本發(fā)明是一種有機化合物合成新方法，具體涉及的是利用手性催化劑催化新型化學(xué)反應(yīng)得到光學(xué)活性的有機化合物，再利用該化合物進(jìn)行非天然絲氨酸的合成。

背景技術(shù)：

氨基酸作為生命體最重要的組成部分之一，其在生命體具有重要作用。氨基酸又分為天然氨基酸與非天然氨基酸，天然氨基酸在自然界中可以通過提取純化較為容易的獲得，人們對其在生命體中的作用研究的相對透徹，而非天然氨基酸因為無法通過自然界的提取相對難以獲得，故而科學(xué)家對其生物活性的研究因為原料的限制相對困難。所以發(fā)展一種簡單快捷的非天然氨基酸的合成是有重大的科學(xué)研究及工業(yè)生產(chǎn)的意義的。

目前合成非天然絲氨酸方法：

1)Tetrahedron Letters,1998,39,3749.

2)Org.Lett,2003,5,1035.

在現(xiàn)有的文獻(xiàn)報道中合成非天然絲氨酸大多是通過不對稱雙羥基化構(gòu)建關(guān)鍵的手性季碳中心，再經(jīng)歷多步化學(xué)轉(zhuǎn)化得到最終目標(biāo)產(chǎn)物，而這種路線大多要使用貴金屬催化劑和較長的合成路線，操作復(fù)雜且產(chǎn)率較低。本發(fā)明主要解決的是使用較為便宜的手性催化劑催化新反應(yīng)獲得關(guān)鍵的手性中心，再通過簡單快捷的化學(xué)轉(zhuǎn)化以高產(chǎn)率獲得最終的非天然絲氨酸產(chǎn)物。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

利用化學(xué)合成方法合成非天然絲氨酸是一種獲得非天然絲氨酸的重要方法，而現(xiàn)如今的化學(xué)手段去構(gòu)建絲氨酸中關(guān)鍵的手性中心卻是難以實現(xiàn)的。發(fā)明人經(jīng)過長期研究，發(fā)現(xiàn)利用手性磷酸作為催化劑，過氧丙酮作為氧化劑可以高對映選擇性的將2-對甲氧基苯基-5-硝基-1，3-二噁烷(2-(4-methoxyphenyl)-5-nitro-1,3-dioxane)氧化去對稱化，得到光學(xué)活性的2-硝基-1，3-二醇(2-nitro-1,3-diols)，再經(jīng)過蘭尼鎳(Raney Ni)催化氫化，羥基被氧化再脫去保護(hù)基得到目標(biāo)非天然絲氨酸。其反應(yīng)路線如下：

一種合成非天然絲氨酸的方法，具體按照如下步驟：

(1)將2位取代基的2-硝基丙烷-1,3二醇(2-nitropropane-1,3-diols)與對甲氧基苯甲醛置于反應(yīng)瓶中，加入對甲苯磺酸與甲苯，回流反應(yīng)12小時即可高產(chǎn)率獲得5位各種不同類型的取代基(包括芳基取代基、烷基取代基和酯基)的(4-甲氧基苯基)-5-硝基-1,3-二噁烷(2-(4-methoxyphenyl)-5-nitro-1,3-dioxane)，具體反應(yīng)式如下：

其中R基團(tuán)為烷基，芳基或酯基；

(2)將2-(4-methoxyphenyl)-5-nitro-1,3-dioxane加入到反應(yīng)瓶中，加入(S)-3，3’-二(2，4，6-三異丙基苯基)聯(lián)萘磷酸((S)-triisopropylphenyl BINOL phosphoric acid，簡稱(S)-TRIP-PA),0℃下加入過氧丙酮，反應(yīng)24小時后即可高產(chǎn)率高對映選擇性得到4-甲氧基苯甲酸3-羥基-2-硝基丙酯，具體反應(yīng)式如下：

其中R基團(tuán)可以是烷基，芳基，酯基；

(3)將4-甲氧基苯甲酸3-羥基-2-硝基丙酯加入到50mL反應(yīng)瓶中，加入叔丁基酸酐(Boc₂O)，乙酸乙酯(Ethyl Acetate),蘭尼鎳(Raney Ni),置換H₂，在H₂氣氛下反應(yīng)8小時即可高產(chǎn)率得2–(叔丁氧羰基)氨基-3-羥丙基4-甲氧基苯甲酸酯；

