本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，具體而言，本發(fā)明涉及一種他噴他多中間體的制備方法。
背景技術：
具有優(yōu)異鎮(zhèn)痛活性和非常好耐受性的1-苯基-3-二甲胺基丙烷類活性化合物，特別是他噴他多，結構如下式所示：
化學名稱為(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸，已于2008年11月上市，是由德國Gruenenthal公司研制的一個新型兼有MOR(μ-阿片受體)激動和NE(去甲腎上腺素)再攝取抑制雙重作用方式的中樞鎮(zhèn)痛藥，用于解除成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中至重度急性疼痛。
研究結果顯示，他噴他多對急性、炎性和慢性神經(jīng)病理性疼痛模型都有良效，其效能介于嗎啡和曲馬朵之間，比等效鎮(zhèn)痛劑量的強阿片類藥嗎啡更能改善副作用(尤其是胃腸副作用)，且比其更不易產(chǎn)生鎮(zhèn)痛耐受和軀體依賴。同時，他噴他多不依賴代謝活化，沒有活性代謝產(chǎn)物，雙重作用由單一分子起作用，比弱阿片類藥曲馬多(左旋、右旋對映異構體的外消旋混合物，起MOR激動和NE重吸收抑制作用的是不同構型的對映異構體分子及其代謝產(chǎn)物)有更好的療效。他噴他多將在急性和慢性中至重度疼痛治療中前景更好。
現(xiàn)有技術已經(jīng)報道多種他噴他多合成方法：如EP693475公開了以1-二甲胺基-2-甲基-3-戊酮為起始原料，與間甲氧基溴化鎂發(fā)生格氏反應，經(jīng)手性柱分離，鹵化，還原脫鹵，再脫去保護基制得未成鹽的他噴他多，收率約為17％。
WO2004108658和WO2005000788進行了改進，在手性柱分離得到(2S，3S)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-戊醇后，脫水，催化氫化，再過柱分離，脫保護基制得未成鹽的他噴他多，收率約為35％。此法酸化后會形成順式和反式烯，再催化氫化得到(2R，3R)和(2R，3S)構型化合物比例約為4∶1，浪費嚴重，經(jīng)濟效益差。
CN101495445公開了以間烷氧基苯甲酮衍生物為起始原料，通過格氏反應，最終合成他噴他多。CN101495447公開了以(2S，3R)-1-(二甲氨基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇為起始原料，通過酰化試劑?；?jīng)過催化氫解，酸化成鹽得到最終產(chǎn)物，但是最終收率和純度仍然較低。
CN102711461公開了利用1-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-酮為起始原料，與膦酸酯化合物之間發(fā)生HWE反應，最終得到產(chǎn)物，但該法生產(chǎn)過程較為復雜，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
CN102320984公開了(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺的制備方法。該方法是在一定溫度下，在惰性溶劑中，加入堿性物質(zhì)，于堿性條件下經(jīng)wittig反應或者Horner-Emmons-Wittig反應。就單一步驟而言，該方法具有合成路線短，操作簡便，各步反應條件溫和，但如何制備得到(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺仍然存在問題。
CN102958868公開了一種用于合成他噴他多的新方法，所述烷基化具有高度的立體選擇性，這種取代使酮式-烯醇式平衡向著所需的對映異構體移動并且增強了化合物中存在的立體中心的能力，所述能力在于定向發(fā)生有機金屬化合物在羰基上向著所需的立體異構體的親核加成。但是該方法難以在工業(yè)生產(chǎn)中進行大規(guī)模應用，而且最終產(chǎn)物的純度并不高。
CN104803861公開了一種合成鹽酸他噴他多的制備方法，其通過手性催化的方式，通過反應直接得到所要的手性異構體，該方法雖然縮短了路線，但是原料利用率不高，增加了成本。
另外，現(xiàn)有技術中也存在利用曼尼希反應合成該中間體的方法，具體方法如下所示：
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技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明目的在于提供一種反應條件溫和、步驟簡捷、成本低、收率高，易于工業(yè)化生產(chǎn)的一種他噴他多中間體的制備方法。
