本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種手性吡哆胺催化劑及其合成方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

生物體內(nèi)氨基酸主要通過酮酸在轉(zhuǎn)氨酶作用下反應(yīng)轉(zhuǎn)氨化來實(shí)現(xiàn)，它是一個(gè)非常重要的一種生物過程。轉(zhuǎn)氨酶是將一種氨基酸的α-氨基轉(zhuǎn)移到另一α-酮酸的羰基上，生成新的氨基酸[D.Zhu and L.Hua,Biotechnol.J.,2009,4,420]；同時(shí)，原來的氨基酸則轉(zhuǎn)變成α-酮酸，其反應(yīng)中心就是維生素B₆，即吡哆醛及其衍生物。

吡哆醛(PL)參與很多新陳代謝活動(dòng)，既可以在生物體內(nèi)作為輔酶參與氨基酸的合成[D.Zhu and L.Hua,Biotechnol.J.,2009,4,1420.]，也可以在生物體外維生素B₆本身就可以催化α-酮酸轉(zhuǎn)氨化生成相應(yīng)的α-氨基酸[J.Ward and R.Wohlgemuth,Curr.Org.Chem.,2010,14,1914.]。而設(shè)計(jì)和開發(fā)高活性的吡哆醛類催化劑是轉(zhuǎn)氨化反應(yīng)進(jìn)行的關(guān)鍵。轉(zhuǎn)氨反應(yīng)的不斷研究促進(jìn)了催化劑的不斷發(fā)展。1952年，Snell課題組發(fā)現(xiàn)吡哆醛與一系列的氨基酸之間可以發(fā)生轉(zhuǎn)氨化，生成相應(yīng)的吡哆胺和酮酸[David.E.Metzler.and Esmond E,Snell.J.Am.Chem.Soc.1952,74(4),979-983.]；1957年，Matsuo用吡哆醛作為催化劑，在乙醇中實(shí)現(xiàn)了氨基酸與酮酸的轉(zhuǎn)氨化反應(yīng)[Yoshihiko.M.J.Am.Chem.Soc.1957,79,2016-2019.]；1978年Kuzuhara課題組合成了具有手性的吡哆醛的衍生物用于轉(zhuǎn)氨化反應(yīng)并且得到了較好的ee值[Malkov,A.V.；Mariani,A.；MacDougall,K.N.；Kocovsky,P.Org.Lett.2004,6,2253.]；Breslow課題組在生物模擬轉(zhuǎn)氨化方面做了大量的工作，且在一定的合成條件下得到了ee值大于92％的α-氨基酸[S.C.Zimmerman,A.W.Czarnik and R.Breslow,J.Am.Chem.Soc.,1983,105,1694.],[S.C.Zimmerman and R.Breslow,J.Am.Chem.Soc.,1984,106,1490],[R.Breslow,A.W.Czarnik,M.Lauer,R.Leppkes,J.Winklerand S.Zimmerman,J.Am.Chem.Soc.,1986,108,1969.],[W.Zhou,N.Yerkes,J.J.Chruma,L.Liu and R.Breslow,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2005,15,1351.]。同時(shí)，對(duì)于手性小分子吡哆醛及其衍生物作為催化劑，來催化合成手性α-氨基酸仍然沒有被化學(xué)家們所關(guān)注。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種手性吡哆胺催化劑及其合成方法和應(yīng)用。

本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：

一種手性吡哆胺催化劑，該催化劑具有如結(jié)構(gòu)通式(R-1)或(S-1)所示結(jié)構(gòu)：

其中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵分別為氫、C₁-C₂₄的烴基、含取代基的C₁-C₂₄烴基、O-R^w、S-R^w′或鹵素中的一種，所述的取代基為O-R^w、S-R^w′或鹵素，R^x、R^x′、R^y、R^y＇、R^y″、R^z、R^z＇、R^w和R^w＇分別為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、(1-苯基)乙基、1-萘基、2-萘基或鹵素中的一種。

所述的C₁-C₂₄的烴基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。

一種手性吡哆胺催化劑的制備方法，包括以下步驟：

(A)在有機(jī)溶劑中，加入底物(2-2)以及堿，再滴加底物(2-1)，攪拌反應(yīng)，制得中間體(2)；

(B)在有機(jī)溶劑中，加入中間體(2)和五氧化二磷，攪拌反應(yīng)，中間體(2)經(jīng)環(huán)化得中間體(3)；

(C)稱取中間體(3)與馬來酸二乙酯，攪拌反應(yīng)，中間體(3)經(jīng)DielsAlder(狄爾斯－阿爾德反應(yīng))得到中間體(4)；

(D)在有機(jī)溶劑中，加入中間體(4)和堿，再于攪拌條件下加入芐溴，反應(yīng)，制得中間體(5)；

(E)在有機(jī)溶劑中，加入中間體(5)和堿，攪拌反應(yīng)，中間體(5)分子內(nèi)酯縮合制得中間體(6)；

(F)在有機(jī)溶劑中，加入中間體(6)、酸和三甲基氯硅烷，攪拌反應(yīng)，中間體(6)脫羧制得中間體(7)；

(G)在有機(jī)溶劑中，加入中間體(7)、S-叔丁基亞磺酰胺和鈦酸四乙酯，攪拌反應(yīng)，中間體(7)經(jīng)縮合得到中間體(8)；

(H)在有機(jī)溶劑中，加入中間體(8)和還原劑，攪拌反應(yīng)，中間體(8)還原得到中間體(9)；

(I)往有機(jī)溶劑中投加中間體(9)和還原劑，攪拌反應(yīng)，繼續(xù)還原得到中間體(10)；

(J)再于有機(jī)溶劑中，加入中間體(10)和酸，攪拌反應(yīng)，制得中間體(11)；

(K)在有機(jī)溶劑中，加入中間體(11)、化合物(12)、堿、添加劑和縮合劑，攪拌反應(yīng)，中間體(11)經(jīng)縮合制得中間體(13)；

(L)在有機(jī)溶劑中，加入中間體(13)、堿和DPPA，攪拌反應(yīng)，疊氮制得中間體(14)；

(M)在有機(jī)溶劑中，加入中間體(14)和還原劑，攪拌反應(yīng)，即制得目的產(chǎn)物；

所述的底物(2-1)、底物(2-2)、中間體(2)、中間體(3)、中間體(4)、中間體(5)、中間體(6)、中間體(7)、中間體(8)、中間體(9)、中間體(10)、中間體(11)、中間體(12)、中間體(13)和中間體(14)的結(jié)構(gòu)通式分別如下：

所述的添加劑選自HOAT(1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑)、NHS(N-羥基琥珀酰亞胺)或Oxyma(ethyl 2-cyano-3-hydroxyprop-2-enoate)試劑中的一種。

中間體(9)具有如通式(S，R)-(9)或(S，S)-(9)所示的結(jié)構(gòu)：

當(dāng)中間體(9)為(S，R)-(9)時(shí)，中間體(10)、中間體(11)、中間體(13)和中間體(14)分別具有如通式(S，R)-(10)，R-(11)，R-(13)和R-(14)所示的結(jié)構(gòu)：

中間體(9)為(S，S)-(9)時(shí)，中間體(10)、中間體(11)、中間體(13)和中間體(14)分別具有如通式(S，S)-(10)，S-(11)，S-(13)和S-(14)所示的結(jié)構(gòu)：

步驟(A)中：甘氨酸乙酯鹽酸鹽、堿和丁二酸單乙酯酰氯的摩爾比為1：(1～6)：(1～6)，反應(yīng)溫度為-20～50℃，反應(yīng)時(shí)間為1～24h；