(4)將2–(叔丁氧羰基)氨基-3-羥丙基4-甲氧基苯甲酸酯置于反應(yīng)瓶中，加入次氯酸鈉溶液和2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)作為氧化劑，反應(yīng)4小時即可高產(chǎn)率得到N-(叔丁氧基羰基)-O-(4-甲氧基苯甲酰基)-L-絲氨酸；

(5)將N-(叔丁氧基羰基)-O-(4-甲氧基苯甲?；?-L-絲氨酸加入到反應(yīng)瓶中，加入碳酸鉀與甲醇，反應(yīng)12小時得到N-(叔丁氧基羰基)-L-絲氨酸。

步驟(1)中反應(yīng)物的摩爾比為：2-硝基丙烷1，3-二醇:對甲氧基苯甲醛:對甲苯磺酸＝1:(1.2～1.8):(0.02～0.10)。

步驟(2)中反應(yīng)物的摩爾比為：(4-甲氧基苯基)-5-硝基-1,3-二惡烷:(S)-3，3’-二(2，4，6-三異丙基苯基)聯(lián)萘磷酸:過氧丙酮＝1:(0.03～0.08):(2.5～4)。

步驟(3)中反應(yīng)物的摩爾比為：4-甲氧基苯甲酸3-羥基-2-硝基丙酯:叔丁基酸酐＝1:(4～7)。

步驟(4)中反應(yīng)物的摩爾比為：2–(叔丁氧羰基)氨基-3-羥丙基4-甲氧基苯甲酸酯:2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物:碳酸氫鈉＝1:(0.25～0.4):(4～7)。

步驟(5)中反應(yīng)物的摩爾比為：N-(叔丁氧基羰基)-O-(4-甲氧基苯甲?；?-L-絲氨酸:碳酸鉀＝1:(2～3)。

其中步驟(2)中使用的手性催化劑為手性磷酸催化劑，其中(S)-TRIP-PA為最佳催化劑。

其中步驟(2)中反應(yīng)溫度范圍為-20℃至25℃。

其中步驟(3)中所使用溶劑為乙酸乙酯，甲醇，二氯甲烷，四氫呋喃，其中乙酸乙酯為最佳溶劑。

其中步驟(3)中所使用催化劑為Raney Ni,5％Pd/C,10％Pd/C，其中Raney Ni為最佳催化劑。

其中步驟(3)中所使用Boc₂O的用量范圍為反應(yīng)物當(dāng)量的2倍到10倍，其中5倍為最佳投料比。

綜上所述，本發(fā)明的方法操作簡單，原料易得，反應(yīng)步驟短，每步反應(yīng)產(chǎn)率范圍在40％-95％之間，總反應(yīng)產(chǎn)率高達(dá)50％。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。

實施例1

第一步：N₂氣氛下將1.35g(10mmol)2-甲基-2-硝基丙烷-1,3-二醇溶于35mL無水甲苯中，加入2.04g(15mmol)對甲氧基苯甲醛與95mg(0.5mmol)對甲基苯磺酸，使用分水器裝置，回流12小時后將反應(yīng)液冷卻，加入3mL三乙胺淬滅反應(yīng)，將溶劑旋干后殘余液進(jìn)行柱層析分離純化得到產(chǎn)物：2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-5-硝基-1,3-二噁烷(2.15g，產(chǎn)率85％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38-7.28(m,2H),6.91-6.81(m,2H),5.46(s,1H),5.02-4.88(m,2H),3.90(dt,J＝3.0,1.7Hz,2H),3.78(s,3H),1.41(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ160.36,129.33,127.53,113.69,101.71,82.84,71.65,55.32,19.41.HRMS(ESI)m/z[M+H]⁺:Calcd for C₁₂H₁₆NO₅:254.1028.Found:254.1027.

第二步：將1.0g(3.9mmol)2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-5-硝基-1,3-二噁烷加入到100mL反應(yīng)瓶中，加入74mg(0.19mmol)(S)-TRIP-PA,0℃下加入過氧丙酮(～0.1mmol/mL)60ml，0℃下反應(yīng)24小時后將反應(yīng)液旋干，殘余液進(jìn)行柱層析純化分離得到(R)-3-羥基-2-甲基-2-硝基丙基4-甲氧基苯甲酸酯(0.93g,產(chǎn)率88％，ee＝95％)。[α]_D²⁰＝-20.0°(c＝0.1,CHCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95(d,J＝8.3Hz,2H),6.93(d,J＝8.3Hz,2H),4.74(s,2H),4.08(d,J＝12.6Hz,1H),4.01-3.84(m,4H),2.66(s,1H),1.69(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ165.85,164.05,131.99,121.02,113.90,89.76,64.82,64.34,55.52,18.91.HRMS(ESI)m/z[M+H]⁺:Calcd for C₁₂H₁₆NO₆:270.0978.Found:270.0965.The enantiomeric ratio was determined by Daicel Chiralpak AD-H,Hexanes/IPA＝90:10,1.0ml/min,λ＝254nm,t_R(major)＝17.84min；t_R(minor)＝26.78min。