現(xiàn)有技術中并未見簡單原料，在較溫和條件下的制備反應。申請人研究中意外發(fā)現(xiàn)，采用簡單原料利用較溫和條件，仍可以極高收率和產(chǎn)率制備他噴他多中間體，步驟大大簡化，有利于進行工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的之一在于提供一種他噴他多中間體的制備方法。
本發(fā)明另一目的在于提供制備他噴他多中間體的化合物。
本發(fā)明另一目的在于提供某些化合物在制備他噴他多中間體方面的用途。
為解決上述技術問題，本發(fā)明采用下述技術方案：
一種他噴他多中間體的制備方法，所述中間體以下述式(I)化合物表示，其包括以式(II)化合物制備式(I)化合物的反應步驟：
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優(yōu)選地，包括以下述式(III)所示的化合物制備上述式(II)化合物的反應步驟
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優(yōu)選地，包括以下述式(IV)所示的化合物制備上述式(III)化合物的反應步驟
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優(yōu)選地，包括下述式(V)化合物與式(VI)化合物合成上述式(IV)所示的化合物的反應步驟
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優(yōu)選地，所述方法包括下述步驟：
1)：以式(V)化合物與式(VI)化合物合成式(IV)所示的化合物；
2)：以式(IV)所示的化合物制備式(III)化合物；
3)：以式(III)所示的化合物制備式(II)化合物；
4)：以式(II)所示的化合物制備式(I)化合物。
優(yōu)選地，步驟1)中，式(VI)化合物首先與Mg合成格氏試劑，然后再與式(V)化合物反應；更優(yōu)選地，取鎂屑于反應容器中，加入少量碘，氮氣保護下，加入無水四氫呋喃和式(VI)化合物，繼續(xù)滴加含式(VI)化合物的無水四氫呋喃，至反應結束得到式(VI)化合物的格氏試劑。由于格氏試劑的制備是本領域技術人員所熟知的，其也可按照現(xiàn)有技術中其它方法進行制備。
更優(yōu)選地，在反應容器中，加入S-BINOL，氮氣保護下，加入無水四氫呋喃，滴加四異丙醇鈦。冰浴下滴加步驟1)合成的格氏試劑，繼續(xù)反應，滴加式(V)化合物，TLC跟蹤反應直至反應完成。冰水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌有機相，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，色譜柱純化。
步驟2)中，式(IV)化合物在DPPA存在下，合成式(III)化合物；更優(yōu)選地，在反應器中加入溶解有式(IV)化合物和DPPA的無水四氫呋喃中。氮氣保護下，向反應器中加入DBU。保持反應溫度30℃，TLC檢測反應，直至完成。混合物用甲苯稀釋，去離子水洗滌，減壓濃縮，色譜柱純化。
步驟3)中，式(III)化合物在Zn/AlCl3·6H2O存在下合成式(II)化合物； 更優(yōu)選地，在反應器中加入式(III)化合物， 95%乙醇，去離子水，攪拌下加入鋅粉和六水三氯化鋁，保持反應溫度30℃，TLC檢測反應直至完成。再加入濃度為30%的氫氧化鈉，過濾，減壓濃縮除去水和乙醇，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮，色譜柱純化。
步驟4)中，式(II)化合物在4-吡啶甲醛和DBU存在下合成式(I)化合物，更優(yōu)選地，取式(II)化合物于反應器中，再加入甲苯攪拌至完全溶解，冰浴下滴加的4-吡啶甲醛，繼續(xù)冰浴反應后滴加溶解有DBU的15 ml 甲苯溶液，升溫，回流反應完全。將反應混合液傾倒入稀鹽酸中，氯仿萃取，飽和NaCl溶液洗滌，干燥，過濾，減壓回收氯仿，得粗品，色譜柱純化。
本發(fā)明還提供了一種制備他噴他多中間體的化合物，其以下述式(II)表示：
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本發(fā)明還提供了一種制備他噴他多中間體的化合物，其以下述式(III)表示：