步驟(B)中：中間體(2)與五氧化二磷的摩爾比為1：(1～6)，反應(yīng)溫度為0～150℃，反應(yīng)時(shí)間為1～48h；

步驟(C)中：中間體(3)與馬來酸二乙酯的摩爾比為1：(1～6)，反應(yīng)溫度為50～200℃，反應(yīng)時(shí)間為1～48h；

步驟(D)中：中間體(4)、堿和芐溴的摩爾比為1：(1～6)：(1～6)，反應(yīng)溫度為0～100℃，反應(yīng)時(shí)間為1～24h；

步驟(E)中：中間體(5)與堿的摩爾比為1：(1～6)，反應(yīng)溫度為-20～50℃，反應(yīng)時(shí)間為1～48h；

步驟(F)中：中間體(6)、酸和三甲基氯硅烷的摩爾比為1：(1～20)：(1～20)，反應(yīng)溫度為0～100℃，反應(yīng)時(shí)間為1～48h；

步驟(G)中：中間體(7)、S-叔丁基亞磺酰胺和鈦酸四乙酯的摩爾比為1：(1～20)：(1～20)，反應(yīng)溫度為0～150℃，反應(yīng)時(shí)間為1～48h；

步驟(H)中：中間體(8)與還原劑的摩爾比為1：(1～6)，反應(yīng)溫度為-80～50℃，反應(yīng)時(shí)間為1～24h；

步驟(I)中：中間體(9)與還原劑的摩爾比為1：(1～6)，反應(yīng)溫度為-80～50℃，反應(yīng)時(shí)間為1～24h；

步驟(J)中：中間體(10)與酸的摩爾比為1：(1～20)，反應(yīng)溫度為50～200℃，反應(yīng)時(shí)間為1～24h；

步驟(K)中：中間體(11)、化合物(12)、堿、添加劑和縮合劑的摩爾比為1：(1～6)：(1～6)：(1～6)：(1～6)，反應(yīng)溫度為-20～50℃，反應(yīng)時(shí)間為1～24h；

步驟(L)中：中間體(13)、堿和DPPA的摩爾比為1：(1～10)：(1～10)，反應(yīng)溫度為-20～50℃，反應(yīng)時(shí)間為1～24h；

步驟(M)中：中間體(14)與還原劑的摩爾比為1：(1～10)，反應(yīng)溫度為-20～50℃，反應(yīng)時(shí)間為1～24h。

還可以在有機(jī)溶劑中，按摩爾比1：10-30稱取步驟(M)制得的產(chǎn)物催化劑和TMS-Cl，進(jìn)行后處理，控制處理溫度為-20～50℃，反應(yīng)時(shí)間為1～24h。

本發(fā)明的催化劑的制備過程，以R構(gòu)型的化合物(R-1)為例，可以簡單的用下面的反應(yīng)流程表示：

所述的有機(jī)溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、N,N–二甲基甲酰胺、N,N–二甲基乙酰胺、二甲基亞砜或N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種；

所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、三乙胺、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、二異丙基乙基胺、四甲基乙二胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,4-二氮雜二環(huán)辛烷、二氮雜二環(huán)十二烷、1,4-二甲基哌嗪、叔丁基鋰、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯、喹啉或吡啶中的一種或多種；

所述的酸選自鹽酸、硫酸、硝酸或磷酸中的一種；

所述的還原劑選自硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、四氫鋁鋰、紅鋁、雷尼鎳或鈀碳中的一種；

所述的縮合劑為TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸)、DIC(二異丙基碳二亞胺)、EDCI(碳化二亞胺)或Mukaiyama’s試劑中的一種。

手性吡哆胺催化劑用于催化合成具有通式(S-15)或(R-15)所示結(jié)構(gòu)的手性α-氨基酸，

其中，R6為氫，以及帶取代基或不帶取代基的以下基團(tuán)：C₁～C₂₄的烴基、C₃～C₃₀的環(huán)烷基或芳基、C₁～C₂₄的羰基、C₁～C₂₄的磺酰基或磷?；?；

所述的取代基為鹵素、C₁～C₈的烴基、C₃～C₁₂的環(huán)烷基或芳基、C₁～C₈的羰基、C₁～C₈的磺酰基、C₁～C₈的磷酰基、C₁～C₈的烷氧基或C₁～C₈的胺基；

所述的羰基為醛基、酮羰基、酯羰基、羧基或酰胺基中的一種。

所述的手性α-氨基酸的合成方法為：在有機(jī)溶劑中，加入酮酸和胺源，再加入所述催化劑，攪拌反應(yīng)，即制得手性α-氨基酸。

本發(fā)明的催化劑用于制備α-氨基酸可以簡單地用下面的反應(yīng)流程表示：

酮酸、胺源和催化劑的摩爾比為1：(1-5)：(0.1-2)，反應(yīng)溫度為-10～100℃，反應(yīng)時(shí)間為1～144h。

所述的酮酸和胺源分別具有如通式(16)和通式(17)所示的結(jié)構(gòu)：

R⁹為氫或羧基中的一種；

R⁶、R⁷、R⁸分別獨(dú)立為氫，或帶取代基或不帶取代基的以下基團(tuán)中的一種：

C₁～C₂₄的烴基、C₃～C₃₀的環(huán)烷基或芳基、C₁～C₂₄的羰基、C₁～C₂₄的磺酰基或磷?；?；

所述的取代基為鹵素、C₁～C₈的烴基、C₃～C₁₂的環(huán)烷基或芳基、C₁～C₈的羰基、C₁～C₈的磺酰基、C₁～C₈的磷酰基、C₁～C₈的烷氧基或C₁～C₈的胺基；

所述的羰基為醛基、酮羰基、酯羰基、羧基或酰胺基中的一種。

所述的有機(jī)溶劑為苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、N,N–二甲基甲酰胺、N,N–二甲基乙酰胺、二甲基亞砜或N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種。

本發(fā)明是以具有β-H的取代的丁二酸單乙酯酰氯和取代的甘氨酸乙酯鹽酸鹽為起始原料，經(jīng)過多步反應(yīng)制得的，催化劑(R-1)和(S-1)可以用于生物模擬α-酮酸的不對(duì)稱轉(zhuǎn)氨化，合成一系列手性的α-氨基酸。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，易于操作，重復(fù)性好，制得的催化劑用于合成α-氨基酸時(shí)，具有較高的ee值和產(chǎn)率，為手性α-氨基酸的合成提供了新方法。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：

1)吡哆胺是一類非常重要的、具有很好生物活性的化合物，在生物體系中，它是許多轉(zhuǎn)氨酶的輔酶，可以催化酮酸的轉(zhuǎn)氨化合成各種生物活性的氨基酸，本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成了一類手性吡哆胺催化劑，可以用該小分子化合物來模擬生物轉(zhuǎn)氨化反應(yīng)過程，實(shí)現(xiàn)手性氨基酸的快捷、有效合成。

2)本發(fā)明中發(fā)展的手性吡哆胺催化劑(1)可以由廉價(jià)易得的原料多步反應(yīng)制得，反應(yīng)條件溫和，大多易于放大，可以較大規(guī)模制備。

3)本發(fā)明中吡哆胺催化劑(1)催化的酮酸轉(zhuǎn)氨化反應(yīng)是制備手性氨基酸化合物的一種新方法，該方法模擬了生物轉(zhuǎn)氨化過程：吡哆胺催化劑(1)與體系中的胺源(17)反應(yīng)生成吡哆胺，吡哆胺與α-酮酸(16)縮合形成酮亞胺，酮亞胺經(jīng)過1,3-氫遷移形成醛亞胺，醛亞胺水解釋放出自由的α-氨基酸(15)，同時(shí)再生吡哆醛催化劑(1)，完成一個(gè)催化循環(huán)。