第三步：將(R)-3-羥基-2-甲基-2-硝基丙基4-甲氧基苯甲酸酯(0.93g,3.47mmol)溶于30mL乙酸乙酯，加入3.24g(1.7mmol)Boc₂O及適量的Raney Ni,抽置換氫氣三次后將反應(yīng)置于氫氣氣氛下室溫反應(yīng)8小時后，將反應(yīng)液用硅藻土過濾，取濾液旋干后將殘余液進(jìn)行柱層析純化分離，得到：(R)-2–((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羥基-2-甲基丙基4-甲氧基苯甲酸酯(1.07g,94％yield,94％ee)。[α]_D²⁰＝-13.2°(c＝0.6,CHCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13–7.79(m,2H),6.93(d,J＝8.9Hz,2H),5.03(s,1H),4.51–4.38(m,2H),3.87(s,3H),3.71(dd,J＝11.7,5.8Hz,1H),3.62(dd,J＝11.7,5.9Hz,1H),1.44(s,9H),1.35(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ166.51,163.68,155.77,131.80,122.00,113.75,80.05,67.00,66.17,56.50,55.47,28.33,20.06.HRMS(ESI)m/z[M+Na]⁺:Calcd for C₁₇H₂₅NNaO₆:362.1580.Found:362.1582.The enantiomeric ratio was determined by Daicel Chiralpak OD-H,Hexanes/IPA＝90:10,1.0ml/min,λ＝254nm,t_R(major)＝11.08min；t_R(minor)＝12.74min。

第四步：將(R)-2–((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羥基-2-甲基丙基4-甲氧基苯甲酸酯(1.07g,3.15mmol)溶于26mL CH₃CN:H₂O＝5:8的溶液，加入TEMPO(162mg,0.33eq),NaHCO₃(1.43g,5.4eq),室溫下加入NaClO₄溶液(活性7％～15％,3.5ml)，室溫下反應(yīng)至原料消失，用1M的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值到1后使用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，將有機相使用Na₂SO₄進(jìn)行干燥，過濾后旋干溶劑。將殘余液溶于20ml MeOH中，加入碳酸鉀(1.08g,2.5eq),室溫下反應(yīng)12小時后將溶劑旋干，加入水后使用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，將水相用1M稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至4-5后，使用乙酸乙酯萃取水相，取有機相使用Na₂SO₄進(jìn)行干燥，過濾旋干即可得到(S)-2–((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羥基-2-甲基丙酸(289mg,42％yield)[α]_D²⁵＝-1.3°(c＝0.3,CHCl₃).(Lit:[α]_D²⁵＝1.1°(c＝0.25,CH₂Cl₂))。

實施例2

第一步：氮氣氛圍下將2.11g(10mmol)2-芐基-2-硝基丙烷-1,3-二醇溶于35mL無水甲苯中，加入2.04g(15mmol)對甲氧基苯甲醛與95mg(0.5mmol)對甲基苯磺酸,使用分水器裝置，回流12小時后將反應(yīng)液冷卻，加入3mL三乙胺淬滅反應(yīng)，將溶劑旋干后殘余液進(jìn)行柱層析分離純化得到產(chǎn)物：2-(4-甲氧基苯基)-5-芐基-5-硝基-1,3-二噁烷(2.73g，產(chǎn)率83％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38–7.28(m,5H),7.05(dd,J＝6.5,2.9Hz,2H),6.89–6.81(m,2H),5.43(s,1H),4.89(d,J＝12.6Hz,2H),4.04(d,J＝12.7Hz,2H),3.78(s,3H),3.04(s,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ160.33,131.81,129.43,129.26,129.00,128.26,127.52,113.67,101.78,86.07,70.79,55.32,40.00.HRMS(ESI)m/z[M+Na]⁺:Calcd for C₁₈H₁₉NNaO₅:352.1161.Found:352.1163.