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本發(fā)明還提供了一種制備他噴他多中間體的化合物，其以下述式(IV)表示：
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上述式(II)、(III)和(IV)化合物可用于制備他噴他多中間體方面的用途。
實施例
下面通過實施例對本發(fā)明作進一步說明。應該理解的是，本發(fā)明實施例所述方法僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構思前提下對本發(fā)明制備方法的簡單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。如無特別說明，實施例中用到的所有原料和溶劑均購自Sigma-Aldrich公司。
制備實施例1：
(1)取鎂屑(0.1 mol)于100 mL圓底燒瓶中，加入少量碘，氮氣保護下，加入10 mL無水四氫呋喃和0.05 mol式(VI)化合物，反應15min，繼續(xù)滴加含0.095mol式(VI)化合物的80 ml無水四氫呋喃，至反應結束得到式(VI)化合物的格氏試劑。格氏試劑也可按照現(xiàn)有技術中其它方法進行制備，這不影響本發(fā)明的精神。
(2)在100ml燒瓶中，加入0.01mmol的S-BINOL，氮氣保護下，加入25ml無水四氫呋喃，滴加0.05 mmol的四異丙醇鈦，反應60min。冰浴下滴加步驟(1)合成的格氏試劑1.5 mmol(溶于30ml無水四氫呋喃中)，繼續(xù)反應1.5小時，滴加1.3 mmol的式(V)化合物(溶于20ml無水四氫呋喃中)，TLC跟蹤反應直至反應完成。冰水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌有機相，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，色譜柱純化(淋洗劑體積比：氯仿：甲醇 = 50 : 1 )得到式(IV)化合物。收率85%。
1HNMR (300 MHz, DMSO), δ: 7.25 (t, 1H, CH); 7.00 (m, 1H, CH); 6.97 (s, 1H, CH); 6.91 (d, 1H, CH); 5.17 (s, 1H, OH); 4.68 (d, 1H, CH); 3.70 (s, 3H, CH3); 2.15~2.40 (m, 2H, CH2); 2.25 (s, 6H, CH3); 1.93 (q, 1H, CH); 0.93 (d, 3H, CH3).
(3)在100毫升燒瓶中加入溶解有5mmol式(IV)化合物和6mmol DPPA的40 ml無水四氫呋喃中。氮氣保護下，向反應器中加入6mmol DBU。保持反應溫度30℃，TLC檢測反應，直至完成(如反應不徹底可對反應體系加熱)?；旌衔镉眉妆?0 ml稀釋，去離子水洗滌，減壓濃縮，色譜柱純化(淋洗劑體積比：氯仿：甲醇=30:1 )得到式(III)化合物。收率93%。
1HNMR (300 MHz, DMSO), δ: 7.22 (t, 1H, CH); 7.07 (m, 1H, CH); 6.89 (s, 1H, CH); 6.84 (d, 1H, CH); 3.70 (s, 3H, CH3); 2.6 (d, 1H, CH); 2.15~2.40 (m, 2H, CH2); 2.25 (s, 6H, CH3); 1.9 (q, 1H, CH); 0.98 (d, 3H, CH3).
(4)在100毫升燒瓶中加入3 mmol式(III)化合物，20 ml的95%乙醇，20 ml去離子水，攪拌下加入3.5 mmol鋅粉和4 mmol六水三氯化鋁，保持反應溫度30℃，TLC檢測反應直至完成。再加入濃度為30%的氫氧化鈉30毫升，過濾，減壓濃縮除去水和乙醇，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮，色譜柱純化(淋洗劑體積比：氯仿：甲醇：二乙胺 = 50 : 1 : 0.1 )得到式(II)化合物。收率91%。
1HNMR (300 MHz, DMSO), δ: 8.77 (s, 2H, NH2); 7.25 (t, 1H, CH); 7.04 (m, 1H, CH); 6.97 (s, 1H, CH); 6.91 (s, 1H, CH); 3.71 (s, 1H, CH); 3.70 (s, 3H, CH3); 2.15~2.40 (m, 2H, CH2); 2.25 (s, 6H, CH3); 1.88 (q, 1H, CH); 0.98 (m, 3H, CH3).