4)本發(fā)明中吡哆胺催化劑(1)催化的酮酸轉(zhuǎn)氨化反應(yīng)條件非常溫和，對(duì)水和空氣都不很敏感，可以在室溫下、水中進(jìn)行，反應(yīng)穩(wěn)定，容易操作，產(chǎn)物ee值較高，收率較好，是制備手性α-氨基酸化合物的一種有效方法。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。

實(shí)施例1：中間體2a(R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成。

稱甘氨酸乙酯鹽酸鹽(100.0g，716.4mmol)于1000mL DCM中(2000mL反應(yīng)瓶)，冰浴下加入三乙胺(145.2g，1434.8mmol)，攪拌均勻后，恒壓滴液漏斗緩慢滴加丁二酸單乙酯酰氯(100mL，716.3mmol)，30min滴完，持續(xù)攪拌下自然回至室溫。TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，4h后反應(yīng)完全，加入300mL水萃取，有機(jī)相繼續(xù)加飽和NaHCO₃(300mL x2)萃取，有機(jī)相用無水Na2SO4干燥6h后，過濾，旋干濾液，得到中間體2a(白色固體，170.00g，產(chǎn)率97％)。White solid；m.p.72-73℃；IR(KBr)3321,1748,1734,1655,1552,1212cm^-1；¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ6.29(s,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),4.00(d,J＝4.8Hz,2H),2.65(t,J＝6.6Hz,2H),2.54(t,J＝6.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ172.7,171.8,169.8,61.1,60.4,41.2,30.3,29.3,13.93,13.90；HRMS m/z Calcd.For C₁₀H₁₈NO₅(M+H)⁺:232.1185；Found:232.1194.

本實(shí)施例中的三乙胺還可以替換為說明書發(fā)明內(nèi)容中記載的其他堿類；甘氨酸乙酯鹽酸鹽還可以替換為其他種類的底物(2-2)，丁二酸單乙酯酰氯也可以替換為其他種類的底物(2-1)。

實(shí)施例1-1：除了甘氨酸乙酯鹽酸鹽、三乙胺和丁二酸單乙酯酰氯三者的摩爾比為1:1:6，反應(yīng)溫度為-20℃，反應(yīng)時(shí)間為24h外，其余均與實(shí)施例1一樣。

實(shí)施例1-2：除了甘氨酸乙酯鹽酸鹽、三乙胺和丁二酸單乙酯酰氯三者的摩爾比為1:6:3，反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時(shí)間為1h外，其余均與實(shí)施例1一樣。

實(shí)施例1-3：除了甘氨酸乙酯鹽酸鹽、三乙胺和丁二酸單乙酯酰氯三者的摩爾比為1:3:1.5，反應(yīng)溫度為20℃，反應(yīng)時(shí)間為3h外，其余均與實(shí)施例1一樣。

實(shí)施例2：中間體3a(R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成。

在2000mL的三口瓶中加CHCl₃(1000mL)，機(jī)械攪拌下加P₂O₅(304g，2141.8mmol)，將中間體2a(170g，693.5mmol)溶于CHCl₃(500mL)中，加入體系，80℃回流。TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，8h后中間體2a反應(yīng)完全。將反應(yīng)體系液體倒入廢液缸，固體倒入快速攪拌的飽和NaHCO₃中，待固體溶解后，2000mL乙酸乙酯進(jìn)行萃取，水相繼續(xù)用乙酸乙酯(1000mL x3)萃取，合并有機(jī)相，用無水NaSO₄干燥6h后，過濾，旋干濾液，得到中間體3a(無色液體120g，產(chǎn)率81％)。Colorless oil；IR(KBr)1734,1689,1620,1593,1099cm-1；¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.88(s,1H),4.08(q,J＝7.2Hz,2H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.67(t,J＝7.6Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS m/z Calcd.For C₁₀H₁₆NO₄(M+H)⁺:214.1079；Found:214.1078.

實(shí)施例2-1：除了中間體2a和P₂O₅的摩爾比為1:6，反應(yīng)溫度為0℃，反應(yīng)時(shí)間為24h外，其余均與實(shí)施例2一樣。

實(shí)施例2-2：除了中間體2a和P₂O₅的摩爾比為1:1，反應(yīng)溫度為150℃，反應(yīng)時(shí)間為1h外，其余均與實(shí)施例2一樣。

實(shí)施例2-3：除了中間體2a和P₂O₅的摩爾比為1:4，反應(yīng)溫度為100℃，反應(yīng)時(shí)間為9h外，其余均與實(shí)施例2一樣。

實(shí)施例3：中間體4a(R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成。

將中間體3a(120.0g，526.8mmol)和馬來酸二乙酯(97.0g，563.7mmol)加到帶磁子的500mL反應(yīng)瓶中，插上氣球，140℃攪拌。TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，36h后中間體3a反應(yīng)完全。柱層析(5:1/PE:EA)得到中間體4a(淺黃色固體100.0g，產(chǎn)率56％)。

Light yellow solid；m.p.37-38℃；IR(KBr)3221,1724,1694,1580,1566,1451,1042cm-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.38(s,1H),8.44(s,1H),4.44-4.35(m,4H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),2.73(t,J＝7.6Hz,2H),1.43-1.32(m,6H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ172.7,167.7,167.2,153.4,146.9,142.2,126.9,115.2,63.0,61.9,60.3,33.1,29.6,14.1,14.0,13.7；HRMS m/z Calcd.For C₁₆H₂₂NO₇(M+H)⁺:340.1257；Found:340.1342.

實(shí)施例3-1：除了中間體3a和馬來酸二乙酯的摩爾比為1:6，反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時(shí)間為48h外，其余均與實(shí)施例3一樣。

實(shí)施例3-2：除了中間體3a和馬來酸二乙酯的摩爾比為1:1，反應(yīng)溫度為200℃，反應(yīng)時(shí)間為1h外，其余均與實(shí)施例3一樣。

實(shí)施例3-3：除了中間體3a和馬來酸二乙酯的摩爾比為1:2，反應(yīng)溫度為150℃，反應(yīng)時(shí)間為40h外，其余均與實(shí)施例3一樣。

實(shí)施例4：中間體5a(R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成。

稱中間體4a(47.0g，138.5mmol)K₂CO₃(23.0g，166.4mmol)于1000mL茄型瓶中，加入500mL CH₃CN，插上氣球，40℃攪拌。將芐溴(23.8g，138.8mmol)用恒壓滴液漏斗緩緩滴入體系，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，5h后中間體4a反應(yīng)完全。抽濾，收集濾液，旋去溶劑得到油狀粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物中加50ml EA和800mL PE，析出中間體5a(黃色固體，54.0g，產(chǎn)率94％)。Yellow solid；m.p.45-47℃；IR(KBr)1732,1474,1463,1370,1314,1046cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.37(s,1H),7.41-7.30(m,5H),5.21(s,2H),4.40-4.30(m,4H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.23(t,J＝7.6Hz,2H),2.75(t,J＝7.6Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ172.9,165.9,165.0,151.3,149.3,137.4,135.6,131.3，128.6,128.3,127.1,125.3,71.6,62.0,61.9,60.3,33.0,30.5,14.2,14.0,13.9；HRMS m/z Calcd.For C₂₃H₂₈NO₇(M+H)⁺:430.1866；Found:430.1881.