第二步：將1.0g(3.0mmol)2-(4-甲氧基苯基)-5-芐基-5-硝基-1,3-二噁烷加入到100mL反應(yīng)瓶中，加入56mg(0.15mmol)(S)-TRIP-PA,0℃下加入過氧丙酮(～0.1mmol/mL)45mL,0℃下反應(yīng)24小時后將反應(yīng)液旋干，殘余液進(jìn)行柱層析純化分離得到(R)-3-羥基-2-芐基-2-硝基丙基4-甲氧基苯甲酸酯(0.98g,產(chǎn)率95％，ee＝96％)。[α]_D²⁰＝-13.5°(c＝0.43,CHCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04–7.89(m,2H),7.36–7.29(m,3H),7.20(dd,J＝7.4,1.9Hz,2H),6.99–6.90(m,2H),4.77(d,J＝12.1Hz,1H),4.68(d,J＝12.1Hz,1H),3.96(dd,J＝6.9,2.3Hz,2H),3.88(s,3H),3.40–3.27(m,2H),2.88(t,J＝7.1Hz,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ166.23,164.16,132.79,132.08,130.02,128.93,127.99,120.87,113.98,92.90,62.56,61.10,55.56,37.67.HRMS(ESI)m/z[M+Na]⁺:Calcd for C₁₈H₁₉NNaO₆:368.1110.Found:368.1109.The enantiomeric ratio was determined by Daicel Chiralpak AD-H,Hexanes/IPA＝90:10,1.0mL/min,λ＝254nm,t_R(major)＝25.28min；t_R(minor)＝30.09min.

第三步:將(R)-3-羥基-2-芐基-2-硝基丙基4-甲氧基苯甲酸酯(0.98g,2.85mmol)溶于30mL乙酸乙酯，加入2.66g(1.43mmol)Boc₂O及適量的Raney Ni,抽置換氫氣三次后將反應(yīng)置于氫氣氣氛下室溫反應(yīng)8小時后，將反應(yīng)液用硅藻土過濾，取濾液旋干后將殘余液進(jìn)行柱層析純化分離，得到：(R)-2–((叔丁氧羰基)氨基)-3-羥基-2-芐基丙基4-甲氧基苯甲酸酯(1.06g,90％yield,95％ee)。Analytical data for 8:[α]_D²⁰＝11.7°(c＝1.2,CHCl₃).

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.05–7.94(m,2H),7.33–7.19(m,5H),6.98–6.88(m,2H),4.72(s,1H),4.42(d,J＝11.3Hz,1H),4.32(d,J＝11.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.75(dd,J＝11.9,6.3Hz,1H),3.63(dd,J＝11.9,7.9Hz,1H),3.25(d,J＝13.6Hz,1H),3.05(d,J＝13.6Hz,1H),1.53–1.41(m,9H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ166.46,163.80,155.76,135.77,131.89,130.54,128.46,126.86,121.81,113.83,80.20,64.66,64.57,59.38,55.52,37.42,28.38.HRMS(ESI)m/z[M+Na]⁺:Calcd for C₂₃H₂₉NNaO₆:438.1893.Found:438.1895.The enantiomeric ratio was determined by Daicel Chiralpak OD-H,Hexanes/IPA＝94:6,0.6mLl/min,λ＝254nm,t_R(major)＝19.43min；t_R(minor)＝17.38min.

第四步：將(R)-2–((叔丁氧羰基)氨基)-3-羥基-2-芐基丙基4-甲氧基苯甲酸酯(1.06g,2.56mmol)溶于26ml CH₃CN:H₂O＝5：8的溶液，加入TEMPO(118mg,0.33eq),NaHCO₃(1.05g,5.4eq),室溫下加入NaClO₄溶液(活性氯7％～15％)2.56mL，室溫下反應(yīng)至原料消失，用1M的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值到1后使用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，將有機相使用Na₂SO₄進(jìn)行干燥，過濾后旋干溶劑。將殘余液溶于20ml MeOH中，加入碳酸鉀(0.80g,2.5eq),室溫下反應(yīng)12小時后將溶劑旋干，加入水后使用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，將水相用1M稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至4-5后，使用乙酸乙酯萃取水相，取有機相使用Na₂SO₄進(jìn)行干燥，過濾旋干即可得到：(S)-2–((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羥基-2-芐基丙酸(513mg,68％yield)。

[α]_D²⁵＝-46.0°(c＝1.0,CHCl₃).(Lit:[α]_D²⁰＝46.5°(c＝1.0,MeOH))。

以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例，并非對本發(fā)明作任何形式上的限制，任何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明技術(shù)方案范圍內(nèi)，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)，對以上實施例所作的任何簡單的修改、等同替換與改進(jìn)等，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護(hù)范圍之內(nèi)。