4小時(shí)。
進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述的步驟2中混合氣體和堿的物質(zhì)的量之比為（2~6）:1。
進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述的步驟3中反應(yīng)溶劑選自甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯或其任意比例的混合體系。
本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)包括：
步驟1具體包括：木炭加熱到260℃~280℃，通入二氧化碳?xì)怏w，反應(yīng)0.5~1.5小時(shí)，得到混合氣體。
步驟2具體包括：在高壓釜中，步驟1中得到的混合氣體，通入到加有堿的乙腈中，密封，加熱到50℃~100℃反應(yīng)1~4小時(shí)。反應(yīng)完畢，降至室溫，緩慢打開(kāi)高壓釜，將反應(yīng)混合物過(guò)濾，用乙腈洗滌濾餅，得到淡黃色固體，即為羥基丙烯腈鈉鹽。
步驟3具體包括：1倍量的羥基丙烯腈的鹽加入到溶劑中，加熱攪拌，形成懸浮液，加入1倍量的尿素，加熱回流，在反應(yīng)過(guò)程中精餾除去生成的低沸點(diǎn)溶劑，反應(yīng)完畢，降至室溫，加水萃取，水相用鹽酸中和，有固體析出，過(guò)濾，干燥，得到胞嘧啶。
本方法原料廉價(jià)易得，避免使用價(jià)格昂貴且有毒有害的試劑，避免使用危險(xiǎn)性和腐蝕性的操作步驟，為胞嘧啶提供了一條新的合成途徑，具有潛在的應(yīng)用前景。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做詳細(xì)說(shuō)明。
實(shí)施例1
在鐵質(zhì)反應(yīng)管中，加入500g木炭，加熱到260℃（±10℃），通入二氧化碳?xì)怏w（壓力=1個(gè)大氣壓），反應(yīng)1.0小時(shí)，得到混合氣體，冷卻。其中包括85%的一氧化碳、10%的二氧化碳和其他少量氣體。
上述得到的混合氣體，不經(jīng)分離，直接通入到預(yù)先加有甲醇鈉54g的乙腈中，50℃反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)完畢，降至室溫，釋放壓力，過(guò)濾，得到淡黃色固體，即為羥基丙烯腈鈉鹽。
羥基丙烯腈鈉鹽91g加入到甲苯800mL中，加熱攪拌，形成懸浮液，加入尿素70g，反應(yīng)5小時(shí)，在反應(yīng)過(guò)程中精餾除去生成的低沸點(diǎn)溶劑，反應(yīng)完畢，降至室溫，加水1L萃取，水相用1mol/L鹽酸中和，有固體析出，過(guò)率干燥后，得到白色固體胞嘧啶，收率82%，液相純度96%。
實(shí)施例2
在鐵質(zhì)反應(yīng)管中，加入500g木炭，加熱到260℃（±10℃），通入二氧化碳?xì)怏w（壓力=1個(gè)大氣壓），反應(yīng)1.0小時(shí)，得到混合氣體，冷卻。其中包括85%的一氧化碳、10%的二氧化碳和其他少量氣體。
上述得到的混合氣體，不經(jīng)分離，直接通入到預(yù)先加有乙醇鈉68g的乙腈中，50℃反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完畢，降至室溫，釋放壓力，過(guò)濾，得到淡黃色固體，即為羥基丙烯腈鈉鹽。
羥基丙烯腈鈉鹽91g加入到甲苯800mL中，加熱攪拌，形成懸浮液，加入尿素70g，反應(yīng)5小時(shí)，在反應(yīng)過(guò)程中精餾除去生成的低沸點(diǎn)溶劑，反應(yīng)完畢，降至室溫，加水1L萃取，水相用1mol/L鹽酸中和，有固體析出，過(guò)濾干燥后，得到白色固體胞嘧啶，收率84%，液相純度96%。
實(shí)施例3
在鐵質(zhì)反應(yīng)管中，加入500g木炭，加熱到260℃（±10℃），通入二氧化碳?xì)怏w（壓力=1個(gè)大氣壓），反應(yīng)1.0小時(shí)，得到混合氣體，冷卻。其中包括85%的一氧化碳、10%的二氧化碳和其他少量氣體。
上述得到的混合氣體，不經(jīng)分離，直接通入到預(yù)先加有氫氧化鈉40g的乙腈中，100℃反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完畢，降至室溫，釋放壓力，過(guò)濾，得到淡黃色固體，即為羥基丙烯腈鈉鹽。
羥基丙烯腈鈉鹽91g加入到甲苯800mL中，加熱攪拌，形成懸浮液，加入尿素70g，反應(yīng)5小時(shí)，在反應(yīng)過(guò)程中精餾除去生成的低沸點(diǎn)溶劑，反應(yīng)完畢，降至室溫，加水1L萃取，水相用1mol/L鹽酸中和，有固體析出，過(guò)濾干燥后，得到白色固體胞嘧啶，收率83%，液相純度96%。
實(shí)施例4
在鐵質(zhì)反應(yīng)管中，加入500g木炭，加熱到260℃（±10℃），通入二氧化碳?xì)怏w（壓力=1個(gè)大氣壓），反應(yīng)1.0小時(shí)，得到混合氣體，冷卻。其中包括85%的一氧化碳、10%的二氧化碳和其他少量氣體。
上述得到的混合氣體，不經(jīng)分離，直接通入到預(yù)先加有氫化鈉24g的乙腈中，80℃反應(yīng)3小時(shí)（通入的一氧化碳：氫化鈉=2~4:1）。反應(yīng)完畢，降至室溫，釋放壓力，過(guò)濾，得到淡黃色固體，即為羥基丙烯腈鈉鹽。
羥基丙烯腈鈉鹽91g加入到甲苯800mL中，加熱攪拌，形成懸浮液，加入尿素70g，反應(yīng)5小時(shí)，在反應(yīng)過(guò)程中精餾除去生成的低沸點(diǎn)溶劑，反應(yīng)完畢，降至室溫，加水1L萃取，水相用1mol/L鹽酸中和，有固體析出，過(guò)濾干燥后，得到白色固體胞嘧啶，收率82%，液相純度96%。
實(shí)施例5
按照實(shí)施例4得到的混合氣體不經(jīng)分離，直接通入到預(yù)先加有甲醇鈉27 Kg的乙腈中，100℃反應(yīng)3小時(shí)（通入的一氧化碳：甲醇鈉=2~4:1）。反應(yīng)完畢，降至室溫，釋放壓力，過(guò)濾，得到淡黃色固體，即為羥基丙烯腈鈉鹽。
羥基丙烯腈鈉鹽46Kg加入到甲苯100 L中，加熱攪拌，形成懸浮液，加入尿素30Kg，反應(yīng)5小時(shí)，在反應(yīng)過(guò)程中精餾除去生成的低沸點(diǎn)溶劑，反應(yīng)完畢，降至室溫，加水50L萃取，水相用1mol/L鹽酸中和，有固體析出，過(guò)濾干燥后，得到類白色固體胞嘧啶，收率83%，液相純度95%。乙醇/水重結(jié)晶后得到白色固體，液相純度99.5%。
以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說(shuō)明書(shū)中描述的只是說(shuō)明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書(shū)及其等效物界定。