實(shí)施例4-1：除了中間體4a、碳酸鉀和芐溴的摩爾比為1:6:6，反應(yīng)溫度為0℃，反應(yīng)時(shí)間為24h外，其余均與實(shí)施例4一樣。

實(shí)施例4-2：除了中間體4a、碳酸鉀和芐溴的摩爾比為1:1:2，反應(yīng)溫度為0℃，反應(yīng)時(shí)間為1h外，其余均與實(shí)施例4一樣。

實(shí)施例4-3：除了中間體4a、碳酸鉀和芐溴的摩爾比為1:2:1.5，反應(yīng)溫度為0℃，反應(yīng)時(shí)間為6h外，其余均與實(shí)施例4一樣。

實(shí)施例5：中間體6a(R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成。

稱中間體5a(54.0g，130.0mmol)于1000ml瓶中，加500ml甲苯，冰水浴下攪拌溶解，加叔丁醇鋰(31.0g，387.5mmol)繼續(xù)攪拌，自然回到室溫，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，5h后中間體5a反應(yīng)完全。冰水浴下將體系倒入390ml 1M鹽酸溶液中，攪拌1h后分液，水相用EA萃取(400mL x2)，合并有機(jī)相，用無水Na₂SO₄干燥6h后，過濾，旋干溶劑，得中間體6a(白色固體，49.0g，產(chǎn)率98％)。White solid；m.p.95-96℃；IR(KBr)1734,1637,1566,1369,1309,1150cm-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)1H NMR(400MHz,CDCl₃)For enol form(85％):δ10.5(s,1H),8.34(s,1H),7.43-7.28(m,5H),5.23(s,2H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),3.55(s,2H),1.40-1.33(m,6H)；For ketoneform(15％):δ8.59(s,1H),7.43-7.28(m,5H),5.26(s,2H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.83(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),3.62(dd,J＝17.6,4.4Hz,1H),3.41(dd,J＝17.6,8.4Hz,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS m/z Calcd.For C₂₁H₂₂NO₆(M+H)⁺:384.1447；Found:384.1414.

實(shí)施例5-1：除了中間體5a和叔丁基鋰的摩爾比為1:6，反應(yīng)溫度為-20℃，反應(yīng)時(shí)間為48h外，其余均與實(shí)施例5一樣。

實(shí)施例5-2：除了中間體5a和叔丁基鋰的摩爾比為1:1，反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時(shí)間為1h外，其余均與實(shí)施例5一樣。

實(shí)施例5-3：除了中間體5a和叔丁基鋰的摩爾比為1:4，反應(yīng)溫度為5℃，反應(yīng)時(shí)間為6h外，其余均與實(shí)施例5一樣。

實(shí)施例6：中間體7a(R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成。

稱中間體6a(49.0g，127.9mmol)于1000ml瓶中，加500ml EtOH，加濃鹽酸(53.5ml，642.0mmol)TMSCl(114.2g，1051.3mmol)。插氣球，90℃攪拌回流，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，17h后中間體6a反應(yīng)完全。體系冷卻，過濾，將固體溶于500ml DCM，加500ml水，NaHCO₃(32.0g)，攪拌1h后分液，水相用DCM萃取(300mL x 2)，合并有機(jī)相，用無水Na₂SO₄干燥6h后，過濾，旋干溶劑，得中間體7a(白色固體，32.0g，產(chǎn)率80％)。White solid；m.p.154-156℃；IR(KBr)1732,1711,1495,1469,1458cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.56(s,1H),7.41-7.29(m,5H),5.25(s,2H),4.69(q,J＝7.2Hz,2H),3.25-3.15(m,2H),2.82-2.75(m,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ202.7,166.4,163.8,149.7,143.2,135.4,128.6,128.3,127.2,127.0,126.5,72.1,62.2,36.6,27.8,14.0；HRMS m/z Calcd.For C₁₈H₁₈NO₄(M+H)⁺:312.1236；Found:312.1231.

實(shí)施例6-1：除了中間體6a、酸和三甲基氯硅烷的摩爾比為1:20:20，反應(yīng)溫度為0℃，反應(yīng)時(shí)間為48h外，其余均與實(shí)施例6一樣。

實(shí)施例6-2：除了中間體6a、酸和三甲基氯硅烷的摩爾比為1:1:1，反應(yīng)溫度為100℃，反應(yīng)時(shí)間為1h外，其余均與實(shí)施例6一樣。

實(shí)施例6-3：除了中間體6a、酸和三甲基氯硅烷的摩爾比為1:8:10，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為20h外，其余均與實(shí)施例6一樣。

實(shí)施例7：中間體8a(R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成。

稱中間體7a(10.0g，32.1mmol)于1000ml瓶中，加500ml新蒸的THF，再加入(S)-叔丁基亞磺酰胺(38.9g，322.0mmol)，Ti(OEt)₄(73.0g，320.0mmol)，插氣球，100℃回流。TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，44h后中間體7a反應(yīng)完全。將體系中溶劑旋出，得固體粗產(chǎn)物，加500ml EA溶解固體，然后倒入快速攪拌的NaHCO₃溶液中，析出大量白色固體，抽濾，收集濾液，旋去溶劑，加入500mL水洗去體系中的(S)-叔丁基亞磺酰胺，過濾，得固體粗產(chǎn)物，柱層析(1:1/PE:EA)得到中間體8a(黃色固體，10.3g,產(chǎn)率77％)。Yellow solid；m.p.141-145℃；[α]²⁵_D＝-6.83(c 0.50,CH₃OH)；IR(KBr)1739,1614,1565,1489,1308cm-¹；¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ8.46(s,1H),7.39-7.29(m,5H),5.22(s,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),3.63-3.52(m,H),3.23-3.10(m,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.28(s,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ179.5,164.5,162.9,150.3,141.4,135.6,128.8,128.7,128.5,127.5,127.3,72.2,62.0,58.2,31.5,30.7,22.5,14.1；HRMS m/z Calcd.For C₂₂H₂₇N₂O₄S(M+H)⁺:415.1692；Found:415.1649.

實(shí)施例7-1：除了中間體7a、S-叔丁基亞磺酰胺和Ti(OEt)₄的摩爾比為1:20:20，反應(yīng)溫度為0℃，反應(yīng)時(shí)間為48h外，其余均與實(shí)施例7一樣。

實(shí)施例7-2：除了中間體7a、S-叔丁基亞磺酰胺和Ti(OEt)₄的摩爾比為1:1:1，反應(yīng)溫度為150℃，反應(yīng)時(shí)間為4h外，其余均與實(shí)施例7一樣。

實(shí)施例7-3：除了中間體7a、S-叔丁基亞磺酰胺和Ti(OEt)₄的摩爾比為1:8:8，反應(yīng)溫度為120℃，反應(yīng)時(shí)間為40h外，其余均與實(shí)施例7一樣。

實(shí)施例8：中間體9a(R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成。

稱中間體8a(10.0g，24.0mmol)于500mL瓶中，加100mL新蒸MeOH，插氣球，在干冰乙醇浴下加入NaBH₄(2.7g，71.4mmol)，攪拌，自然回到室溫。TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，3h后中間體8a反應(yīng)完全。冰水浴下加飽和NH4Cl，淬滅反應(yīng)，然后旋出甲醇，加300ml EA和300ml H₂O分液。水相繼續(xù)用乙酸乙酯萃取(300mL x2)，合并有機(jī)相，用無水Na₂SO₄干燥，6h后過濾，旋干濾液，柱層析(1:1/PE:EA)得到中間體(S,S)-9a和(S,R)-9a(白色固體，2.9g+5.2g＝8.1產(chǎn)率84％)。

(S,S)-9：White solid；m.p.100-102℃；[α]²⁵_D＝116.2(c 1.0,CH₃OH)；IR(KBr)3185,1738,1500,1488cm-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.29(s,1H),7.44-7.29(m,5H),5.21(d,J＝11.6Hz,1H),5.17(d,J＝11.6Hz,1H),4.98-4.92(m,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),4.15(s,1H),3.19-3.07(m,1H),2.93-2.82(m,1H,),2.49-2.40(m,1H),2.36-2.24(m,1H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.19(s,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ165.3,159.6,150.6,137.12,137.08,136.1,135.20,135.18,128.7,128.4,127.5,127.4,72.18,72.16,62.5,56.3,55.7,31.2,30.5,22.7,14.3；HRMS(ESI)m/z Calcd.for C₂₂H₂₉N₂O₄S(M+H)⁺:417.1848；Found:417.1821.