(5)取式(II)化合物1.5 mmol于100 mL圓底燒瓶中，再加入20 mL 甲苯攪拌至完全溶解，冰浴下于15 min內(nèi)滴加1.6 mmol的4-吡啶甲醛，繼續(xù)冰浴反應1h后滴加溶解有1 mmol DBU的15 ml 甲苯溶液，升溫，回流反應完全。將反應混合液傾倒入5%稀鹽酸中，氯仿萃取，飽和NaCl溶液洗滌，無水MgSO4干燥，過濾，減壓回收氯仿，得粗品。以乙酸乙酯：石油醚 = 1 : 1過柱純化，得到式(I)化合物，收率85%。
1HNMR (300 MHz, DMSO), δ: 7.71 (m, 1H, CH); 7.61 (t, 1H, CH); 7.43 (s, 1H, CH); 7.12 (d, 1H, CH); 3.77 (s, 3H, CH3); 3.05 (m, 1H, CH); 2.36~2.62 (m, 2H, CH2); 2.25 (s, 6H, CH3); 1.21 (d, 3H, CH3).
純度按照下述方法進行：
儀器設備：高效液相色譜：WaterS600溶劑系統(tǒng)，Waters2487雙波長紫外可見光檢測器，Rheodyne7725i手動進樣器；色譜柱；S-Gel C18反相柱，5μm，250×4.6mm；
色譜條件：柱溫：室溫；波長270 nm；流速：1.0 mL/min；進樣量：20μl；流動相：甲醇：水＝7：1(V/V)；靈敏度：0.05AUFS；
檢測方法：稱取式(I)化合物200mg，精密稱定，研細，精密稱取適量，置于100ml量瓶中，加甲醇適量，振搖使其溶解，繼續(xù)加入甲醇稀釋至刻度，搖勻，用0.8μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取式(I)化合物對照品(購于常州強達寶成化工有限公司，經(jīng)過二次精制，純度≥99.9%)適量，加甲醇溶解并稀釋制成每1ml中含20μg的溶液，作為對照品溶液。精密量取對照品溶液與供試品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按照外標法以峰面積計算即得。
所得式(I)化合物的單個雜質(zhì)≤0.1wt％，總雜質(zhì)≤0.2wt％；以乙醇—水精制后，含量≥99％，符合歐洲藥典EP-7.0的本品質(zhì)量標準要求，總雜質(zhì)＜0.1％。
制備實施例2：
按照制備實施例1所述方法進行中試級別的試驗，除了將各原料加入量增大至制備實施例1中所述原料的1000倍之外。其中步驟(2)的收率為80%，步驟(3)的收率為89%，步驟(4)的收率為90%，步驟(5)的收率82%。所得式(I)化合物的單個雜質(zhì)≤0.14 wt％，總雜質(zhì)≤0.2wt％；以乙醇—水精制后，含量≥99％，符合歐洲藥典EP-7.0的本品質(zhì)量標準要求，總雜質(zhì)＜0.1％。
色譜檢測條件和方法與制備實施例1相同。
本發(fā)明具有如下技術效果：各步驟反應均優(yōu)選在較低溫度下進行，反應條件溫和，極大地減少了雜質(zhì)的合成，步驟大大簡化，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明所得中間體最終的純度符合可入藥的化合物純度標準，產(chǎn)品質(zhì)量相當；更重要的是，實際放大生產(chǎn)中，純度和收率并沒有明顯下降。