(S,R)-9：White solid；m.p.136-138℃；[α]²⁵_D＝-168.1(c 0.5,CH₃OH)；IR(KBr)3092,1733,1480,1462,1302,1067cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.28(s,1H),7.43-7.28(m,5H,),5.19(d,J＝12.0Hz,1H),5.14(d,J＝12.0Hz,1H),5.10-5.02(m,1H),4.40-4.24(m,2H),3.59(d,J＝9.6Hz,1H),3.26-3.06(m,1H),2.94-2.83(m,1H),2.74-2.62(m,1H),2.33-2.22(m,1H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.18(s,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ165.0,157.9,150.7,137.2,136.1,134.9,128.6,128.2,127.8,127.3,72.0,61.8,59.7,56.2,33.6,31.3,22.6,14.1；HRMS(ESI)m/z Calcd.for C₂₂H₂₉N₂O₄S(M+H)⁺:417.1848；Found:417.1821.

本實(shí)施例中的NaBH₄還可以替換為發(fā)明內(nèi)容中記載的其他種類的還原劑。

實(shí)施例8-1

除了中間體8a和還原劑的摩爾比為1:6，反應(yīng)溫度為-80℃，反應(yīng)時(shí)間為24h外，其余均與實(shí)施例8一樣。

實(shí)施例8-2

除了中間體8a和還原劑的摩爾比為1:1，反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時(shí)間為1h外，其余均與實(shí)施例8一樣。

實(shí)施例8-3

除了中間體8a和還原劑的摩爾比為1:4，反應(yīng)溫度為30℃，反應(yīng)時(shí)間為4h外，其余均與實(shí)施例8一樣。

實(shí)施例9：中間體(S,R)-9a合成中間體(S,R)-10a(R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)。

稱中間體(S,R)-9a(5.2g，12.9mmol)于250ml瓶中，加100ml THF，插氣球，干冰乙醇浴下加LiAH₄(1.0g，26.3mmol)，攪拌，自然回到室溫。TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，2h后中間體(S,R)-9a反應(yīng)完全。冰水浴下依次加THF(100ml)、H2O(1.0mL)和20％KOH(1.0mL)淬滅反應(yīng)，過濾，濾液旋干得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物中加PE 20mL和EA 20mL洗滌，得中間體(S,R)-10a(白色固體，4.8g,產(chǎn)率92％)。White solid；m.p.172-174℃；[α]²⁵_D＝-71.4(c 1.0,CH₃OH)；IR(KBr)3378,3066,3036,1483,1373cm-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18(s,1H),7.44-7.30(m,5H),5.17(d,J＝11.6Hz,1H),5.14(d,J＝11.6Hz,1H),5.15-5.08(m,1H),4.89(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),4.76(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),3.93(d,J＝8.0Hz,1H),3.84(dd,J＝6.8,5.6Hz,1H),3.17-3.05(m,1H),2.90-2.78(m,1H),2.59-2.45(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.20(s,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ158.8,153.5,138.0,137.8,137.7,135.6,129.6,129.1,128.6,72.4,60.2,57.2,56.4,33.8,31.7,23.1；HRMS(ESI)m/z Calcd.for C₂₀H₂₇N₂O₃S(M+H)⁺:375.1742；Found:375.1732.

實(shí)施例9-1

除了中間體(S,R)-9a和還原劑的摩爾比為1:6，反應(yīng)溫度為-80℃，反應(yīng)時(shí)間為24h外，其余均與實(shí)施例9一樣。

實(shí)施例9-2

除了中間體(S,R)-9a和還原劑的摩爾比為1:1，反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時(shí)間為1h外，其余均與實(shí)施例9一樣。

實(shí)施例9-3

除了中間體(S,R)-9a和還原劑的摩爾比為1:3，反應(yīng)溫度為30℃，反應(yīng)時(shí)間為3h外，其余均與實(shí)施例9一樣。

實(shí)施例10：中間體R-11a(R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成。

稱中間體(S,R)-10a(2.0g，5.4mmol)于1000mL瓶中，加6M的HCl(600mL)，插氣球，150℃回流攪拌。4h后，TLC監(jiān)測(cè)，中間體(S,R)-10a全部轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。體系旋干，固體用50ml DCM洗滌，過濾得到中間體R-11a(白色固體，1.3g,產(chǎn)率96％)。White solid；m.p.185-187℃；[α]²⁵_D＝-22.5(c 0.50,CH₃OH)；IR(KBr)3373,3285,3054,1441,1472,1401,1387cm^-1；¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ11.92(s,1H),8.55(s,3H),8.32(s,1H),5.22-5.16(m,1H),4.87(d,J＝17.4Hz,1H),4.82(d,J＝17.4Hz,1H),3.48-3.38(m,1H),3.11-3.02(m,1H),2.56-2.47(m,1H),2.34-2.26(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ151.9,151.0,145.9,136.2,126.3,57.7,52.2,28.5,27.8；HRMS(ESI)m/z Calcd.for C₉H₁₃N₂O₂(M+H)⁺:181.0977；Found:181.0950.

實(shí)施例10-1

除了中間體(S,R)-10a和鹽酸的摩爾比為1:20，反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時(shí)間為24h外，其余均與實(shí)施例10一樣。

實(shí)施例10-2

除了中間體(S,R)-10a和還原劑的摩爾比為1:1，反應(yīng)溫度為200℃，反應(yīng)時(shí)間為1h外，其余均與實(shí)施例10一樣。

實(shí)施例10-3

除了中間體(S,R)-10a和還原劑的摩爾比為1:10，反應(yīng)溫度為160℃，反應(yīng)時(shí)間為5h外，其余均與實(shí)施例10一樣。

實(shí)施例11：中間體R-13a(R¹＝CH₂NHBoc,R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成

將中間體R-11a(0.76g,3.0mmol)和化合物12a(0.52g,3.0mmol)于8mLDMF中(25ml反應(yīng)瓶)，冰水浴下加入三乙胺(1.21g,12.0mmol)，室溫?cái)嚢?0min后，加Oxyma(0.43g,3.0mmol)，繼續(xù)攪拌30min后，加EDCI(0.086g,4.5mmol)。TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，4h后中間體R-11a反應(yīng)完全。抽濾，收集濾液，旋干。柱層析(10:1/DCM：MeOH)得到中間體R-13a(白色固體，0.60g，產(chǎn)率59％)。

本實(shí)施例中的Oxyma還可以替換為HOAT或NHS；EDCI還可以替換為TBTU、DIC、EDDQ或Mukaiyama’s。

實(shí)施例11-1

除了中間體R-11a、化合物12a、三乙胺、Oxyma和EDCI的摩爾比為1:6:6:6:6，反應(yīng)溫度為-20℃，反應(yīng)時(shí)間為24h外，其余均與實(shí)施例11一樣。

實(shí)施例11-2

除了中間體R-11a、化合物12a、三乙胺、Oxyma和EDCI的摩爾比為1:2:1:1:1，反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時(shí)間為1h外，其余均與實(shí)施例11一樣。

實(shí)施例11-3

除了中間體R-11a、化合物12a、三乙胺、Oxyma和EDCI的摩爾比為1:2:3:2:2，反應(yīng)溫度為30℃，反應(yīng)時(shí)間為6h外，其余均與實(shí)施例11一樣。

實(shí)施例120：中間體R-14a(R¹＝CH₂NHBoc,R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成。

稱中間體R-13a(0.60g，1.78mmol)于25mL瓶中，加9mL新蒸的THF，冰水浴下依次加入DPPA(0.74g,2.69mmol)，DBU(0.68g，4.47mmol)。持續(xù)攪拌，自然回到室溫。反應(yīng)5h，原料反應(yīng)完全。旋出部分溶劑，柱層析(PE:Acetone/1:1)得到中間體R-14a(白色固體，0.30g)

實(shí)施例120-1

除了中間體R-13a、DBU和DPPA的摩爾比為1:10:10，反應(yīng)溫度為-20℃，反應(yīng)時(shí)間為24h外，其余均與實(shí)施例120一樣。

實(shí)施例120-2

除了中間體R-13a、DBU和DPPA的摩爾比為1:1:1，反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時(shí)間為1h外，其余均與實(shí)施例120一樣。

實(shí)施例120-3

除了中間體R-13a、DBU和DPPA的摩爾比為1:3:2，反應(yīng)溫度為30℃，反應(yīng)時(shí)間為6h外，其余均與實(shí)施例120一樣。

實(shí)施例12：催化劑R-1a(R¹＝CH₂NHBoc,R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成。

將中間體R-14a溶于6mL新蒸的THF溶液中，加入10％的濕Pd/C(55％含水量，0.10g)，置換H₂氣三次，插上H₂氣球，室溫?cái)嚢?。TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，4h后反應(yīng)完全。濾去Pd/C，旋干溶劑，柱層析(2:1/DCM：MeOH)得到催化劑R-1a(白色固體，0.21g，兩步反應(yīng)產(chǎn)率35％)。

實(shí)施例12-1

除了中間體R-14a和鈀碳的摩爾比為1:10，反應(yīng)溫度為-20℃，反應(yīng)時(shí)間為24h外，其余均與實(shí)施例12一樣。

實(shí)施例12-2

除了中間體R-14a和鈀碳的摩爾比為1:1，反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時(shí)間為1h外，其余均與實(shí)施例12一樣。

實(shí)施例12-3

除了中間體R-14a和鈀碳的摩爾比為1:5，反應(yīng)溫度為30℃，反應(yīng)時(shí)間為6h外，其余均與實(shí)施例12一樣。

實(shí)施例13：中間體R-13b(R¹＝CH₂NMeBoc,R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成。

將中間體R-11a(3.86g,15.3mmol)和化合物12b(2.27g,11.2mmol)于35mL DMF中(100ml反應(yīng)瓶)，冰水浴下加入三乙胺(4.86g，48.0mmo)，室溫?cái)嚢?0min后，加Oxyma(1.7g,12.0mmol)，繼續(xù)攪拌30min后，加EDCI(3.4g，17.8mmol)。TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，4h后中間體R-11a反應(yīng)完全。抽濾，收集濾液，旋干。柱層析(10:1/DCM：MeOH)得到中間體R-13b(白色固體,2.2g,產(chǎn)率56％)。White solid；m.p.198-202℃；[α]²⁵_D＝23.6(c 0.50,CH₃OH)；IR(KBr)3273,3082,1701,1655,1554,1394cm^-1；¹H NMR(600MHz,CD₃OD)δ7.94(s,1H),5.61-57(m,1H),4.74(d,J＝13.2Hz,1H),4.69(d,J＝13.2Hz,1H),3.87(d,J＝15.6Hz,1H),3.83(d,J＝15.6Hz,1H),3.11-3.03(m,1H),2.93(s,Me for the cis or trans isomer),2.92(s,Me for the trans or cis isomer),2.85-2.76(m,1H),2.58-2.40(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.45(s,tert-Bu for the cis or trans isomer),1.44(s,tert-Bu for the trans or cis isomer)；¹³C NMR(150MHz,CD₃OD)for thecis and trans isomers:δ170.9,170.7,158.1,157.6,156.6,153.1,137.9,136.5,134.4,134.3,81.5,57.53,57.48,53.1,52.69,52.65,36.5,36.3,33.1,32.9,31.5,28.6.

實(shí)施例14：中間體R-14b(R¹＝CH₂NMeBoc,R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成。

稱中間體R-13b(2.2g，6.3mmol)于50mL瓶中，加30mL新蒸的THF，冰水浴下依次加入DPPA(2.55g,9.3mmol)，DBU(2.44mL，16.1mmol)。持續(xù)攪拌，自然回到室溫。反應(yīng)過夜，原料反應(yīng)完全。旋出部分溶劑，柱層析(PE:Acetone/1:1)得到中間體R-14b(白色固體，1.2g)

實(shí)施例15：催化劑R-1b(R¹＝CH₂NMeBoc,R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成。

將中間體R-14b溶于30mL新蒸的THF中，加入10％的濕Pd/C(55％含水量，0.4g)，置換H₂氣三次，插上H₂氣球，室溫?cái)嚢?。TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，4h后反應(yīng)完全。濾去Pd/C，旋干溶劑，柱層析(5:1/DCM：MeOH)得到催化劑R-1b(白色固體，1.0g，兩步反應(yīng)產(chǎn)率45％)。White solid；m.p.165-169℃；[α]²⁵_D＝29.7(c 0.50,CH₃OH)；IR(KBr)3268,1702,1651,1544,1460,1393cm^-1；¹H NMR(600MHz,CD₃OD)δ7.87(S,1H),5.54-5.48(m,1H),4.07-3.77(m,4H),3.12-3.02(m,1H),2.98-2.88(m,3H for the Me of trans/cis amide isomers),2.84-2.75(m,1H),2.57-2.48(m,1H),2.04-1.92(m,1H),1.50-1.37(m,9H for the tert-Bu groups of the trans/cis amide isomers)；¹³C NMR(150MHz,CD₃OD)δ170.7,170.6,158.0,157.6,157.0,156.7,154.4,154.2,139.2,136.2,136.0,132.0,131.4,81.5,53.0,52.7,52.5,52.4,39.4,39.2,36.6,36.3,33.1,32.8,31.5,28.7.

實(shí)施例16：中間體R-14c(R¹＝CH₂NEtBoc,R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成。

稱中間體R-13c(0.44g，1.21mmol)于25mL瓶中，加5mL新蒸的THF，冰水浴下依次加入DPPA(0.49g,1.78mmol)，DBU(0.46g，3.03mmol)。持續(xù)攪拌，自然回到室溫。反應(yīng)過夜，原料基本反應(yīng)完全。旋出部分溶劑，柱層析(PE:Acetone/1:1)得到中間體R-14c(白色固體，0.26g)

實(shí)施例17：催化劑R-1c(R¹＝CH₂NEtBoc,R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成。

將中間體R-14c溶于6mL新蒸的THF溶液中，加入10％的濕Pd/C(55％含水量，0.10g)，置換H₂氣三次，插上H₂氣球，室溫?cái)嚢?。TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，4h后反應(yīng)完全。濾去Pd/C，旋干溶劑，柱層析(5:1/DCM：MeOH)得到催化劑R-1c(白色固體，0.24g，兩步反應(yīng)產(chǎn)率55％)。

實(shí)施例18：中間體R-14d(R¹＝CH₂NHAc,R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成。

稱中間體R-13d(0.40g，1.43mmol)于10mL瓶中，加5mL新蒸的THF，冰水浴下依次加入DPPA(0.59g,2.15mmol)，DBU(0.57g，3.75mmol)。持續(xù)攪拌，自然回到室溫。反應(yīng)過夜，原料反應(yīng)完全。旋出部分溶劑，柱層析(PE:Acetone/1:1)得到中間體R-14d(白色固體，0.32g)

實(shí)施例19：催化劑R-1d(R¹＝CH₂NHAc,R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成。

將中間體R-14d溶于4mL新蒸的THF溶液中，加入10％的濕Pd/C(55％含水量，0.15g)，置換H₂氣三次，插上H₂氣球，室溫?cái)嚢琛LC跟蹤監(jiān)測(cè)，4h后反應(yīng)完全。濾去Pd/C，旋干溶劑，柱層析(5:1/DCM：MeOH)得到催化劑R-1d(白色固體，0.20g，兩步反應(yīng)產(chǎn)率50％)。White solid；[α]²⁵_D＝56.6(c 0.20,CH₃OH)；IR(KBr)3408,3331,3285,1675,1654,1533,1406cm^-1；¹H NMR(600MHz,D₂O)δ8.25(s,1H),5.67(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),4.39(d,J＝14.4Hz,1H),4.30(d,J＝14.4Hz,1H),3.88(s,2H),3.44-3.37(m,1H),3.23-3.16(m,1H),2.82-2.73(m,1H),2.26-2.20(m,1H),2.05(s,3H)；¹³C NMR(150MHz,D₂O)δ175.0,171.0,153.7,151.2,141.8,135.6,127.3,51.4,42.8,35.4,30.7,28.1,21.6；HRMS m/z Calcd.for C₁₃H₁₉N₄O₃(M+H)⁺:279.1457；Found:279.1442.

實(shí)施例20：中間體R-14e[R¹＝CH₂N(CH₃)₂,R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H]的合成。

稱中間體R-13e(0.10g，0.38mmol)于10mL瓶中，加2mL新蒸的THF，冰水浴下依次加入DPPA(0.16g,0.58mmol)，DBU(0.14g,0.92mmol)。持續(xù)攪拌，自然回到室溫。反應(yīng)過夜，原料反應(yīng)完全。旋出部分溶劑，柱層析(Acetone)得到中間體R-14e(白色固體，0.08g)

實(shí)施例21：催化劑R-1e[R¹＝CH₂N(CH₃)₂,R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H]的合成。

將中間體R-14e溶于2mL新蒸的THF溶液中，加入10％的濕Pd/C(55％含水量，0.04g)，置換H₂氣三次，插上H₂氣球，室溫?cái)嚢?。TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，3h后反應(yīng)完全。濾去Pd/C，旋干溶劑，柱層析(5:1/DCM：MeOH)得到催化劑R-1e(白色固體，0.05g，兩步反應(yīng)產(chǎn)率50％)。White solid；[α]²⁵_D＝16.3(c 0.10,CH₃OH)；IR(KBr)3405,1699,1663,1629,1544,1340cm^-1；¹H NMR(400MHz,D₂O)δ8.22(s,1H),5.66(dd,J＝8.0,3.6Hz,1H),4.41(d,J＝14.4Hz,1H),4.26(d,J＝14.4Hz,1H),4.05(d,J＝16.0Hz,1H),4.00(d,J＝16.0Hz,1H),3.41-3.30(m,1H),3.20-3.10(m,1H),2.95(s,6H),2.78-2.67(m,1H),2.28-2.18(m,1H)；¹³C NMR(150MHz,D₂O)δ164.5,153.8,151.5,140.8,135.0,128.4,58.0,51.5,43.8,35.8,31.0,28.3；HRMS m/z Calcd.for C₁₃H₂₁N₄O₂(M+H)⁺:265.1665；Found:265.1638.

實(shí)施例22：中間體R-14f(R¹＝CH₂CH₂CH₃,R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成。

稱中間體R-13f(0.25g，1.00mmol)于10mL瓶中，加5mL新蒸的THF，冰水浴下依次加入DPPA(0.41g,1.49mmol)，DBU(0.38g，2.50mmol)。持續(xù)攪拌，自然回到室溫。反應(yīng)過夜，原料反應(yīng)完全。旋出部分溶劑，柱層析(PE:Acetone/1:2)得到中間體R-14f(白色固體，0.125g)

實(shí)施例23：催化劑R-1f(R¹＝CH₂CH₂CH₃,R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成。

將中間體R-14f溶于4mL新蒸的THF溶液中，加入10％的濕Pd/C(55％含水量，0.06g)，置換H₂氣三次，插上H₂氣球，室溫?cái)嚢?。TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，4h后反應(yīng)完全。濾去Pd/C，旋干溶劑，柱層析(5:1/DCM：MeOH)得到催化劑R-1f(白色固體，0.075g，兩步反應(yīng)產(chǎn)率30％)。

White solid；m.p.198-200℃；[α]²⁵_D＝34.5(c 0.25,CH₃OH)；IR(KBr)3269,1636,1538,1460,1332,1294cm^-1；¹H NMR(600MHz,CD₃OD)δ7.85(s,1H),5.52-5.47(m,1H),3.97(d,J＝14.4Hz,1H),3.92(d,J＝14.4Hz,1H),3.09-3.01(m,1H),2.83-2.73(m,1H),2.57-2.47(m,1H),2.16(t,J＝7.2Hz,2H),1.98-1.90(m,1H),1.70-1.60(m,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(150MHz,D₂O)δ175.9,160.3,149.5,140.2,134.2,127.0,51.4,37.6,37.3,31.6,29.7,19.0,12.7；HRMS m/z Calcd.for C₁₃H₂₀N₃O₂(M+H)⁺:250.1556；Found:250.1546.

實(shí)施例24：中間體R-14g(R¹＝CH₂OCH₃,R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成。

稱中間體R-13g(0.27g，1.07mmol)于10mL瓶中，加5mL新蒸的THF，冰水浴下依次加入DPPA(0.43g,1.56mmol)，DBU(0.40g，2.63mmol)。持續(xù)攪拌，自然回到室溫。反應(yīng)過夜，原料反應(yīng)完全。旋出部分溶劑，柱層析(PE:Acetone/1:1)得到中間體R-14g(白色固體，0.14g)。

實(shí)施例25：催化劑R-1g(R¹＝CH₂OCH₃,R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成。

將中間體R-14g溶于5mL新蒸的THF和3mL新蒸的MeOH的混合溶液中，加入10％的濕Pd/C(55％含水量，0.10g)，置換H₂氣三次，插上H₂氣球，室溫?cái)嚢?。TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，4h后反應(yīng)完全。濾去Pd/C，旋干溶劑，柱層析(5:1/DCM：MeOH)得到催化劑R-1g(白色固體，0.10g，兩步反應(yīng)產(chǎn)率37％)。White solid；m.p.186-190℃；[α]²⁵_D＝24.7(c 0.50,CH₃OH)；IR(KBr)1659,1537,1205cm^-1；¹H NMR(600MHz,D₂O)δ8.14(s,1H),5.58(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),4.26(d,J＝14.4Hz,1H),4.15(d,J＝14.4Hz,1H),3.93(d,J＝15.6Hz,1H),3.89(d,J＝15.6Hz,1H),3.32-3.20(m,4H),3.11-3.03(m,1H),2.69-2.60(m,1H),2.14-2.06(m,1H)；¹³C NMR(150MHz,D₂O)δ172.0,153.8,151.1,141.7,135.8,127.3,70.8,58.9,51.0,35.4,30.9,28.1；HRMS m/z Calcd.for C₁₂H₁₈N₃O₃(M+H)⁺:252.1348；Found:252.1570.

實(shí)施例26：催化劑R-1h(R¹＝CH₂NHBoc,R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成。

將20mL新蒸DCM，1mL MeOH注入到10mL反應(yīng)瓶中，冰浴下注入TMS-Cl(1.28g，11.78mmol)，保持冰浴，攪拌30min后，將溶于3mL新蒸MeOH中的催化劑R-1a(0.21g，0.63mmol)注入反應(yīng)體系，繼續(xù)攪拌攪拌，自然回至室溫。TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，3h后反應(yīng)完全。旋去溶劑，得到固體，該固體用乙醚洗滌，得到催化劑R-1h，三個(gè)鹽酸分別接在吡啶的氮原子上和兩個(gè)NH₂上(白色固體，0.2g，產(chǎn)率93％)。White solid；[α]²⁵_D＝96.7(c 0.50,CH₃OH)；IR(KBr)3404,1679,1626,1533,1468,1350,1307cm^-1；¹H NMR(400MHz,D₂O)δ8.25(s,1H),5.68(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),4.44(d,J＝14.4Hz,1H),4.30(d,J＝14.4Hz,1H),3.87-3.78(m,2H),3.44-3.33(m,1H),3.24-3.14(m,1H),2.81-2.69(m,1H),2.30-2.20(m,1H)；¹³C NMR(150MHz,D₂O)δ166.3,153.8,151.2,141.6,135.8,127.5,51.5,40.5,35.7,31.0,28.1；HRMS m/z Calcd.for C₁₁H₁₇N₄O₂(M+H)⁺:237.1352；Found:237.1330.

實(shí)施例27：催化劑R-1i(R¹＝CH₂NMeBoc,R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成。

將20mL新蒸DCM，5mL MeOH注入到100mL反應(yīng)瓶中，冰浴下注入TMS-Cl(6.21g，57.1mmol)，保持冰浴，攪拌30min后，將溶于10mL新蒸MeOH中的催化劑R-1b(1.0g，2.86mmol)注入反應(yīng)體系，繼續(xù)攪拌攪拌，自然回至室溫。TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，3h后反應(yīng)完全。旋去溶劑，得到固體，該固體用乙醚洗滌，得到催化劑R-1i，三個(gè)鹽酸分別接在吡啶的氮原子上和兩個(gè)NH₂上(白色固體，1.0g，產(chǎn)率98％)。White solid；m.p.189-193℃；[α]²⁵_D＝39.1(c 0.50,CH₃OH)；IR(KBr)3442,3250,1693,1625,1541,1487,1294cm^-1；¹H NMR(600MHz,D₂O)δ8.29(s,1H),5.71(d,J＝7.8Hz,1H),4.48(d,J＝14.4Hz,1H),4.34(d,J＝14.4Hz,1H),3.98-3.88(m,2H),3.48-3.36(m,1H),3.29-3.18(m,1H),2.87-2.72(m,4H),2.34-2.23(m,1H)；¹³C NMR(150MHz,D₂O)δ165.5,153.8,151.2,141.4,135.8,127.5,51.5,49.4,35.7,32.8,30.9,28.1.

實(shí)施例27-1

除了催化劑R-1b和TMS-Cl的摩爾比為1:30，反應(yīng)溫度為-20℃，反應(yīng)時(shí)間為24h外，其余均與實(shí)施例27一樣。

實(shí)施例27-2

除了催化劑R-1b和TMS-Cl的摩爾比為1:10，反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時(shí)間為1h外，其余均與實(shí)施例27一樣。

實(shí)施例27-3

除了催化劑R-1b和TMS-Cl的摩爾比為1:15，反應(yīng)溫度為30℃，反應(yīng)時(shí)間為4h外，其余均與實(shí)施例27一樣。

實(shí)施例28：催化劑R-1j(R¹＝CH₂NEtBoc,R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝H)的合成。

將20mL新蒸DCM，2mL MeOH注入到10mL反應(yīng)瓶中，冰浴下注入TMS-Cl(1.43g，13.17mmol)，保持冰浴，攪拌30min后，將溶于8mL新蒸MeOH中的催化劑R-1c(0.24g，0.66mmol)注入反應(yīng)體系，繼續(xù)攪拌攪拌，自然回至室溫。TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，3h后反應(yīng)完全。旋去溶劑，得到固體，該固體用乙醚洗滌，得到催化劑R-1j，三個(gè)鹽酸分別接在吡啶的氮原子上和兩個(gè)NH₂上(白色固體，0.2g，產(chǎn)率82％)。White solid；m.p.178-180℃；[α]²⁵_D＝20.0(c0.30,CH₃OH)；IR(KBr)3247,1690,1625,1538,1409cm^-1；¹H NMR(600MHz,D₂O)δ8.25(s,1H),5.68(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),4.44(d,J＝14.4Hz,1H),4.30(d,J＝14.4Hz,1H),3.94-3.86(m,2H),3.44-3.36(m,1H),3.24-3.17(m,1H),3.15(q,J＝7.2Hz,2H),2.79-2.71(m,1H),2.28-2.22(m,1H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(150MHz,D₂O)δ165.5,153.8,151.2,141.5,135.8,127.5,51.4,47.5,43.0,35.7,30.9,28.1,10.3；HRMS m/z Calcd.for C₁₃H₂₁N₄O₂(M+H)⁺:265.1665；Found:265.1637.

實(shí)施例29：手性吡哆胺類催化劑R-1i的催化合成α-氨基酸15b。

取5mL的反應(yīng)瓶，向瓶中稱取酮酸16b(0.0232g,0.20mmol)，手性吡哆胺類催化劑R-1i(0.0144g,0.040mmol)，2,2-二苯基甘氨酸17(0.0456g,0.2mmol)，再向瓶中加入MeOH(1.4mL)和水(0.6mL)，加入磁子，塞好瓶塞，置入20℃恒溫油浴中反應(yīng)5d。停止反應(yīng)，將瓶中的反應(yīng)物轉(zhuǎn)移到25mL茄型瓶中，加入10mL甲醇使瓶中固體全部溶解，再加入硅膠(0.2g)，室溫下旋去溶劑，干法上柱，硅膠柱層析得到產(chǎn)品α-氨基酸15b(0.020g,85％)。α-氨基酸15b的ee值是通過HPLC分析其羧基甲酯、氨基苯甲?；难苌锏玫?，ee值為63％。White solid,m.p.208-212℃；[α]²⁵_D＝-13.0(c 0.20,1.0M HCl)(63％ee)；IR(KBr)1655,1582,1511,1420,1326cm^-1；¹H NMR(400MHz,D₂O with 20％KOH)δ2.86(t,J＝6.4Hz,1H),1.26-1.04(m,2H),1.00-0.86(m,2H),0.54(t,J＝7.2Hz,3H).

本實(shí)施例中的酮酸16b還可以替換為發(fā)明內(nèi)容中記載的其他酮酸中的一種；2,2-二苯基甘氨酸17也可以替換為其他胺源中的一種；MeOH也可以替換為其他有機(jī)溶劑。

實(shí)施例29-1

除了酮酸16b、2,2-二苯基甘氨酸17和催化劑R-1i的摩爾比為1:1.1:0.1，反應(yīng)溫度為-10℃，反應(yīng)時(shí)間為144h外，其余均與實(shí)施例29一樣。

實(shí)施例29-2

除了酮酸16b、2,2-二苯基甘氨酸17和催化劑R-1i的摩爾比為1:5:2，反應(yīng)溫度為100℃，反應(yīng)時(shí)間為1h外，其余均與實(shí)施例29一樣。

實(shí)施例29-3

除了酮酸16b、2,2-二苯基甘氨酸17和催化劑R-1i的摩爾比為1:2:0.3，反應(yīng)溫度為30℃，反應(yīng)時(shí)間為96h外，其余均與實(shí)施例29一樣。

實(shí)施例30-實(shí)施例43

與實(shí)施例29相比，除了將酮酸16b替換為酮酸16a，酮酸16c～酮酸16o外，其余均一樣。酮酸16c～酮酸16o的結(jié)構(gòu)通式如下：

上述的對(duì)實(shí)施例的描述是為便于該技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能理解和使用發(fā)明。熟悉本領(lǐng)域技術(shù)的人員顯然可以容易地對(duì)這些實(shí)施例做出各種修改，并把在此說明的一般原理應(yīng)用到其他實(shí)施例中而不必經(jīng)過創(chuàng)造性的勞動(dòng)。因此，本發(fā)明不限于上述實(shí)施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的揭示，不脫離本發(fā)明范疇所做出的改進(jìn)和修改都應(yīng)該在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。